李瞿，張小倩，劉旭，張慧媛，何志義

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽110001）

·綜述·

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1與動脈粥樣硬化的研究進展

李瞿，張小倩，劉旭，張慧媛，何志義

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽110001）

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1（ABCG1）是人類ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體超家族的成員之一，可促進細胞內(nèi)的膽固醇和磷脂外流，維持細胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡。ABCG1缺乏可參與泡沫細胞形成、內(nèi)皮細胞功能紊亂和炎癥反應等，進而影響動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。但是無論在動物實驗還是人體研究，ABCG1在動脈粥樣硬化中的作用都有爭議，本文針對ABCG1在動脈粥樣硬化疾病中的研究進展進行綜述。

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1；動脈粥樣硬化；單核苷酸多態(tài)性

迄今為止，人類ATP結(jié)合盒（ATP?binding cas?sette，ABC）轉(zhuǎn)運體超家族包括7個亞族（ABCA～ABCG），皆含有膜結(jié)合蛋白，以ATP為能源跨膜轉(zhuǎn)運兩親分子或親脂分子［1］。1999年發(fā)現(xiàn)Tangier病和家族性高密度脂蛋白缺乏是由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATP?binding cassette transporter A1，ABCA1）缺失所致，患者體內(nèi)的膽固醇和磷脂完全不能流出至乏脂的載脂蛋白A?Ⅰ（apo A?Ⅰ），部分不能流出至高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）［2］，這意味著脂質(zhì)流出至HDL存在其他未知途徑。之后研究［3?5］證實，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1（ATP?binding cassette transporter G1，ABCG1）可在巨噬細胞中豐富表達，促進細胞內(nèi)的膽固醇和磷脂外流至HDL，與ABCA1一樣在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運中起到重要作用。ABCG1表達可促進巨噬細胞膽固醇外流，抑制過量膽固醇蓄積，減少泡沫細胞的形成［6］。這似乎預示著ABCG1可抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，具有抗動脈粥樣硬化形成的作用。然而無論是動物實驗還是人體研究所得結(jié)果皆有爭議。

1 ABCG1基因表達、結(jié)構(gòu)、分布和基本功能

人類ABCG1基因位于21q22.3，是果蠅白色基因的1個人類同源基因，又稱為人白色基因或ABC8。1996年CHEN等通過外顯子捕獲技術(shù)最早發(fā)現(xiàn)并克隆了ABCG1基因，確定在人視網(wǎng)膜細胞可表達ABCG1cDNAs［7］。ABCG1基因全長98 000 bp，包括23個外顯子，在第1、4、5、6、8外顯子上游存在5個啟動子。由于轉(zhuǎn)錄起始點和剪切方式不同可產(chǎn)生多種異構(gòu)體［8?10］。其中，在外顯子1上游推定存在PPAR/RXR結(jié)合基序，在外顯子5上游推定存在固醇反應元件，而在外顯子8上游發(fā)現(xiàn)含有1個TATA盒和2個LXRα反應元件，可通過以上位置進行表達調(diào)控。

ABCG1是一種跨膜蛋白，N末端和C末端都位于細胞質(zhì)內(nèi)，以半轉(zhuǎn)運體的形式存在，需要通過形成同源或異源二聚體構(gòu)建成一個功能性轉(zhuǎn)運體。每個半轉(zhuǎn)運體由1個跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane do?main，TMD）和1個核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domain，NBD）組成。每個TMD由6個α螺旋構(gòu)成液性通道，具有底物特異性，膽固醇和磷脂等可經(jīng)此穿過細胞膜或細胞器膜；NBD包括3個小的保守結(jié)構(gòu)域，Walker A（12個氨基酸）、Walker B（5個氨基酸）和位于Walker B上游的信號基序S（5個氨基酸），負責結(jié)合并水解ATP，為轉(zhuǎn)運底物提供能量。

