王巧紅 吳 霞

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200127)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中免疫相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理①

王巧紅 吳 霞

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200127)

免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是當(dāng)今備受矚目的新興腫瘤治療方式。不同于以往其他治療方式，免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向機(jī)體免疫系統(tǒng)而非腫瘤細(xì)胞，旨在恢復(fù)并促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，系統(tǒng)性增強(qiáng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，因而代表了當(dāng)前腫瘤治療模式的轉(zhuǎn)變。迄今多個(gè)臨床試驗(yàn)已證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)及膀胱癌、腎細(xì)胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等惡性腫瘤中的客觀臨床作用。然而隨著越來(lái)越多臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events，irAEs)的發(fā)生引起了人們的重視。由于irAEs常常涉及包括皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、呼吸等多系統(tǒng)，并且可能迅速發(fā)展甚至致命，早期識(shí)別和處理成為臨床醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。早期識(shí)別免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的irAEs，并根據(jù)相關(guān)指南和臨床經(jīng)驗(yàn)做出適當(dāng)及時(shí)的處理，這是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中不容忽視的內(nèi)容。本文就常見(jiàn)irAEs的臨床表現(xiàn)及處理作一介紹。

1 目前商品化生產(chǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前已知的免疫檢查點(diǎn)包括：程序性死亡蛋白1(Programmed death protein-1，PD-1)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、淋巴細(xì)胞活化基因3(Lyphocyte activation gene 3，LAG3)等[1]。免疫檢查點(diǎn)分子的效應(yīng)可以通過(guò)單抗阻斷共抑制受體或刺激共刺激受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。表達(dá)于T細(xì)胞的受體CTLA-4是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)分子，激活后能抑制早期階段T細(xì)胞的活化從而抑制免疫反應(yīng)。因此，阻斷CTLA-4能激活廣泛非特異性的免疫反應(yīng)?？笴TLA-4藥物能有效治療晚期黑色素瘤，帶來(lái)總生存期(Overall survival，OS)的獲益[2]。2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)抗CTLA-4藥物Ipilimumab用于晚期黑色素瘤的治療。

PD-1表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞和免疫浸潤(rùn)細(xì)胞表面，參與活化T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間的反應(yīng)[3]。腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD-1與配體PD-L1間的相互作用，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。目前主要的抗PD-1抗體為Nivolumab和Pembrolizumab。三項(xiàng)Pembrolizu-mab的臨床試驗(yàn)證實(shí)了其在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的療效，包括KEYNOTE-001、KEYNOTE-002和KEYN-OTE-006[4-6]。2015年美國(guó)臨床腫瘤大會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年度會(huì)議上，KEYNOTE-001試驗(yàn)顯示34%患者獲得客觀緩解，6%患者獲得完全緩解[4-6]。由此美國(guó)FDA批準(zhǔn)抗PD-1藥物Pembrolizumab和Nivolumab用于晚期黑色素瘤、NSCLC和RCC的治療，它們?cè)诙喾N實(shí)體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤中的療效也已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[4,7-12]?？筆D-L1藥物Atezolizumab在NSCLC和轉(zhuǎn)移性膀胱癌中的療效已得到證實(shí)；Avelumab、Durvalumab等的相關(guān)療效也都在研究中[13,14]。表1匯總了目前商品化生產(chǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2 irAEs的臨床表現(xiàn)

2.1 抗CTLA-4單藥 抗CTLA-4藥物irAEs最常影響皮膚(44%)及消化道(35%)，內(nèi)分泌系統(tǒng)(6%)和肝臟(5%)相對(duì)累及較少[15]。目前認(rèn)為抗CTLA-4藥物irAEs的發(fā)病時(shí)間有固定模式，一般皮膚毒性發(fā)生在治療開(kāi)始的3～4周，消化道毒性發(fā)生在6～7周，而內(nèi)分泌病通常發(fā)生在治療9周后[16]。接受Ipilimumab(3 mg/kg，每3周)治療的晚期黑色素瘤患者中，irAEs發(fā)生率約為60%～65%，受累器官分別為皮膚(43%～45%)，消化道(29%～32%)，內(nèi)分泌系統(tǒng)和肝臟(6%～8%)。這些irAEs多發(fā)生于治療開(kāi)始的12周內(nèi)，主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)，緩解的中位時(shí)間為4.6周[2,17]。此外，發(fā)現(xiàn)抗CTLA-4藥物可能具有劑量依賴性，接受Ipilimumab 0.3、3和10 mg/kg治療的黑色素瘤患者irAEs發(fā)生率分別為26%、65%和70%；其中高級(jí)別(3～4級(jí))分別為0、7%、25.3%[17]。

