李夢(mèng)閣， 趙亞林， 劉曉利， 王欣慧， 江宇泳， 楊志云

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100015； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院， 北京 100015)

不同微創(chuàng)治療方法對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者的預(yù)后影響

李夢(mèng)閣1，2， 趙亞林2， 劉曉利1， 王欣慧1， 江宇泳1， 楊志云1

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100015； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院， 北京 100015)

目的 分析微創(chuàng)治療對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌(PHC)合并門(mén)靜脈癌栓(PVTT)的患者1年生存的影響，以指導(dǎo)臨床治療。方法 收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院從2012年1月-2014年12月診斷為HBV相關(guān)PHC合并PVTT的患者，經(jīng)篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的共191例。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，觀察患者存活時(shí)間，將其分為生存組和死亡組，采集患者的人口學(xué)特征及相關(guān)臨床指標(biāo)信息。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox回歸模型分析。結(jié)果 6個(gè)月內(nèi)存活的患者共80例，接受微創(chuàng)治療的52例(65%)，1年內(nèi)存活的共57例，接受微創(chuàng)治療的36例(63.16%)。微創(chuàng)治療與否對(duì)HBV相關(guān)PHC合并PVTT患者6個(gè)月生存率有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.419，P=0.009)；對(duì)其1年生存率無(wú)影響(χ2=1.881，P=0.093)，但對(duì)其生存時(shí)間有影響，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。Cox多因素分析得出DBil和GGT為HBV相關(guān)PHC合并PVTT 1年生存的危險(xiǎn)因素，微創(chuàng)治療是1年生存的保護(hù)因素(風(fēng)險(xiǎn)比分別是0.812、1.007、1.002,P值分別為<0.001、0.002、0.017)。結(jié)論 HBV相關(guān)PHC伴PVTT患者應(yīng)盡早采取射頻消融聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的治療手段，可延長(zhǎng)早期生存時(shí)間。

肝腫瘤； 門(mén)靜脈癌栓； 治療； 預(yù)后

2015年《全球癌癥報(bào)告》最新數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新發(fā)肝癌居癌癥發(fā)病率的第6位，死亡患者居癌癥死亡人數(shù)的第2位。在我國(guó)歷年調(diào)查結(jié)果顯示肝癌占我國(guó)腫瘤死亡人數(shù)的第2位，占全世界肝癌死亡總數(shù)的55%[1]。原發(fā)性肝癌(PHC)起病隱匿，早期一般無(wú)明顯臨床癥狀，診斷困難，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已為中晚期，病情迅速進(jìn)展，且復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也較高，是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康疾病之一。近年來(lái)，隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展，肝癌的預(yù)后有了一定的改善，但也有研究[2]顯示近20 年來(lái)肝癌患者生存率未得到明顯的提高。肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中易侵犯門(mén)靜脈形成門(mén)靜脈癌栓(portalvein tumor thrombus，PVTT)。有文獻(xiàn)[3]報(bào)道PVTT發(fā)生率為44.0%～62.2%，PVTT促進(jìn)了癌細(xì)胞的肝內(nèi)播散及肝外轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療失敗，如不及時(shí)治療，其中位生存期僅為2.7～ 4.0個(gè)月[4-5]，病死率遠(yuǎn)高于無(wú)癌栓的患者。本文旨在通過(guò)對(duì)HBV相關(guān)PHC合并PVTT 1年內(nèi)死亡與存活患者的臨床生化指標(biāo)及不同微創(chuàng)治療方法的比較，指出不同微創(chuàng)方法對(duì)HBV相關(guān)PLC合并PVTT患者預(yù)后的影響，以指導(dǎo)臨床。

