張煥麗　王微

[摘要] 抑郁癥和慢性疼痛是常見的共患病，兩者共病時會相互加劇病情，嚴(yán)重影響個人的生活質(zhì)量。雖然抑郁癥和慢性疼痛共病的普遍性以及治療的迫切性已經(jīng)得到重視，但是關(guān)于兩者之間的關(guān)系仍然沒有被完全解釋清楚。海馬是大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，存在共同的神經(jīng)通路和神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)抑郁和慢性疼痛。本篇綜述將總結(jié)海馬在抑郁癥和慢性疼痛發(fā)病發(fā)展過程中的形態(tài)結(jié)構(gòu)以及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的變化，并且為新型抗抑郁及鎮(zhèn)痛劑的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 抑郁障礙；疼痛；海馬；HPA軸；谷氨酸

目前有關(guān)海馬影響抑郁癥和慢性疼痛的研究已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，雖然一些共同的神經(jīng)生物學(xué)通路被發(fā)現(xiàn)，但是兩者之間互為影響的發(fā)病機制仍然沒有完全研究清楚，藥物治療效果不理想。海馬作為兩者發(fā)病機制中共同激活和改變的解剖結(jié)構(gòu)，存在共同的神經(jīng)通路和神經(jīng)遞質(zhì)，來調(diào)節(jié)抑郁情緒和慢性疼痛，海馬逐漸成為許多抗抑郁藥的治療目標(biāo)[1]。本文將系統(tǒng)回顧海馬結(jié)構(gòu)的形態(tài)變化及海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的變化在抑郁癥和疼痛兩種疾病起病過程中的作用，為研發(fā)兼具鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用的靶向治療藥物提供參考。

1 海馬結(jié)構(gòu)形態(tài)的變化在抑郁癥和疼痛發(fā)病機制中的作用

1.1海馬形態(tài)的改變與抑郁癥的關(guān)系

抑郁癥的發(fā)生和海馬體積萎縮有重要聯(lián)系。壓力可以誘導(dǎo)海馬CA3區(qū)的錐體神經(jīng)元萎縮，在CA3子區(qū)域中5-HT轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平下降，所有這些都導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的因素。核磁共振成像顯示，未經(jīng)藥物治療的抑郁癥患者與正常對照或經(jīng)藥物治療的人相比海馬齒狀回和CA的子區(qū)域的體積是減少的，與正常人相比海馬的CA1-3的體積也是縮小的[2]。另一研究[3]也證實，盡管抑郁癥患者與正常組比較海馬的整體體積沒有明顯變化，但是海馬體的齒狀回的體積是縮減的。在動物應(yīng)激模型以及反復(fù)發(fā)生抑郁癥的患者中，也可以通過磁共振成像觀察到萎縮的海馬樹突，這與尸檢的結(jié)果分析是相一致的[4]。抑郁癥患者中海馬體積縮小以及海馬體神經(jīng)的發(fā)生減少可能會導(dǎo)致壓力靈敏度增加和抑郁癥患者的認(rèn)知異常，從而增加抑郁復(fù)發(fā)的風(fēng)險[5，6]。事實上，海馬神經(jīng)發(fā)生的衰減已經(jīng)被認(rèn)為是抑郁癥的潛在發(fā)病因素[7]。

1.2 海馬形態(tài)的改變與疼痛的關(guān)系

海馬形態(tài)的改變與疼痛的發(fā)病密切相關(guān)，海馬參與處理和調(diào)整疼痛刺激。慢性疼痛的發(fā)生是與大腦灰質(zhì)體積的減少或皮質(zhì)厚度的變化以及疼痛相關(guān)腦區(qū)包括海馬的功能變化有關(guān)[8]。最近的一項研究表明，通過觀察保留性神經(jīng)損傷小鼠神經(jīng)病理性疼痛的模型可以發(fā)現(xiàn)小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生減弱以及海馬神經(jīng)突觸可塑性的改變[9]。一項研究表明，與健康人相比，背部疼痛和復(fù)合性局部疼痛綜合征的患者的雙側(cè)海馬體積是減少的[10]。慢性疼痛同時可以影響海馬CA3區(qū)苔蘚纖維以及齒狀回的神經(jīng)突觸的可塑性，而海馬這些屬性的變化可能與慢性疼痛患者的海馬體積損失相關(guān)[9]。海馬體CA1區(qū)和齒狀回的神經(jīng)元會對痛苦刺激作出回應(yīng)，同時參與頑固性神經(jīng)疼痛的處理。將傳統(tǒng)的局部麻醉劑鈉離子通道阻滯劑（利多卡因），直接注射到齒狀回會產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[11]。研究表明，海馬體和大腦皮層之間的功能聯(lián)系會隨著亞急性到慢性疼痛的過渡而改變[12]。這種改變表明海馬的特定區(qū)域可以促進(jìn)特定的疼痛功能。最近研究發(fā)現(xiàn)，沿著海馬體隔顳軸（septo-temporal axis）分離后海馬的腹側(cè)和背側(cè)部分顯示出功能差別。在大鼠海馬腹側(cè)部分（類似于人類海馬的前部）對壓力和焦慮有調(diào)節(jié)作用，背側(cè)部分（對應(yīng)于人類海馬的后部）參與認(rèn)知、記憶、和學(xué)習(xí)[13]。