表1 目前商品化生產(chǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

Tab.1 Current immune checkpoint inhibitors in use

AgentsTypeofimmunecheckpointantibodyCurrentapprovalsandindicationsUSAEuropeBristol?MyersSquibbIpilimumabAnti?CTLA?41．Metastaticmelanoma，first?linetherapy．1．Metastaticmelanoma，first?linetherapy．NivolumabAnti?PD?11．Metastaticmelanoma，second?linetherapyafteripilimumab/BRAF?targetedtherapyinBRAFmutantmelanoma；2．Advanced/metastaticNSCLC，second?linetherapyafterfirst?linechemotherapyortargetedtherapy；3．mRCC，second?linetherapy．1．Metastaticmelanoma，second?linetherapyafteripilimumab/BRAF?targetedtherapyinBRAFmutantmelanoma；2．Advanced/metastaticsquamousNSCLC，second?linetherapyafterchemotherapy．Ipilimumab+NivolumabAnti?CTLA?4+Anti?PD?1Metastaticmelanoma，BRAFV600wildtype，first?linetherapy．NotapprovedMerckPembrolizumabAnti?PD?11．Metastaticmelanoma，first?linetherapy；2．Metastaticmelanoma，second?linetherapyafterip?ilimumab/BRAF?targetedtherapyinBRAFmutantmelanoma；3．Advanced/metastaticNSCLC，second?linetherapyafterfirst?linechemotherapyortargetedtherapy，withPD?L1expressionintumorcells1)．1．Metastaticmelanoma，first?linetherapy；2 Metastaticmelanoma，second?linether?apyafteripilimumab/BRAF?targetedther?apyinBRAFmutantmelanoma．Genentech/RocheAtezolizumabAnti?PD?L1Urothelialcarcinoma，second?linetherapy．NotapprovedAstraZeneca/MedImmuneDurvalumabAnti?PD?L1NotapprovedNotapprovedTremelimumabAnti?CTLA?4NotapprovedNotapprovedPfizerAvelumabAnti?PD?L1NotapprovedNotapproved

Note：1)PD-L1 expression：if >50% tumor cells stain positive by immunohistochemistry,using PD-L1 IHC 22C3 pharmDx companion diagnostic test.NSCLC：non-small cell lung carcinoma; mRCC：metastatic renal cell carcinoma.

皮膚毒性是抗CTLA-4治療最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為43%～45%，最常表現(xiàn)為皮疹和瘙癢，其次是白癜風(fēng)[2,17]。皮疹一般無(wú)癥狀或伴有瘙癢，呈網(wǎng)狀分布，軀干和四肢均有累及，具有紅斑、水腫、斑丘疹等表現(xiàn)。其他皮膚毒性包括Sweet′s綜合征、Stevens Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和藥物超敏反應(yīng)綜合征(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)等[18-21]。Ipilimumab相關(guān)皮疹的Meta分析顯示皮疹發(fā)生率為24.3%，其中高級(jí)別為2.4%；而3 mg/kg與10 mg/kg劑量組皮疹發(fā)生率無(wú)顯著差異[22]。