1 資料及方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2012年1月-2014年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院住院治療的HBV相關(guān)PHC合并PVTT的患者366例，經(jīng)過(guò)篩選納入研究191例。隨訪6個(gè)月內(nèi)死亡111例(6個(gè)月死亡組)，生存80例(6個(gè)月生存組)；1年內(nèi)死亡134例(1年死亡組)，生存57例(1年生存組)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～85歲，性別不限；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]，HBsAg陽(yáng)性及影像學(xué)提示PVTT者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他噬肝病毒和非噬肝病毒感染者；(2)合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴(yán)重疾病伴功能不全患者；(3)合并嚴(yán)重精神疾病的患者;(4)轉(zhuǎn)移性肝癌患者；(5)臨床資料不全者。

1.3 研究?jī)?nèi)容 采集HBV相關(guān)PHC合并PVTT患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史及影像學(xué)資料，不同微創(chuàng)治療方法，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、病毒學(xué)指標(biāo)、腫瘤學(xué)指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)。

表1 1年生存組與1年死亡組患者的基線特征比較

2 結(jié)果

2.1 一般資料 經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)191例患者的6個(gè)月病死率為58.12%(111例)，1年病死率為70.16%(134例)，中位生存時(shí)間為5個(gè)月。經(jīng)微創(chuàng)治療的患者103例，其中6個(gè)月內(nèi)死亡51例，生存52例，1年內(nèi)死亡67例，生存36例；未經(jīng)過(guò)微創(chuàng)治療的有88例，其中6個(gè)月內(nèi)死亡60例，生存28例，1年內(nèi)死亡67例，生存21例。

2.2 1年死亡組與1年生存組基線特征比較 2組年齡、性別、飲酒史、AFP、Alb、HBV DNA、微創(chuàng)治療差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。2組的WBC、ALT、AST、DBil、LDH、GGT及PLT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。其中1年死亡組的WBC、AST、DBil、LDH、GGT較高，考慮與炎癥及肝損傷較重相關(guān)，PLT較低則與門(mén)靜脈壓增高脾功能亢進(jìn)相關(guān)(表1)。

2.3 影響HBV相關(guān)PHC合并PVTT患者1年生存的多因素分析 將單因素分析P<0.2的基線參數(shù)進(jìn)行多因素Cox回歸，結(jié)果表明，DBil和GGT為HBV相關(guān)PHC合并PVTT 1年生存的危險(xiǎn)因素，微創(chuàng)治療是1年生存的保護(hù)因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影響HBV相關(guān)PHC合并PVTT 1年死亡的多因素Cox回歸分析

2.4 HBV相關(guān)PHC合并PVTT患者1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線 分析微創(chuàng)治療、DBil和GGT 3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線，得出其ROC曲線下面積分別為0.565、0.574、0.703(圖1)。

圖1 不同獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線

2.5 不同微創(chuàng)治療方法對(duì)患者生存的影響 Cox多因素分析顯示微創(chuàng)治療對(duì)患者生存有影響，進(jìn)一步分析不同微創(chuàng)治療對(duì)患者生存的影響，結(jié)果顯示：1年生存組接受微創(chuàng)治療的患者中以射頻消融+經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(TACE)治療的最多，占42.11%，接受射頻消融+TACE聯(lián)合治療的生存率最高。將射頻消融+TACE聯(lián)合治療與單獨(dú)應(yīng)用TACE和單獨(dú)應(yīng)用射頻消融以及未采用微創(chuàng)治療的生存率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.163，P=0.004)。其中射頻消融+TACE與單獨(dú)TACE治療、無(wú)微創(chuàng)治療比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.014、0.003)(表3)。

表3 不同微創(chuàng)治療方法對(duì)1年內(nèi)患者生存的影響[例(%)]

2.6 不同微創(chuàng)治療方法的生存曲線 比較不同微創(chuàng)治療方法的生存曲線得出不同微創(chuàng)治療方法對(duì)HBV相關(guān)PHC合并PVTT的生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，其中射頻消融+TACE聯(lián)合治療的生存時(shí)間明顯高于單獨(dú)采用射頻消融治療、單獨(dú)采用TACE治療及未采用微創(chuàng)治療的患者(圖2)。

