張真真 梁 艷 崔 瑛 曹俊嶺 荊志偉

清開靈注射液治療肝炎的療效評價※

張真真1梁 艷2崔 瑛1曹俊嶺2荊志偉3

目的 系統(tǒng)評價清開靈注射液治療肝炎的臨床療效。方法 以“清開靈注射液”“隨機對照研究”“肝炎”為主題詞，在國內外相關數(shù)據(jù)庫Pubmed、Medline、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等檢索清開靈注射液治療肝炎的臨床研究文獻，篩選合格研究，評價研究質量，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析相關數(shù)據(jù)，檢索期限截至2016年8月。結果 通過閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標準進行篩選，有64篇文獻被排除，最終納入10篇。納入清開靈注射液與空白對照的4篇試驗報道，Meta分析結果表明，清開靈注射液在治療肝炎患者的臨床治療總有效率及顯效率方面均優(yōu)于對照組，并且在改善患者肝功能相關指標方面也優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。結論 清開靈注射液治療肝炎臨床療效顯著，能明顯改善患者的肝功能相關指標。

清開靈注射液；肝炎；系統(tǒng)評價

肝炎是肝臟急慢性炎癥的統(tǒng)稱，通常是指由多種致病因素，如病毒、細菌、寄生蟲、化學毒物、藥物、酒精、自身免疫因素等使肝臟細胞受到破壞，肝臟功能受到損傷，引起身體的一系列不適癥狀以及肝功能指標的異常。臨床多以食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)疼痛、乏力為主要表現(xiàn)，部分患者存在黃疸、發(fā)熱和肝腫大，同時伴有肝功能損傷；有些患者可慢性化，甚至發(fā)展為肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌[1]。由于發(fā)病原因不同，臨床常采用抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎、抗氧化、抗纖維化和對癥治療等。清開靈注射液是利用現(xiàn)代制藥工藝，從中藥中提取其有效成分制備的中藥靜脈注射劑，具有解熱抗炎、保護腦組織、保肝降酶等功效。研究顯示，清開靈注射液能有效保護肝臟，促進損傷肝細胞的修復作用，在降酶、退黃、緩解消化道癥狀和改善乏力等方面優(yōu)于西藥治療[2]。為了進一步驗證清開靈注射液的臨床療效，通過對已發(fā)表的關于清開靈注射液治療肝炎的臨床研究文獻進行搜集整理，采用循證醫(yī)學的方法進行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 以查全為原則，檢索策略式應包括“清開靈注射液”“隨機對照研究”“肝炎”，在國內外相關數(shù)據(jù)庫Pubmed、Medline、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（萬方）等進行檢索，各數(shù)據(jù)庫具體檢索期限截至2016年8月。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：主要干預措施為清開靈注射液的隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗（CCT）；第一診斷明確為肝炎；有一般治療或其他有效的針對性治療作為對照；組間均衡性較好，具有可比性。排除標準：半隨機分組；出現(xiàn)干擾或沾染；相互對照；抄襲及重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選 第一階段由兩名研究者對原始納入文獻獨立進行手工篩選，主要閱讀文獻標題、摘要、關鍵詞，排除非RCTs、重復發(fā)表或雷同文獻，數(shù)據(jù)不清且無法獲得原文的文獻；第二階段進行全文閱讀，篩選納入Meta分析的研究，兩名研究者篩選文獻過程中若存在差異，由第三名研究者根據(jù)納入標準獨立判斷，仍然未能達成統(tǒng)一意見者再進行討論解決。按照Cochrane Reviewer’s Handbook隨機對照試驗的質量評價標準對納入研究進行方法學質量評價。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用Review Manager 5.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行Meta分析，計數(shù)資料以RR及其95%（置信區(qū)間）CI表示，當試驗結果同質性較好時，選用固定效應模型進行Meta分析；當試驗結果存在異質性時，則選用隨機效應模型進行Meta分析。對于發(fā)表偏倚的衡量可依據(jù)倒漏斗圖分析得知。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果 通過檢索式初檢出相關外文文獻0篇，中文文獻74篇。CNKI 33篇，維普13篇，萬方28篇；軟件去重40篇，人工去重38篇，其中隨機對照研究21篇，其他類型的文獻17篇，文獻檢索過程見圖1。通過閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標準進行篩選，有64篇文獻被排除，最終納入10篇[3-12]中文文獻。