消化道不良反應(yīng)是抗CTLA-4治療的另一重要毒性反應(yīng)。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或RCC患者中，Ipilimumab相關(guān)消化道癥狀包括腹瀉(40%)、腹痛(8%)、惡心/嘔吐(6%)及嚴(yán)重黑便和血便(2%)[23]。腹瀉和結(jié)腸炎是最主要的消化道irAEs，結(jié)腸炎具有發(fā)生消化道穿孔的潛在危險(xiǎn)，從而危及患者生命。鑒于相關(guān)死亡事件的報(bào)道，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)相應(yīng)癥狀高度重視。根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.03版，結(jié)腸炎和腹瀉并不等同，結(jié)腸炎指腹瀉伴有腹痛、黏液便或血便以及腹膜炎征象；而腹瀉僅與大便頻率相關(guān)。盡管如此，它們的發(fā)病在臨床上十分相似，大部分結(jié)腸炎患者主要表現(xiàn)為腹瀉，多數(shù)為水樣便，嚴(yán)重腹痛或血便較為少見(jiàn)[24,25]。因此在臨床實(shí)踐中，推薦對(duì)嚴(yán)重腹瀉(≥2級(jí))患者進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查[26]。Ⅲ期試驗(yàn)中，接受高劑量(10 mg/kg)Ipilimumab治療的黑色素瘤患者結(jié)腸炎發(fā)生率和嚴(yán)重性更甚，其發(fā)生率為15.6%，其中高級(jí)別為7.6%[27]。在一項(xiàng)編號(hào)為CA184-022的臨床試驗(yàn)中，接受Ipilimumab 0.3、3和10 mg/kg治療的三個(gè)劑量組中，患者消化道irAEs的發(fā)生率隨劑量增加而升高[17]。

抗CTLA-4治療還能夠影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，6%～8%患者發(fā)生包括下垂體炎、甲狀腺功能紊亂和腎上腺功能不全等不良反應(yīng)。其中以下垂體炎最為常見(jiàn)，這是一種影響垂體的炎癥，患者表現(xiàn)為全垂體功能減退或僅垂體前葉激素缺乏，癥狀包括疲勞、頭痛、眩暈、記憶障礙和視覺(jué)障礙等。抗CTLA-4治療導(dǎo)致的甲狀腺功能紊亂包括甲減、甲亢和甲狀腺炎。Ⅲ期試驗(yàn)中，治療相關(guān)甲減發(fā)生率為1.5%～15%，其中高級(jí)別小于5%；而甲亢更少見(jiàn)，發(fā)生率僅0.4%～2.3%[4,28]。

肝臟毒性較少見(jiàn)，常表現(xiàn)為無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高伴或不伴膽紅素升高，常在治療開(kāi)始的8～12周出現(xiàn)，也有可能與發(fā)燒、疲勞、腹痛等具有相關(guān)性[7]。影像學(xué)表現(xiàn)包括肝腫大、門(mén)靜脈及周?chē)馨徒Y(jié)水腫[29]。其他irAEs包括肺部、神經(jīng)和腎臟毒性都較為少見(jiàn)，各有個(gè)別案例報(bào)告。

2.2 抗PD-1/PD-L1單藥 抗PD-1/PD-L1藥物irAEs與抗CTLA-4藥物類(lèi)似，但是發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較抗CTLA-4藥物低。臨床試驗(yàn)KEYNOTE-006中，比較Ipilimumab和Pembrolizumab療效，接受Pembrolizumab治療組(10 mg/kg，每2周和10 mg/kg，每3周)irAEs發(fā)生率小于Ipilimumab治療組(3 mg/kg，每3周)，分別為13%、10%、20%[4]。發(fā)病時(shí)間與抗CTLA-4藥物接近，首先出現(xiàn)皮膚和消化道毒性，隨后累及肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)。不同于抗CTLA-4藥物，抗PD-1/PD-L1藥物的毒性反應(yīng)似乎與劑量無(wú)關(guān)。接受Pembrolizumab治療的Ⅰ期試驗(yàn)中，高級(jí)別irAEs的發(fā)生率在2 mg/kg劑量組發(fā)生率為1%，而在10 mg/kg劑量組為2%，兩者無(wú)顯著差異[5]。

Ⅲ期試驗(yàn)中，皮膚irAEs發(fā)生率為4%～15%，其中高級(jí)別事件小于2%[4,7,8,10,11,30,31]。與抗CTLA-4藥物相似，皮疹最常見(jiàn)的表現(xiàn)為彌漫性斑丘疹。白癜風(fēng)發(fā)生率較抗CTLA-4藥物高，接受Pembrolizumab治療的Ⅲ期試驗(yàn)中，患者白癜風(fēng)發(fā)生率為9%～11%[4]。此外還有包括苔蘚樣皮炎、大皰性類(lèi)皰瘡、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥等表現(xiàn)。