圖2 不同微創(chuàng)治療方法的生存曲線 1：射頻消融+TACE治療；2：TACE；3：射頻消融治療；4：無(wú)微創(chuàng)治療

2.7 微創(chuàng)治療對(duì)患者6個(gè)月生存的影響 微創(chuàng)治療對(duì)患者1年生存率經(jīng)單因素分析無(wú)意義，但Cox多因素分析結(jié)果顯示有意義，因此進(jìn)一步分析微創(chuàng)治療對(duì)患者6個(gè)月的生存影響，結(jié)果顯示：6個(gè)月內(nèi)存活的患者共80例，其中接受過(guò)微創(chuàng)治療的患者52例(52/103)，未接受過(guò)微創(chuàng)治療的患者28例(28/88)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.127，P=0.010)。

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，肝癌的治療方法越來(lái)越多，如手術(shù)切除、TACE、射頻消融術(shù)、靶向藥物治療(索拉非尼)等。雖然外科手術(shù)是PHC最有可能治愈的方法，但單純手術(shù)治療合并 PVTT的PHC效果并不理想，王志明等[7]回顧性分析了335例PHC合并PVTT患者，結(jié)果顯示外科手術(shù)切除組及 TACE 組中位生存期分別為 4.46和5.65個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.455)；6、12個(gè)月生存率分別為30.7%、38.7%與 12.1%、19.2%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，因此外科手術(shù)與TACE相比在生存方面并無(wú)差異，但外科手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，因此目前臨床多采用微創(chuàng)治療，亦有較好療效。

目前治療PHC的主要微創(chuàng)治療手段為T(mén)ACE和射頻消融術(shù)。TACE是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選和最有效的治療方法。 對(duì)于肝功能較好，無(wú)血管浸潤(rùn)和肝外擴(kuò)散的肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的中期患者(巴塞羅那分期B期)，TACE被推薦為一線治療方案[8]。Schwarz等[9]提出中晚期肝癌合并PVTT失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，且排除PVTT位于主干，TACE是首選治療方法。然而，Kim等[10]研究了110例肝癌合并PVTT且癌栓位于主干的患者，分別行TACE和經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACI)治療，分析兩者的療效和安全性，結(jié)果顯示TACE組和TACI組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位生存期：14.9個(gè)月vs 14.4個(gè)月)，所以TACE對(duì)于治療PVTT在主支的患者也是安全有效的。消融治療是腫瘤直徑≤ 3 cm 的肝癌患者的一種根治性手段，它可以取得與肝切除術(shù)相似的療效。歐洲肝病學(xué)會(huì)亦推薦它作為治療早期肝癌的主要治療方法之一[11]。射頻消融是目前應(yīng)用最廣泛的消融治療方法，是不適合外科手術(shù)的早期肝癌(巴塞羅那分期 0～A 期)的最佳治療方案[12]。但門(mén)靜脈主干的癌栓被認(rèn)為是射頻消融的禁忌證[13]，因此臨床較少應(yīng)用于肝癌合并PVTT患者。隨著技術(shù)的完善，近幾年射頻也開(kāi)始應(yīng)用于PVTT患者，且多采用聯(lián)合其他微創(chuàng)方法治療。如趙明等[14]研究50例合并有單支PVTT的PHC患者顯示TACE組有效率為54.2%，TACE聯(lián)合射頻消融組有效率為87.0% (P<0.05)，表明TACE聯(lián)合射頻消融的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TACE治療。但其研究對(duì)象為單支癌栓患者，病例較局限，本研究的研究對(duì)象為癌栓侵犯分支或主干的患者，都伴有HBV感染，肝臟受炎癥累及時(shí)間更長(zhǎng)，且進(jìn)一步分析了對(duì)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的影響。