2 海馬結(jié)構(gòu)中神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的改變在抑郁癥和疼痛發(fā)病機制中的作用

2.1下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA）

在HPA軸中下丘腦刺激腺垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH刺激腎上腺產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素，幾乎抑制免疫系統(tǒng)的各個方面，從而間接的激活下丘腦軸中的疼痛通道使慢性疼痛患者出現(xiàn)類似抑郁的癥狀[14]，引起共病。天然內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素作為配體對鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）和糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）幾乎有同等的親和力。海馬體中MR 和GR的數(shù)量明顯高于其他腦區(qū)，從而在HPA軸的負(fù)反饋控制活動中充當(dāng)著一個重要角色。事實上，在復(fù)發(fā)的抑郁癥或慢性疼痛實驗中觀察到，過量的糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致大腦的樹突出現(xiàn)營養(yǎng)不良的情況，而海馬的樹突變化比其他的大腦區(qū)域更加突出[15]。

2.2興奮性氨基酸

興奮性氨基酸在慢性疼痛及抑郁癥中可以影響到海馬結(jié)構(gòu)可塑性的變化。興奮性氨基酸和糖皮質(zhì)激素在壓力誘導(dǎo)下的海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元的重構(gòu)中擔(dān)任介質(zhì)，上述兩者的協(xié)同作用可以導(dǎo)致頂樹突縮短和脫支。此外， N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體的激活也會引起一連串的事件，從而導(dǎo)致海馬可塑性變化，如長時程增強效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP）和長時程抑郁（Long-term depression，LTD），而阻滯NMDA受體可以防止應(yīng)激導(dǎo)致的海馬CA3區(qū)頂樹突的萎縮。例如谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最高，作用最廣泛的興奮性氨基酸。慢性束縛應(yīng)激模型常用來誘導(dǎo)抑郁樣行為，這種應(yīng)激會引起細(xì)胞外的谷氨酸的水平上升，從而導(dǎo)致海馬樹突重塑。海馬中的谷氨酸在慢性疼痛發(fā)生中也發(fā)揮著作用。顯微鏡下向海馬注射谷氨酸受體拮抗劑會減少福爾馬林導(dǎo)致的疼痛樣行為[16]。

2.3神經(jīng)遞質(zhì)

胍基丁胺（4-aminobutyl-guanidine）是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，衍生于精氨酸的脫羧作用。胍基丁胺有抗神經(jīng)毒性和抗抑郁的作用，有助于緩解心理壓力。胍基丁胺能穿過血腦屏障，因此當(dāng)?shù)蛣┝康碾一“吩谕庵芑蛑醒肷窠?jīng)聚集時抗抑郁效果迅速產(chǎn)生。胍基丁胺可以抑制和下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，而各種形式的慢性疼痛與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶增加產(chǎn)生的一氧化氮有關(guān)。一氧化氮合酶的抑制劑有抗抑郁作用并且能夠增加臨床上用于治療抑郁和慢性神經(jīng)性疼痛共病的抗抑郁藥物的功效[17]。

海馬中的去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）和五羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）在抑郁癥的發(fā)病機制中有重要的作用，“失調(diào)假說”提出NE的異常釋放是突觸前神經(jīng)元負(fù)反饋受損的結(jié)果。這一假說強調(diào)了可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的突觸前α2受體在抑郁癥的病理生理變化中的重要性。而海馬體包含高密度的突觸前α2受體。海馬中的NE和5-HT同時在疼痛的處理過程中也扮演著重要的角色。當(dāng)注入腹側(cè)海馬NE和5-HT對于疼痛刺激引起的疼痛反應(yīng)有相反的影響，NE會增加疼痛的反應(yīng)，而5-HT則會減弱疼痛反應(yīng)。實驗證實，大腦吲哚胺2，3-二加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1）是色氨酸的代謝的限速酶，在抑郁癥和疼痛共病的患者中是增加的。細(xì)胞因子可以提高IDO1的活性，從而減少5-HT的可用性。在大鼠的海馬內(nèi)部IL-1可以誘導(dǎo)IDO1的表達(dá)[18]。同時慢性疼痛引起的大鼠抑郁行為和IDO1的降低會導(dǎo)致雙側(cè)海馬內(nèi)犬尿氨酸/色氨酸比增加和海馬5-HT/色氨酸比減少。