相比抗CTLA-4治療，抗PD-1/PD-L1治療中腹瀉/結(jié)腸炎的發(fā)生率低得多。比較Nivolumab單藥、Ipilimumab單藥、Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的Ⅲ期試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Nivolumab單藥組腹瀉發(fā)生率為19.2%，其中1.3%發(fā)展為結(jié)腸炎；而Ipilimumab單藥組腹瀉和結(jié)腸炎發(fā)生率分別為33.1%和11.6%。同樣，Pembrolizumab單藥和Ipilimumab單藥的比較試驗(yàn)中，腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生率Pembrolizumab單藥組(腹瀉14.4%，結(jié)腸炎3.6%)較Ipilimumab單藥組(腹瀉22.7%，結(jié)腸炎8.2%)更低[4,7,8,10,11,30,31]。不同于抗CTLA-4藥物，抗PD-1/PD-L1藥物相關(guān)腹瀉主要為低級(jí)別，3～4級(jí)發(fā)生率小于1%[5]。

下垂體炎更常見(jiàn)于抗CTLA-4治療，抗PD-1/PD-L1藥物相關(guān)下垂體炎發(fā)生率小于1%。甲亢和甲減相對(duì)更多見(jiàn)，發(fā)生率分別為1%～6.5%和4%～10%[4,10,11,30,31]，多數(shù)為低級(jí)別，3～4級(jí)甲亢或甲減發(fā)生率均小于1%[4]。

研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1/PD-L1藥物相關(guān)肺炎的發(fā)生率為5%或更少[4,7,8,10,11,30,31]。雖然其發(fā)生率較其他irAEs低，但是相關(guān)肺炎會(huì)導(dǎo)致死亡事件的發(fā)生。臨床試驗(yàn)CA209-003中，3例接受Nivolumab單藥治療患者因治療相關(guān)肺炎而死亡[32]。肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，包括上呼吸道感染；新發(fā)的咳嗽，通常為持續(xù)性干咳；呼吸困難等。

其他如肝臟、腎臟、神經(jīng)和胰腺irAEs均較少見(jiàn)。接受Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab治療的患者中，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率小于5%，高級(jí)別發(fā)生率小于2%[4,11,13,14,31]。腎毒性方面，接受Nivolumab和Pembrolizumab治療的患者中，腎衰的發(fā)生率小于2.5%；周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率為1%或更少；胰腺毒性則表現(xiàn)為無(wú)癥狀的脂肪酶和淀粉酶升高，其中小于1%或更少患者發(fā)展為胰腺炎[10,11,33]。

2.3 抗CTLA-4聯(lián)合抗PD-1/PD-L1 由于兩種藥物不同的活化機(jī)制，作用于淋巴細(xì)胞亞型和位置的不同，兩者聯(lián)合使用導(dǎo)致的irAEs發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高，涉及面也更廣。Ⅲ期試驗(yàn)中，irAEs在Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療組(96%)高于Ipilimumab單藥組(86%)和Nivolumab單藥組(82%)，其中高級(jí)別分別為55%、27%和16%[34]。聯(lián)合治療irAEs類(lèi)型與單藥治療相似，評(píng)估聯(lián)合治療安全性和療效的Ⅰ期研究中， irAEs發(fā)生率為93%。常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹(55%)、瘙癢(47%)、疲勞(38%)、腹瀉(34%)、惡心(21%)和發(fā)熱(21%)，其中高級(jí)別發(fā)生率(53%)較單藥治療高。最常見(jiàn)的3～4級(jí)反應(yīng)為脂肪酶升高(13%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(13%)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(11%)，提示了胰腺和肝臟毒性[17]。治療相關(guān)死亡事件包括呼吸衰竭、肺出血、中毒性表皮松解癥、重癥肌無(wú)力、腎衰竭、心包積液和肺炎等。