本研究結(jié)果顯示，采用射頻消融+TACE治療的患者中位生存時(shí)間明顯高于無(wú)微創(chuàng)治療及單獨(dú)應(yīng)用TACE和單獨(dú)采用射頻消融治療患者的中位生存時(shí)間(11個(gè)月vs 3個(gè)月vs 5個(gè)月vs 5個(gè)月)，因此臨床治療合并PVTT的PHC患者時(shí)可以聯(lián)合兩種治療方法提高患者生存時(shí)間。

考慮本研究人群為PHC合并PVTT患者，該類(lèi)患者已處于TNM分期中的ⅢA期(T3bN0M0)，病情較重，總體中位生存時(shí)間僅為5個(gè)月，所以是否微創(chuàng)治療對(duì)其1年生存率無(wú)影響。但數(shù)據(jù)分析顯示對(duì)6個(gè)月生存率有影響，且采用不同微創(chuàng)治療方法的生存曲線有差異，另外根據(jù)Cox多因素分析結(jié)果顯示微創(chuàng)治療是HBV相關(guān)PHC合并PVTT患者生存的保護(hù)因素。因此仍應(yīng)早期采用TACE及射頻消融聯(lián)合治療延長(zhǎng)1年內(nèi)生存時(shí)間。但由于本研究為單中心小樣本研究，因此尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

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引證本文：LI MG, ZHAO YL, LIU XL, et al. Effect of different minimally invasive therapies on the prognosis of patients with HBV-related primary liver cancer complicated by portal vein tumor thrombus[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 684-688. (in Chinese) 李夢(mèng)閣， 趙亞林， 劉曉利， 等. 不同微創(chuàng)治療方法對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者的預(yù)后影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 684-688.

(本文編輯：王亞南)

Effect of different minimally invasive therapies on the prognosis of patients with HBV-related primary liver cancer complicated by portal vein tumor thrombus

LIMengge,ZHAOYalin,LIUXiaoli,etal.

(CenterforCombinedTCMandWesternMedicine,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the effect of minimally invasive therapy on the 1-year survival of patients with HBV-related primary liver cancer (PLC) complicated by portal vein tumor thrombus (PVTT), and to provide a guidance for clinical treatment. Methods A total of 191 patients who were diagnosed with HBV-related PLC complicated by PVTT in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, from January 2012 to December 2014 and met the inclusion criteria were enrolled. The patients were followed up to observe their survival time, and they were divided into survival group and death group. The demographic features and related clinical indices were collected. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Cox regression model was used for multivariate analysis. Results Of all patients, 80 achieved a 6-month survival time, among whom 52 (65%) underwent minimally invasive therapy, and 57 achieved a 1-year survival time, among whom 36 (63.16%) underwent minimally invasive therapy. In patients with HBV-related PLC complicated by PVTT, minimally invasive therapy had a significant effect on the 6-month survival rate (χ2=5.419,P=0.009) and had no significant effect on the 1-year survival rate (χ2=1.881,P=0.093), with a significant effect on survival time (P=0.001). The Cox multivariate analysis showed that direct bilirubin and gamma-glutamyl transpeptidase were risk factors for 1-year survival in patients with HBV-related PLC complicated by PVTT, while minimally invasive therapy was a protective factor for 1-year survival (RR=0.812, 1.007, and 1.002,P<0.001,P=0.002, andP=0.017). Conclusion Radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization should be performed as early as possible for patients with HBV-related PLC complicated by PVTT and can prolong survival time.

liver neoplasms; portalvein tumor thrombus； therapy； prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.017

2016-12-16；

2017-01-05。

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專(zhuān)項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(2016-2-2171); 北京市教委科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(SQKM201610025026); 北京衛(wèi)生系統(tǒng)高層次人才培養(yǎng)基金資助項(xiàng)目(2013-3-026)

李夢(mèng)閣(1990-)，女, 主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究。

楊志云, 電子信箱：yangzhiyun66@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0684-05