常 芬 肖貴華 李 琪 楊 進(jìn)

(武漢市普仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢430081)

慢性阻塞性肺病及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)程與EMT的相關(guān)性研究

常 芬 肖貴華 李 琪 楊 進(jìn)①

(武漢市普仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢430081)

目的：通過對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析，探究EMT相關(guān)調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)與慢性阻塞性肺疾病及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性。方法：對(duì)NCBI中GEO數(shù)據(jù)庫中的若干數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)進(jìn)行表達(dá)量分析、生存分析和相關(guān)性分析。結(jié)果：①研究分析表明，Snai1等EMT相關(guān)調(diào)節(jié)因子在非小細(xì)胞肺癌患者中存在明顯的高表達(dá)，而E-cadherin(CDH1)等則表現(xiàn)為明顯的低表達(dá)。②對(duì)大量的COPD病例樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)部分EMT相關(guān)的分子在COPD患者中也表現(xiàn)出明顯的表達(dá)異常，且與非小細(xì)胞肺癌患者中的變化相一致。結(jié)論：EMT指標(biāo)和在COPD患者中的表達(dá)相關(guān)性分析表明，EMT調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)可能與COPD患者的疾病發(fā)展存在一定的相關(guān)性。

慢性阻塞性肺??；非小細(xì)胞肺癌；EMT；相關(guān)性

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。其與肺癌是兩種與吸煙等后天因素和遺傳突變等先天因素都密切相關(guān)的疾病[1,2]。但兩種疾病之間的聯(lián)系不僅僅是吸煙,其病理機(jī)制聯(lián)系還包括遺傳易感性、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷、氧化與毒性應(yīng)激、細(xì)胞外基質(zhì)和蛋白酶的分泌等。其中的一些共性可能成為這兩種疾病的化學(xué)預(yù)防或化學(xué)治療的靶點(diǎn)。最近，大量相關(guān)研究表明，COPD患者有極高的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，每1 000個(gè)COPD患者中就有16.7個(gè)病例會(huì)患肺癌，比例是普通吸煙者患肺癌的3倍[3,4]。也因此，COPD現(xiàn)在被認(rèn)為是肺癌惡性轉(zhuǎn)化前的中間表型[5,6]。研究表明，COPD可以預(yù)防和控制，并且COPD的早期篩查也有助于相關(guān)肺癌的檢測(cè)[7,8]。因此，鑒定與肺癌和 COPD發(fā)展相關(guān)的基因顯得尤為重要，也可據(jù)此評(píng)估COPD 患者轉(zhuǎn)化為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal trans-ition，EMT)是一種上皮樣細(xì)胞向間質(zhì)樣的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的過程，這一概念自20多年前首次被提出以來，越來越多的研究表明它與上皮細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，并且受到了高度的關(guān)注[1]。EMT是一種哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中必需的生理現(xiàn)象。造腸運(yùn)動(dòng)前期原始中胚層的形成、發(fā)育中期神經(jīng)脊發(fā)育成體節(jié)、骨和肌肉等組織需要 EMT 的密切參與。由于 EMT 是上皮細(xì)胞獲得遷移能力的有效方式，在成體中成為占惡性腫瘤 90% 以上的上皮細(xì)胞癌浸潤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要途徑。目前體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)都表明，EMT 在乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌等多種癌癥的原發(fā)性浸潤和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移中起著舉足輕重的作用。也有研究證明，EMT是一個(gè)潛在的COPD 的致病機(jī)制，并且很有可能是COPD 向肺癌發(fā)展的關(guān)鍵樞紐[2,9]。EMT作為上皮樣惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程已被廣泛研究[10]。EMT可能通過參與炎癥反應(yīng)而調(diào)控腫瘤的早期事件[9,11,12]。在正常肺上皮中，吸煙和氧化壓力可以誘導(dǎo)EMT過程，而EMT所誘導(dǎo)的氣管重建則是COPD的一種關(guān)鍵的生理變化[13-15]。所以，這也從側(cè)面證明EMT也與COPD的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。此外，COPD 患者中EMT的發(fā)生也并認(rèn)為是COPD患者肺癌發(fā)生率較高的原因[10,14,16]。最近，也有研究表明，EMT相關(guān)的基因，如Snai1和Slug的表達(dá)和突變與COPD 及相關(guān)肺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系[17-20]。