3 irAEs的臨床處理

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中irAEs的治療主要依賴臨床經(jīng)驗(yàn)積累。盡管irAEs的發(fā)病時(shí)間可能存在一定模式，但是在患者治療的任何時(shí)間包括治療停止后仍然可能發(fā)生irAEs，因而臨床醫(yī)生需對(duì)irAEs的信號(hào)和癥狀保持警惕，早期識(shí)別和處理顯得尤為重要?；颊呓逃兔芮薪涣饕彩莍rAEs處理的關(guān)鍵因素。臨床醫(yī)生需要告知患者irAEs的癥狀和體征，為其提供特定教育資料，并在整個(gè)治療過(guò)程中與患者保持密切交流，鼓勵(lì)患者在irAEs癥狀或體征出現(xiàn)的早期尋求幫助。美國(guó)危險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(Risk evaluation and mitigation strategy，REMS)提供了處理Ipilimumab相關(guān)irAEs的指南[35]?？筆D-1/PD-L1單藥和聯(lián)合治療irAEs的處理與之類(lèi)似。對(duì)于不妨礙日常生活的1～2級(jí)不良反應(yīng)根據(jù)癥狀進(jìn)行對(duì)癥處理，通常無(wú)須減藥或停止治療。持續(xù)性2級(jí)不良反應(yīng)，除對(duì)癥處理外需暫停治療。發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)的患者建議停止治療并進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診。糖皮質(zhì)激素可用于持續(xù)性2級(jí)或更嚴(yán)重的irAEs，具體適應(yīng)癥和劑量視irAEs情況而定。通常規(guī)定糖皮質(zhì)激素的使用劑量為中到大劑量(強(qiáng)的松0.5～1 mg/kg)，并且必須持續(xù)用藥至癥狀緩解、減輕或回到基線水平，隨后可以開(kāi)始減量，持續(xù)時(shí)間至少1月[16]。

3.1 皮膚毒性 皮疹和瘙癢一般通過(guò)藥用潤(rùn)膚霜、抗組胺劑和局部糖皮質(zhì)激素能予以改善，一般無(wú)需停止治療。如果發(fā)生危及生命的嚴(yán)重皮疹(3～4級(jí)：超過(guò)體表面積30%)，需要暫時(shí)或永久停止治療。系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松1～2 mg/(kg·d)(或其他等效劑量)，持續(xù)時(shí)間至少1月。

3.2 消化道毒性 腹瀉的早期處理相當(dāng)重要。1～2級(jí)腹瀉(1級(jí)：<4次/d，2級(jí)：4～6次/d)可予止瀉藥如洛哌丁胺和口服補(bǔ)液對(duì)癥處理。持續(xù)性2級(jí)或2級(jí)伴有腹痛、黏液便或血便患者，推薦進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡和結(jié)腸鏡檢查。診斷前需進(jìn)行巨細(xì)胞病毒、病原菌和艱難梭菌毒素檢查，以排除缺血或感染等其他原因?；颊咝钑和Ｖ委煟绻Y狀持續(xù)超過(guò)1周，口服強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d)。3～4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎(>7次/d，腹膜炎癥狀或嚴(yán)重腹瀉)患者，需立即住院治療并予靜脈用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)停止免疫治療。此類(lèi)患者必須進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡檢查?；颊叽蟊愦螖?shù)的減少以及整體健康的改善提示治療有效。如果經(jīng)過(guò)5 d靜脈糖皮質(zhì)激素治療，癥狀仍無(wú)明顯改善，考慮加用TNF-α抑制劑英夫利昔(Infliximab)5 mg/kg 治療[36-38]。使用英夫利昔的患者需密切關(guān)注消化道穿孔的發(fā)生，一旦懷疑立即考慮外科手術(shù)。