2.2 納入文獻基本特征

2.2.1 干預措施 試驗組干預措施為清開靈注射液或聯(lián)合用藥[膦甲酸鈉或還原型谷胱甘肽（TAD）、安宮牛黃丸、丹參注射液、黃芪注射液]治療，對照組為空白對照或利巴韋林[葡醛內酯、甘利欣（甘草酸二胺）]，療程從2周至3個月。試驗組和對照組患者在年齡、性別、基礎疾病上差異均無統(tǒng)計學意義，各納入文獻的基本情況見表1。最終納入的10篇中，只有4篇[5-6,9-10]清開靈注射液與空白對照的文獻，其中3篇報道了治療的總有效率，2篇報道了治療后肝功能指標的變化情況；另有1篇[11]清開靈注射液與空白對照的文獻未對治療的總有效率和（或）治療后肝功能指標的變化情況進行報道，只是對血清膽紅素降至正常所需時間、并發(fā)癥、腹水消退時間及病死率進行了報道。

圖1 清開靈注射液治療肝炎文獻檢索過程圖

2.2.2 質量評價 所有納入文獻均提到隨機分組，但是均未提到隨機化隱藏以及對醫(yī)療服務者和受試者實行盲法，均未報道退出和失訪病例。文獻質量均為低質量文獻，納入文獻的質量評價見表2和圖2-3。

圖2 REVMAN中的10篇文獻質量評價分析圖

表1 清開靈注射液治療肝炎納入文獻數(shù)據(jù)提取

表2 納入10篇文獻質量評價分析統(tǒng)計表

圖3 REVMAN中的10篇文獻質量評價表

2.3 總有效率及顯效率結果分析

2.3.1 總有效率Meta分析 本系統(tǒng)評價納入的4篇清開靈注射液與空白對照的研究中，3篇試驗報道了治療的總有效率，納入患者總人數(shù)為199（101/98）例。Meta分析結果顯示，使用清開靈注射液的試驗組與空白對照組相比，治療肝炎的總有效率方面有統(tǒng)計學差異（OR=3.28，95%CI 1.00～10.74）。異質性檢驗Chi2=1.00，自由度=1，P=0.32，因此認為上述 3項研究的同質性較好，故采用固定效應模型，Z=1.96（P=0.05）。結果表明，清開靈注射液治療肝炎患者在臨床治療的總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。見圖4。

由于本研究納入文獻數(shù)量小于10篇，故默認存在發(fā)表偏倚。所以，清開靈注射液治療肝炎患者的臨床治療總有效率Meta分析結果真實可信。

2.3.2 顯效率Meta分析 本系統(tǒng)評價納入的4篇清開靈注射液與空白對照的研究中，3篇試驗報道了治療總有效率的同時，也報道了治療的顯效率，納入患者總人數(shù)為199（101/98）例。Meta分析匯總的結果顯示，使用清開靈注射液治療的試驗組與對照組相比，治療肝炎的顯效率方面有統(tǒng)計學差異（P=0.0005）。結果表明，清開靈注射液治療肝炎患者在改善顯效率方面明顯優(yōu)于對照組。見圖5。

由于本研究納入文獻數(shù)量小于10篇，故默認存在發(fā)表偏倚。所以，清開靈注射液治療肝炎患者的臨床治療顯效率Meta分析結果真實可信。

2.4 治療后肝功能指標結果分析 本系統(tǒng)評價納入的4篇清開靈注射液與空白對照的研究中，2篇文獻報道了治療后肝功能指標的改善情況。Meta分析匯總的結果顯示，使用清開靈注射液的試驗組與對照組相比，治療肝炎的肝功能指標[丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）]改善方面有統(tǒng)計學差異（P=0.00001）。結果表明，清開靈注射液治療肝炎患者在改善肝功能方面明顯優(yōu)于對照組。見圖6-8。