完整的EMT信號(hào)網(wǎng)絡(luò)是由細(xì)胞外信號(hào)觸發(fā)，如轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor β，TGF-β)信號(hào)[21]。這一信號(hào)會(huì)導(dǎo)致一些稱為EMT調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄因子活化，這些轉(zhuǎn)錄因子會(huì)抑制上皮標(biāo)志物的表達(dá)而促進(jìn)間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞從上皮樣向間質(zhì)樣轉(zhuǎn)化[22]。這些轉(zhuǎn)錄因子不僅促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，而且在腫瘤形成的早期也發(fā)揮著重要的作用[25,26]。與此相似，它們同時(shí)也參與著COPD的發(fā)生發(fā)展[9]。這些轉(zhuǎn)錄因子在COPD及其相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌中均有明顯的表達(dá)異常[27-30]。

這些EMT調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)可能影響EMT的過程，從而影響COPD 及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展。然而，并沒有研究直接證明他們之間的聯(lián)系。因此，在本研究中，我們探究了COPD和非小細(xì)胞肺癌病例中相關(guān)EMT調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)情況，并以此為基礎(chǔ)分析了EMT調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)與COPD及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性。本研究對(duì)于在EMT調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)與COPD及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性方面的探討對(duì)于尋找預(yù)防及治療COPD及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌特別是COPD向非小細(xì)胞肺癌發(fā)展過程的診斷與治療的目標(biāo)靶點(diǎn)有重要意義。

1 材料與方法

1.1 研究材料 本研究所用到的材料均來自于NCBI的GEO數(shù)據(jù)庫，具體信息。見表1。

表1 研究中所用到的GES數(shù)據(jù)集

Tab.1 GES data sets used in study

DatasetSamplesizeSampletypeAnalysismethodGSE19188156NSCLCExpressionanalysisGSE20189164NSCLCExpressionanalysisGSE42057136COPDExpressionanalysis/CorrelationanalysisGSE50081181NSCLCSurvivalanalysisGSE37745196NSCLCSurvivalanalysisGSE14814133NSCLCSurvivalanalysisGSE31210246NSCLCSurvivalanalysisGSE2901355NSCLCSurvivalanalysis

1.2 分析方法

1.2.1 表達(dá)量分析 基于數(shù)據(jù)庫特定研究樣本數(shù)據(jù)集中特定目標(biāo)基因的表達(dá)量的相對(duì)值進(jìn)行表達(dá)量的分析，所有數(shù)據(jù)都經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換和中位數(shù)中心化處理。根據(jù)表達(dá)量處理后數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類和差異分析。文中熱圖由HemI軟件制作，比較差異分析圖由GraphPad Prism 5軟件制作。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 生存分析 基于數(shù)據(jù)庫特定研究樣本數(shù)據(jù)集中特定目標(biāo)基因的表達(dá)量的相對(duì)值及對(duì)應(yīng)樣本的總生存(OS)和無疾病生存(DFS)信息進(jìn)行生存分析，所有數(shù)據(jù)都經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換和中位數(shù)中心化處理，并采用Kaplan-Meier分析方法進(jìn)行分析。

1.2.3 相關(guān)性分析 基于數(shù)據(jù)庫特定研究樣本數(shù)據(jù)集中特定目標(biāo)基因的表達(dá)量的相對(duì)值進(jìn)行相關(guān)性分析，所有數(shù)據(jù)都經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換和中位數(shù)中心化處理。

2 結(jié)果

2.1 EMT相關(guān)指標(biāo)在COPD相關(guān)肺癌患者中的表達(dá)分析 為了評(píng)估EMT對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，我們選取了10個(gè)EMT相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，分別為Snai1、Zeb1、Twist1、vimentin(VIM)、N-cadherin(CDH12)、SIP1、 Slug(Snai2)、E-cadherin(CDH1)、ZO-1(TJP1)和occludin(OCLN)，據(jù)以往的相關(guān)研究表明，其中Snai1、Zeb1、Twist1、vimentin(VIM)、N-cadherin(CDH12)、SIP1和 Slug(Snai2)在EMT的過程中表達(dá)量上調(diào)，而E-cadherin(CDH1)、ZO-1(TJP1)和occludin(OCLN)在EMT的過程中表達(dá)量下調(diào)。據(jù)此，我們對(duì)GSE20189數(shù)據(jù)集中的非小細(xì)胞肺癌樣本和正常樣本的相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)行了表達(dá)譜的聚類分析，結(jié)果表明Snai1、Zeb1、Twist1、vimentin(VIM)、N-cadherin(CDH12)、SIP1和 Slug(Snai2)在非小細(xì)胞肺癌樣本中均存在高表達(dá)，而E-cadherin(CDH1)、ZO-1(TJP1)和occludin(OCLN)在非小細(xì)胞肺癌中均表現(xiàn)為低表達(dá)(圖1)，這也與以往的類似研究結(jié)果相一致，表明EMT對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的作用。