3.3 內(nèi)分泌病 懷疑免疫相關(guān)內(nèi)分泌病時(shí)，需進(jìn)行完整檢查以確定垂體、甲狀腺、腎上腺和性腺的功能狀態(tài)，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇、催乳素、促甲狀腺激素(TSH)、游離T4、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和雌二醇/睪酮等。懷疑下垂體炎，尤其伴有頭痛或視覺(jué)癥狀時(shí)，考慮大腦和垂體的磁共振成像和視覺(jué)區(qū)域檢測(cè)。一旦發(fā)生下垂體炎，立即開(kāi)始激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT)，無(wú)須等待確診以免癥狀加重。一般無(wú)須使用免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素，僅伴有大量癥狀患者，需靜脈用甲強(qiáng)龍1～2 mg/kg，癥狀改善后改為口服強(qiáng)的松1～2 mg/kg，逐漸減量持續(xù)時(shí)間至少1月，同時(shí)應(yīng)用HRT[16]。甲狀腺炎一般無(wú)痛也沒(méi)有明顯癥狀。發(fā)生甲亢，可予β-阻滯劑和抗焦慮藥對(duì)癥治療，除非發(fā)生Grave′s病否則無(wú)須使用抗甲狀腺藥物。若甲亢自行消退并發(fā)展為甲減，需采用HRT。腎上腺危象是irAEs中內(nèi)分泌相關(guān)最緊急的癥狀，患者常伴有嚴(yán)重脫水、低血壓或休克，需立即住院治療，靜脈用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，暫時(shí)或永久停止免疫治療，同時(shí)警惕敗血癥或感染的發(fā)生。盡管在應(yīng)用HRT后內(nèi)分泌相關(guān)癥狀能緩解，情況穩(wěn)定患者的檢查點(diǎn)抑制劑治療也可恢復(fù)，但免疫治療相關(guān)內(nèi)分泌病有較高的不可逆風(fēng)險(xiǎn)，因而早期激素水平的監(jiān)測(cè)很有必要。建議所有患者在治療初檢測(cè)TSH、ACTH和皮質(zhì)醇的基線水平，發(fā)生任何可疑癥狀時(shí)都應(yīng)再次檢測(cè)。在治療的前3個(gè)月每個(gè)月進(jìn)行一次系統(tǒng)性激素水平檢查，隨后每2個(gè)月檢查一次。

3.4 肝臟毒性 排除如進(jìn)展性肝病、病毒性肝炎或同期藥物等非炎癥因素后，進(jìn)行肝功能檢查、肝臟影像學(xué)檢查和活檢等有助于確定肝臟相關(guān)毒性反應(yīng)?；顧z一般顯示彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，與免疫相關(guān)性肝炎表現(xiàn)一致。肝臟毒性一般無(wú)明顯癥狀，因而需密切監(jiān)測(cè)肝功能。2級(jí)不良反應(yīng)(3倍正常上限5倍正常上限；總膽紅素 >3倍正常上限)，停止免疫治療，增加監(jiān)測(cè)頻率(1～2 d/次)，靜脈用甲強(qiáng)龍1.0～2.0 mg/(kg·d)。當(dāng)肝功能回到2級(jí)水平后，逐漸減量持續(xù)至少1月。糖皮質(zhì)激素治療無(wú)明顯改善時(shí)，可考慮霉酚酸酯1 g/次，每日2次口服。英夫利昔具有肝毒性，不適用于此類(lèi)情況。

3.5 肺炎 免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的肺炎惡化迅速，建議對(duì)所有患者包括1級(jí)癥狀進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。需排除感染、自身免疫病如肺結(jié)節(jié)病加重等情況，必要時(shí)考慮氣管鏡檢查和肺部活檢。2級(jí)癥狀，暫停免疫治療，密切監(jiān)測(cè)，靜脈用甲強(qiáng)龍1.0 mg/(kg·d)，癥狀改善后改為口服強(qiáng)的松1.0～2.0 mg/(kg·d)，療程持續(xù)至少1月。如果癥狀2周后無(wú)改善或加重，按3～4級(jí)癥狀治療。3～4級(jí)癥狀，停止免疫治療，密切監(jiān)測(cè)，靜脈用甲強(qiáng)龍2.0～4.0mg/(kg·d)。癥狀改善后改為口服強(qiáng)的松，治療至少6周后方可減量。如果癥狀2 d后仍持續(xù)或加重，考慮增加其他免疫抑制治療，如英夫利昔或霉酚酸酯。