2.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）

BDNF在海馬中廣泛表達(dá)，主要集中在顆粒層、齒狀回和CA1和CA3區(qū)的錐體細(xì)胞。BDNF可以通過神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)比如谷氨酸、氨基丁酸、5 -羥色胺、NE、乙酰膽堿、激素等，參與神經(jīng)中樞的可塑性調(diào)節(jié)，特別是壓力誘導(dǎo)的海馬可塑性的調(diào)節(jié)。實驗證實，慢性疼痛和壓力模型的大鼠海馬內(nèi)的BDNF蛋白及 mRNA 的表達(dá)是減少的，會引起包括海馬在內(nèi)的多個腦區(qū)神經(jīng)元萎縮甚至消失，使用藥物誘導(dǎo)大鼠大腦內(nèi)BDNF增加可以起到抗抑郁及陣痛的效果[19]。抑郁和疼痛均可改變海馬神經(jīng)元中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element bindingprotein，CREB）活性。而BDNF 基因啟動子有 CREB 結(jié)合位點，因此BDNF 轉(zhuǎn)錄也可能受海馬神經(jīng)元中CREB 調(diào)節(jié)，而這些蛋白也被認(rèn)為在介導(dǎo)疼痛或抑郁的突觸可塑性中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)人類BDNF基因第 66 密碼子蛋氨酸被纈氨酸替代（Val66Met）可影響B(tài)DNF的功能，同時可以減少重癥抑郁患者海馬區(qū)容量[20]。

2.5 免疫因子

在抑郁癥和慢性疼痛患者中促炎性細(xì)胞因子是升高的[21]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，利血平可以誘發(fā)大鼠的疼痛和抑郁樣行為，同時這些大鼠的海馬和大腦皮層中是升高的[22]。例如，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是人體重要的促炎性細(xì)胞因子，在海馬體中這種免疫因子的過高表達(dá)影響抑郁癥和慢性疼痛的發(fā)展。研究表明，過度表達(dá)腫瘤壞死因子的動物更容易出現(xiàn)慢性疼痛和抑郁行為[23]。海馬體中局部增加TNF會產(chǎn)生持續(xù)性的疼痛行為，這種疼痛行為與在CCI慢性疼痛模型觀察到的相一致[24]。抑郁癥與TNF以及白細(xì)胞介素（interleukin，IL）的血清水平升高相關(guān)，尤其是中樞神經(jīng)中IL-1以及血漿中IL-6[25]。坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型的老鼠在結(jié)扎4周后出現(xiàn)抑郁樣行為，同時伴隨著海馬內(nèi)TNF增加和海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生受損[26]。

3結(jié)語

綜上所述，慢性疼痛和抑郁是常見的共患病，慢性疼痛會引起抑郁癥狀，抑郁癥患者在情緒障礙時常伴有軀體疼痛，兩者共患的機制尚不清楚。大腦邊緣系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)情緒和軀體感覺的功能，海馬體作為邊緣系統(tǒng)的主要組成部分，在抑郁癥和疼痛的聯(lián)系上是一個關(guān)鍵部位。慢性疼痛和抑郁癥都可以產(chǎn)生海馬的形態(tài)和神經(jīng)可塑性的變化，包括海馬體整體的萎縮，尤其是海馬齒狀回以及CA區(qū)的體積的減少，同時海馬體內(nèi)抑郁癥和疼痛所共同作用的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，尤其是神經(jīng)免疫因子中的TNF及IL依舊是研究的熱點。因此我們認(rèn)為抑郁癥和疼痛共同作用的海馬的結(jié)構(gòu)和功能的神經(jīng)可塑性改變以及海馬內(nèi)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的變化，可能能夠進(jìn)一步解釋這兩種疾病共病的發(fā)病機理和生理病理基礎(chǔ)，把海馬病變作為治療靶點，可能是如何更好地治療慢性疼痛和抑郁的設(shè)計策略關(guān)鍵，這種方法可能會比目前的治療方法更有效并且有更少的副作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Sairanen M，Lucas G，Ernfors P，et al. Brain-derived neurotrophic factor and antidepressant drugs have different but coordinated effects on neuronal turnover，proliferation，and survival in the adult dentate gyrus[J]. Neurosci，2005，25（2）：1089–1094.

[2] Huang Y，Coupland NJ，Lebel RM，et al.Structural changes in hippocampal subfields in major depressive disorder：A high-field magnetic resonance imaging study[J]. Biol Psychiatry，2013，74（1）：62-68.