2.2 EMT相關(guān)指標(biāo)對(duì)COPD相關(guān)肺癌患者生存及預(yù)后的影響 據(jù)以往的研究報(bào)道，COPD患者的非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率明顯增高，COPD的發(fā)展可引發(fā)某些肺癌的發(fā)生發(fā)展。所以，為了進(jìn)一步探究EMT相關(guān)的基因的表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的生存狀態(tài)的影響，我們對(duì)上述部分基因進(jìn)行了生存分析。結(jié)果表明，在791個(gè)非小細(xì)胞肺癌患者中，Sani1的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肺癌患者的總生存率明顯降低(P<0.000 1，Hr=0.639 9)，并且在499個(gè)非小細(xì)胞肺癌患者中，Sani1的高表達(dá)也同樣會(huì)導(dǎo)致肺癌患者的無疾病生存率明顯降低(P<0.000 1，Hr=0.478 7)；與此類似，我們也在同樣的數(shù)據(jù)集中對(duì)Twist1的高表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率和無疾病生存率進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，Twist1的高表達(dá)同樣會(huì)導(dǎo)致肺癌患者的總生存率和無疾病生存率明顯降低(P<0.000 1，Hr=0.581 0;P<0.000 1，Hr=0.502 1)(圖2)。

2.3 EMT相關(guān)指標(biāo)在COPD患者中的表達(dá)分析 在上述的研究中，我們分析了EMT相關(guān)指標(biāo)在非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)異常情況，以及部分基因的高表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者總生存率和無疾病生存率的影響。為了研究EMT相關(guān)指標(biāo)與COPD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，我們?cè)谙嚓P(guān)數(shù)據(jù)集中對(duì)部分上述高表達(dá)(VIM和SIP1)和低表達(dá)(CDH1和TJP1)的基因進(jìn)行了表達(dá)量的比較分析。結(jié)果表明，與在非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)情況相似，VIM和SIP1在COPD患者中也有明顯的高表達(dá)情況(VIM，P<0.001；SIP1，P<0.001)，而CDH1和TJP1在COPD患者中則同樣表現(xiàn)為低表達(dá) (CDH1，P<0.001；

TJP1，P<0.001)(圖3)。這一結(jié)果說明，EMT過程不僅對(duì)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響，而且其在COPD患者中也表現(xiàn)出同樣差異表達(dá)情況，暗示其在COPD的發(fā)生發(fā)展甚至是向非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的過程中也發(fā)揮著同樣重要的作用。

2.4 EMT相關(guān)指標(biāo)與COPD的相關(guān)性分析 為了進(jìn)一步探究，EMT的相關(guān)基因的差異表達(dá)與COPD的相關(guān)性，我們?cè)贑OPD患者樣本中進(jìn)行了EMT的相關(guān)基因的表達(dá)的相關(guān)性分析。結(jié)果表明，VIM和SIP1在COPD患者中的表達(dá)情況呈正相關(guān)(P=0.000 9，r=0.338 3)；而其與TJP1的相關(guān)性分析顯示呈負(fù)相關(guān)(P=0.043 5，r=-0.173 1)(圖4)。這一結(jié)果進(jìn)一步說明，EMT的相關(guān)基因在COPD患者中的差異表達(dá)是有關(guān)聯(lián)的，而且這一關(guān)聯(lián)與COPD的發(fā)生和發(fā)展也有著密切的關(guān)系，很可能EMT就是COPD向非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的關(guān)鍵性步驟，通過EMT來促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展惡化，并影響患者的生存及預(yù)后。

圖1 GSE20189數(shù)據(jù)集中EMT標(biāo)志基因的表達(dá)譜分析Fig.1 EMT marker gene expression profile analysis in GSE20189 data set

圖2 EMT相關(guān)基因的表達(dá)量與非小細(xì)胞肺癌患者生存狀態(tài)的分析Fig.2 EMT-related gene expression and NSCLC patients survival status analysis