大量免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療的應(yīng)用，使患者機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)大大提高。建議對(duì)任何irAEs延長(zhǎng)免疫抑制治療時(shí)間(大于4～6周)的患者作預(yù)防性處理。此外，有學(xué)者提出糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用可能影響免疫檢查點(diǎn)治療的抗腫瘤效應(yīng)，對(duì)此目前無(wú)明確數(shù)據(jù)支持。Ⅱ期臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，抗CTLA-4治療的139例患者，高劑量糖皮質(zhì)激素使用并未影響患者客觀緩解率(Objective response rate，ORR)[39]。接受Ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，35%患者應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素治療irAEs，10%患者應(yīng)用抗TNF-α抗體治療irAEs，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療與OS和治療失敗時(shí)間(Time to treatment failure，TTF)并無(wú)關(guān)聯(lián)[40]。

4 展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前廣受期待的腫瘤治療藥物，其獨(dú)特的起效機(jī)制對(duì)于各種實(shí)體瘤和血液學(xué)腫瘤都有療效，然而其起效機(jī)制同樣會(huì)導(dǎo)致特殊的不良反應(yīng)。早期識(shí)別irAEs并及時(shí)處理能大大減少對(duì)患者的傷害同時(shí)降低治療中止風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生需對(duì)各類(lèi)irAEs癥狀和體征保持警惕，密切關(guān)注患者變化，對(duì)患者實(shí)行個(gè)性化治療原則。當(dāng)然目前仍有許多問(wèn)題有待解決，如糖皮質(zhì)激素治療對(duì)抗腫瘤效應(yīng)的影響，免疫抑制治療并發(fā)癥的處理等。相信隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性機(jī)理的進(jìn)一步探索，以及更多研究的開(kāi)展和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，這些問(wèn)題都能一一解決，從而保障患者的最大獲益和最小傷害。

[1] Patel SP,Osada T,Osada K,etal.Modulation of immune system inhibitory checkpoints in colorectal cancer[J].Curr Colorectal Cancer Rep,2013,9(4):391-397.

[2] Hodi FS,O′Day SJ,McDermott DF,etal.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].N Engl J Med,2010,363(8):711-723.

[3] Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J].Nat Rev Cancer,2012,12(4):252-264.

[4] Robert C,Schachter J,Long GV,etal.Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma[J].N Engl J Med,2015,372(26):2521-2532.

[5] Robert C,Ribas A,Wolchok JD,etal.Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma:a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117.

[6] Ribas A,Puzanov I,Dummer R,etal.Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma(KEYNOTE-002):a randomised,controlled,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(8):908-918.

[7] Weber JS,D′Angelo SP,Minor D,etal.Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment(CheckMate 037):a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(4):375-384.

[8] Motzer RJ,Escudier B,McDermott DF,etal.Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2015,373(19):1803-1813.

[9] Le DT,Uram JN,Wang H,etal.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med,2015,372(26):2509-2520.

[10] Brahmer J,Reckamp KL,Baas P,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(2):123-135.

[11] Borghaei H,Paz-Ares L,Horn L,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(17):1627-1639.

[12] Ansell SM,Lesokhin AM,Borrello I,etal.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin′s lymphoma[J].N Engl J Med,2015,372(4):311-319.

[13] Rosenberg JE,Hoffman-Censits J,Powles T,etal.Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy:a single-arm,multicentre,phase 2 trial[J].Lancet,2016,387(10031):1909-1920.

[14] Fehrenbacher L,Spira A,Ballinger M,etal.Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer(POPLAR):a multicentre,open-label,phase 2 randomised controlled trial[J].Lancet,2016,387(10030):1837-1846.

[15] Bertrand A,Kostine M,Barnetche T,etal.Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies:systematic review and meta-analysis[J].BMC Med,2015,13(1):1-14.

[16] Weber JS,Kahler KC,Hauschild A.Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab[J].Clin Oncol,2012,30(21):2691-2697.

[17] Wolchok JD,Neyns B,Linette G,etal.Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma:a randomised,double-blind,multicentre,phase 2,dose-ranging study[J].Lancet Oncol,2010,11(2):155-164.

[18] Voskens CJ,Goldinger SM,Loquai C,etal.The price of tumor control:an analysis of rare side effects of anti-CTLA-4 therapy in metastatic melanoma from the ipilimumab network[J].PLoS One,2013,8(1):e53745.