[3] Travis S，Coupland NJ，Silversone PH，et al.Dentate gyrus volume and memory performance in major depression disorder[J]. Affect Disord，2015，172：159-164.

[4] Duric V，McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brainderived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress[J]. Neuroscience，2005，133（4）：999-1006.

[5] Frodl TS，Koutsouleris N，Bottlender R，et al. Depression-related variation in brain morphology over 3 years：Effects of stress？[J]. Arch. Gen. Psychiatry，2008，65（10）： 1156-1165.

[6] Duric V，McCarson KE. Persistent pain produces stress-like alterations in hippocampal neurogenesis and gene expression[J]. Pain，2006，7（8）：544-555.

[7] Santarelli L，Saxe M，Gross C，et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants[J]. Science，2003，301（5634）：805-809.

[8] Baliki MN，Petre B，Torbey S，et al. Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic back pain[J]. Nat Neurosci，2012，15（8）：1117-1119.

[9] Mutso AA，Radzicki D，Baliki MN，et al. Abnormalities in hippocampal functioning with persistent pain[J]. Neurosci，2012，32（17）：5747-5756.

[10] Kuwatsuka K，Hayashi H，Onoue Y，et al. The mechanisms of electroconvulsive stimuli in BrdU-positive cells of the dentate gyrus in ACTH-treated rats[J]. Pharmacol. Sci，2013，122（1）：34-41.

[11] McEwen BS，Kalia M. The role of corticosteroids and stress in chronic pain conditions[J]. Metabolism，2010，59（Suppl. 1）：S9–S15.

[12] Mutso AA，Petre B，Huang L，et al. Reorganization of hippocampal functional connectivity with transition to chronic back pain[J]. Neurophysiol，2014，111（5）：1065-1076.

[13] Strange BA， Witter MP， Lein ES，et al. Functional organization of the hippocampal longitudinal axis[J]. Nat Rev Neurosci，2014，15（10），655-669.

[14] OLeary OF，Cryan JF. A ventral view on antidepressant action：Roles for adult hippocampal neurogenesis along the dorsoventral axis[J]. Trends Pharmacol，2014，35（12）：675-687.

[15] McEwen BS. Glucocorticoids，depression，and mood disorders：structural remodeling in the brain[J]. Metabolism，2005，54（5 Suppl 1）：20-23.

[16] Duric V，McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brainderived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress[J]. Neuroscience，2005，133（4）：999-1006.

[17] Harkin A，Connor TJ，Burns MP，et al. Nitric oxide synthase inhibitors augment the effects of serotonin re-uptake inhibitors in the forced swimming test[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2004，14（4）：274-281.

[18] Kim H，Chen L，Lim G，et al. Brain indoleamine 2，3-dioxygenase contributes to the comorbidity of pain and depression[J]. Clin Investig，2012，122（8）：2940-2954.

[19] Tanti A，Belzung C. Neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus：Are depression and the action of antidepressants region-specific[J]. Neuroscience，2013，252：234-252.

[20] Dwivedi Y. Involvement of brain-derived neurotrophic factor in late-life depression[J]. Am J Geriatr Psychiar，2013， 21（5）：433-49.

[21] Martinez J M，Garakani A，Yehuda R，et al. Proinflammatory and“resiliency” proteins in the CSF of patients with major depression[J]. Depress Anxiety，2012，29（1）：32-38.

[22] Arora V，Chopra K. Possible involvement of oxido-nitrosative stress induced neuro-inflammatory cascade and monoaminergic pathway：Underpinning the correlation between nociceptive and depressive behaviour in a rodent model[J]. Affect Disord，2013，151（3）：1041-1052.

[23] Felger JC，Lotrich FE. Inflammatory cytokines in depression：Neurobiological mechanisms and therapeutic implications[J]. Neuroscience，2013，246：199-229.

[24] Martuscello RT，Spengler RN，Bonoiu AC，et al. Increasing TNF levels solely in the rat hippocampus produces persistent pain-like symptoms[J]. Pain，2012，153（9）：1871-1882.

[25] Xu Y，Zhang L，Shao T，et al. Ferulic acid increases pain threshold and ameliorates depression-like behaviors in reserpine-treated mice：Behavioral and neurobiological analyses[J]. Metab. Brain Dis，2013，28（4）：571-583.

[26] Dellarole A，Morton P，Brambilla R，et al. Neuropathic pain-induced depressive-like behavior and hippocampal neurogenesis and plasticity are dependent on TNFR1 signaling[J]. Brain Behav， Immun，2014，41：65-81.

（收稿日期：2016-11-13）