由于本研究納入文獻數(shù)量小于10篇，故默認存在發(fā)表偏倚。所以，清開靈注射液治療肝炎患者的肝功能指標Meta分析結果真實可信。

圖4 清開靈注射液治療肝炎總有效率的Meta分析森林圖

圖5 清開靈注射液治療肝炎顯效率的Meta分析森林圖

圖6 清開靈注射液治療肝炎患者的ALT水平Meta分析森林圖

圖7 清開靈注射液治療肝炎患者的AST水平Meta分析森林圖

圖8 清開靈注射液治療肝炎患者的TBIL水平Meta分析森林圖

3 結論

肝炎分為急性和慢性兩種，引發(fā)原因有很多，臨床中常說的肝炎多數(shù)是指由甲型、乙型、丙型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截止2015年全球罹患慢性肝臟感染性疾病的患者約為2.4億人[13]?；颊甙l(fā)生肝炎后，肝臟產(chǎn)能和貯能的能力顯著 降，如果此時機體仍因劇烈運動或勞動消耗過多的能量，勢必加重肝臟負擔，不利于病情的好轉，甚至導致病情惡化，從而引發(fā)肝硬化或者癌變。中醫(yī)認為，肝炎患病的原因主要是正氣不足，由于飲食不節(jié)、失節(jié)，損傷了脾胃而不能化濕，濕熱內生，困脾傷肝，造成肝膽脾胃不和，從而加遽了對正氣的損傷，導致肝炎的發(fā)生。

目前，西藥治療肝炎尚無特效藥物，主要針對抗病毒治療，但其治療并不能完全清除病毒、阻止病情或肝纖維化發(fā)展，且停藥后病情易復發(fā)。據(jù)現(xiàn)代藥理研究顯示，清開靈注射液有抗菌、抗病毒、降低血清膽紅素及丙氨酸轉氨酶、解毒、抗驚厥、強心、利尿等作用；并能有效改善血液黏稠度和高凝狀態(tài)[14]。本研究遵循循證醫(yī)學相關研究原則，采用薈萃分析系統(tǒng)評價清開靈注射液治療肝炎的臨床療效，最終納入的10篇文獻中只有4篇清開靈注射液與空白對照的研究，Meta分析結果表明，使用清開靈注射液治療的試驗組與常規(guī)治療的對照組相比，清開靈注射液在治療肝炎患者的臨床治療總有效率及顯效率方面均優(yōu)于對照組，并且在改善患肝功能相關指標方面也優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。本研究從檢索策略、納入和排除標準的制訂到文獻的信息采集和統(tǒng)計分析，嚴格按照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評價程序和操作步驟進行，以森林圖顯示Meta分析結果。但是，該研究還是存在納入文獻數(shù)量太少，部分研究內容的RCT樣本量較少，沒有明確樣本量的計算依據(jù)；納入文獻在方法學質量上存在不足，均未提及具體隨機分配的方法，缺乏對隨機序列方式產(chǎn)生的描述，無法判斷是否做到隨機化隱藏、是否采用盲法或退出和失訪病例的報道等，可能造成一定偏倚，影響研究結果。建議設計更加嚴謹?shù)亩嘀行摹⒋髽颖?、隨機雙盲臨床對照試驗和在此基礎上更進一步的系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

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Efficacy of QKL injection for hepatitis: A Systematic Review

Zhang Zhenzhen Liang Yan Cui Ying Cao Junling Jing Zhiwei

Objective To systematically review the efficacy of QKL (solutionofqingkailing)for hepatitis.Methods With "qing ling injection","randomized controlled studies","hepatitis" inscription, Databases such as Pubmed、Medline、EMBASE、CNKI、VIP and WanFang Data were searched for concerning the clinical research literature of QKL for hepatitis up to August 2016.Meanwhile,we Screened qualified research,and assessed methodological quality of included studies.Then meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software.Results After reading the title, abstract and full text, according to the research purpose,filtered into and exclusion criteria,Finally, 64 articles were excluded, and 10 articles were included.In 4 trials reported of Qingkailing injection and blank control, Meta analysis results showed that Qingkailing injection total effective rate and significant efficiency were better than the control group in the clinical treatment of hepatitis patients, and to improve the relevant indicators of liver function of patients was better than that of control group, the differences were statistically significant.Conclusion The clinical curative effect that Qingkailing Injection treats hepatitis is significant, can improve the liver function indexes of patients.

QKL (solutionofqingkailing );Hepatitis;System evaluation

1河南中醫(yī)藥大學藥學院，河南鄭州 450056

2北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

3中國中醫(yī)科學院，北京 100700

十二五國家科技支撐計劃子課題（編號：2013BAI06B04Y023151），國家自然科學基金（編號：81473514）

張真真，在職研究生，研究方向：中藥學。Email：zgywjjx@126.com

崔瑛，醫(yī)學博士，教授，博士研究生導師。主要研究方向：中藥藥性物質、藥效與應用研究。E-mail：cuiexin@126.com

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.002