圖3 EMT相關(guān)指標(biāo)在COPD患者中的表達(dá)差異比較Fig.3 Comparison of EMT-related indicators in patients with COPD

圖4 EMT相關(guān)指標(biāo)在COPD患者中的相關(guān)性分析Fig.4 Correlation analysis of EMT-related indicators in patients with COPD

3 結(jié)論

EMT 是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要現(xiàn)象，也是腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤遷移和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一[31-33]。目前關(guān)于 EMT 的研究逐漸深入，其在肺癌中發(fā)揮的作用不斷地被發(fā)現(xiàn)，EMT 發(fā)生的分子機(jī)制也不斷地被揭示[34]。隨著研究的深入，除癌癥以外，在一些其他疾病的發(fā)生發(fā)展過程中 EMT也可能發(fā)揮著重要的作用。有研究表明，EMT也可能與COPD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，尤其是在COPD向肺癌轉(zhuǎn)化的過程中更是有著重要的作用[14，33]。

我們的研究分析表明，Snai1、Zeb1、Twist1、vimentin(VIM)、N-cadherin(CDH12)、SIP1和 Slug(Snai2)在非小細(xì)胞肺癌患者中存在明顯的高表達(dá)，而E-cadherin(CDH1)、ZO-1(TJP1)和occludin(OCLN)則表現(xiàn)為明顯的低表達(dá)，且這些基因的表達(dá)異常與肺癌患者的生存及預(yù)后有著密切的關(guān)系，這一結(jié)果也與以往的一些研究結(jié)果相一致?；诖耍覀冇謱?duì)大量的COPD病例樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)部分EMT相關(guān)的基因在COPD患者中也表現(xiàn)出明顯的表達(dá)異常，且與非小細(xì)胞肺癌患者中的變化相一致，該結(jié)果證明我們所熟知的EMT過程，不僅對(duì)于肺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的促進(jìn)作用，而且對(duì)于COPD的發(fā)展也發(fā)揮著相似的作用，抑或是其在COPD向非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的過程中發(fā)揮著重要的作用。最后，通過對(duì)EMT指標(biāo)和COPD患者指標(biāo)的相關(guān)性分析表明，EMT調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)與COPD患者的疾病發(fā)展存在明顯的相關(guān)性，某些促進(jìn)EMT進(jìn)程的調(diào)節(jié)因子的高表達(dá)同時(shí)也促進(jìn)了COPD疾病的發(fā)展或是向非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化，而某些抑制EMT進(jìn)程的調(diào)節(jié)因子的低表達(dá)對(duì)于COPD患者也發(fā)揮這同樣的作用。

通過對(duì)本研究結(jié)果的分析討論，我們提出了EMT與COPD及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌存在密切的相關(guān)性，更或是對(duì)于COPD向非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展有著一定的調(diào)控作用。這就為預(yù)防及治療COPD及其相關(guān)非小細(xì)胞肺癌特別是COPD向非小細(xì)胞肺癌發(fā)展過程的診斷與治療提供了一個(gè)新的切入點(diǎn)。

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[收稿2016-08-04]

(編輯 張曉舟)

Correlation analysis between EMT and progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and its related non-small cell lung cancer (NSCLC)

CHANGFen,XIAOGui-Hua,LIQi，YANGJin.

DepartmentofRespiratoryMedicineofWuhanPurenHospital,Wuhan430081,China

Objective:Based on relevant database data analysis,to explore the correlation of the abnormal expression of EMT related factors and chronic obstructive pulmonary disease and its related non-small cell lung cancer. Methods: Based on some data sets of GEO in the NCBI database,to perform express analysis,survival analysis and correlation analysis.Results: ①Snai1 and other EMT related regulatory factors exist significantly higher expression in non-small cell lung cancer patients,and E-cadherin (CDH1) was showed significantly lower expression. ②A large number of COPD patients samples were analyzed,and some EMT-related molecules in patients with COPD also showed significant abnormal expression and consistented with the changes in patients with non-small cell lung cancer.Conclusion: The results showed that dysregulation expression of EMT related regulatory factors may have some correlation with disease progression of COPD patients through the EMT markers and their expression and correlation analysis in COPD patients.

Chronic obstructive pulmonary disease；NSCLC；EMT；Relevance

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.025

常 芬(1982年-)，女，主治醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎、肺癌等方面的研究。

R56

A

1000-484X(2017)04-0598-05

①通訊作者，武漢市武昌醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢430063。