[19] Postow MA.Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J].Clin Oncol,2015，doi：10.14694/EdBook_AM.2015.35.76.

[20] Pintova S,Sidhu H,Friedlander PA,etal.Sweet′s syndrome in a patient with metastatic melanoma after ipilimumab therapy[J].Melanoma Res,2013,23(6):498-501.

[21] Naidoo J,Page DB,Li BT,etal.Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J].Ann Oncol,2015,26(12):2375-2391.

[22] minkis K,Garden BC,Wu S,etal.The risk of rash associated with ipilimumab in patients with cancer:a systematic review of the literature and meta-analysis[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(3):e121-e128.

[23] Beck KE,Blansfield JA,Tran KQ,etal.Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4[J].Clin Oncol,2006,24(15):2283-2289.

[24] Marthey L,Robert C,Nachury M,etal.Mo1318 Ipilimumab colitis:a GETAID multicentric study[J].Gastroenterology,2013,144(5):S635-S636.

[25] Gupta A,De Felice KM,Loftus EV Jr,etal.Systematic review:colitis associated with anti-CTLA-4 therapy[J].Aliment Pharmacol Ther,2015,42(4):406-417.

[26] Dignass A,Lindsay JO,Sturm A,etal.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2:current management[J].J Crohns Colitis,2012,6(10):991-1030.

[27] Eggermont AM,Chiarion-Sileni V,Grob JJ,etal.Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma(EORTC 18071):a randomised,double-blind,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(5):522-530.

[28] Abdel-Rahman O,ElHalawani H,Fouad M.Risk of endocrine complications in cancer patients treated with immune check point inhibitors:a meta-analysis[J].Fut Oncol,2016,12(3):413-425.

[29] Kim KW,Ramaiya NH,Krajewski KM,etal.Ipilimumab associated hepatitis:imaging and clinicopathologic findings[J].Invest New Drug,2013,31(4):1071-1077.

[30] Robert C,Long GV,Brady B,etal.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med,2015,372(4):320-330.

[31] Herbst RS,Baas P,Kim DW,etal.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-010):a randomised controlled trial[J].Lancet,2016,387(10027):1540-1550.

[32] Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,etal.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.

[33] Hamid O,Robert C,Daud A,etal.Safety and tumor responses with lambrolizumab(anti-PD-1)in melanoma[J].N Engl J Med,2013,369(2):134-144.

[34] Larkin J,Hodi FS,Wolchok JD.Combined Nivolumab and Ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015,373(13):1270-1271.

[35] Slatko GH.Risk evaluation and mitigation strategy(REMS):FDA perspective on what physicians need to know[J].Am Fam Physician,2015,92(9):771-772.

[36] Pages C,Gornet JM,Monsel G,etal.Ipilimumab-induced acute severe colitis treated by infliximab[J].Melanoma Res,2013,23(3):227-230.

[37] Minor DR,Chin K,Kashani-Sabet M.Infliximab in the treatment of anti-CTLA4 antibody(ipilimumab)induced immune-related colitis[J].Cancer Biother Radiopharm,2009,24(3):321-325.

[38] Merrill SP,Reynolds P,Kalra A,etal.Early administration of infliximab for severe ipilimumab-related diarrhea in a critically ill patient[J].Ann Pharmacother,2014,48(6):806-810.

[39] Downey SG,Klapper JA,Smith FO,etal.Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL-associated antigen-4 blockade[J].Clin Cancer Res,2007,13(22 Pt 1):6681-6688.

[40] Yang JC,Hughes M,Kammula U,etal.Ipilimumab(anti-CTLA4 antibody)causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis[J].J Immunother,2007,30(8):825-830.

[收稿2016-09-07 修回2016-10-13]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.029

①本文受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81472843)及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)上海市科研計(jì)劃項(xiàng)目(14ZR1424700)資助。

王巧紅(1993年-)，女，碩士，主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎(chǔ)方面研究，E-mail：wqh930814@126.com。

及指導(dǎo)教師：吳 霞(1973年-)，女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎(chǔ)方面的研究，E-mail：wuxia1225@aliyun.com。

R711.75

A

1000-484X(2017)04-0615-06