ABCG1mRNA和蛋白分布廣泛，可在多種組織器官中表達，在巨噬細胞豐富的組織中表達最高，如脾、肺、胸腺及腦。最初，研究［5，11］證實ABCG1過度表達可致細胞質(zhì)膜外層的膽固醇水平增加，認為ABCG1在細胞質(zhì)膜上表達，介導細胞內(nèi)的膽固醇外流與細胞外HDL相結(jié)合。然而，近期通過生物素標記法、免疫熒光、離心等方法研究提示ABCG1是細胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運體，定位在細胞內(nèi)的囊泡/內(nèi)涵體，而在細胞表面并未檢測到。推測ABCG1轉(zhuǎn)運膽固醇至囊泡/內(nèi)涵體膜的內(nèi)層，通過其與細胞質(zhì)膜融合，致膽固醇重分布到細胞質(zhì)膜外層，然后非特異性釋放與多種外源性脂質(zhì)受體相結(jié)合［12?13］。其輸出脂質(zhì)多樣，包括膽固醇前體脫氫膽固醇、膽固醇氧化產(chǎn)物（7?酮膽固醇，7?β羥基膽固醇以及24?羥基、25?羥基和27?羥基膽固醇）、鞘磷脂和磷脂酰膽堿［14］；結(jié)合受體除HDL外，還包括低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、無蛋白磷脂囊泡以及環(huán)糊精等［5，15?16］。

2 ABCG1與動脈粥樣硬化

泡沫細胞形成、內(nèi)皮細胞功能紊亂、炎癥反應等在動脈粥樣硬化形成和發(fā)展中起到重要作用，ABCG1可能通過參與以上過程影響動脈粥樣硬化的進程。

2.1 促進巨噬細胞膽固醇外流

2000年SCHMITZ等發(fā)現(xiàn)在人類巨噬細胞膽固醇外流過程中ABCG1表達上調(diào)，KLUCKEN等［17］應用特異性的反義寡核苷酸探針抑制人類巨噬細胞ABCG1表達，可減少膽固醇和磷脂外流至HDL。2005年KENNEDY等［3］應用轉(zhuǎn)基因鼠進行研究顯示，經(jīng)過高脂飼料喂養(yǎng)的Abcg1-/-小鼠的肝細胞及多種組織的巨噬細胞中可見大量的中性脂質(zhì)和磷脂沉積，相反，過表達ABCG1可減少脂質(zhì)沉積。與野生型相比，Abcg1-/-小鼠肺部大量膽固醇沉積在肺泡巨噬細胞和Ⅱ型細胞，并且細胞表面堆積過多磷脂從而發(fā)生嚴重的肺脂質(zhì)沉積癥［18］。以上研究證實ABCG1在促進巨噬細胞內(nèi)膽固醇外流，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)脂質(zhì)平衡，防止脂質(zhì)蓄積中起重要作用。ABCG1缺乏可致巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積進一步形成泡沫細胞，是早期動脈粥樣硬化的典型病理特征，可能通過影響泡沫細胞的形成參與動脈粥樣硬化。

2.2 維護內(nèi)皮細胞功能

除了巨噬細胞，ABCG1在內(nèi)皮細胞中也高度表達，其促進內(nèi)皮細胞固醇流出的作用對維護內(nèi)皮細胞的正常功能具有重要意義［19?21］。TERASAKA等發(fā)現(xiàn)Abcg1-/-內(nèi)皮細胞7?酮膽固醇水平增加，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial NOS，eNOS）活性下降。WHETZEL等研究發(fā)現(xiàn)從Abcg1-/-小鼠主動脈分離的內(nèi)皮細胞與對照組相比膽固醇外流至HDL下降，而血清角質(zhì)細胞誘導因子（keratinocyte chemoattrac?tant，KC）、核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP?1）和白細胞介素6（interleukin?6，IL?6）的分泌增加，且表面表達的細胞間黏附分子1（in?tercellular cell adhesion molecule?1，ICAM?1）及E?選擇素增加數(shù)倍，單核細胞黏附增加，主動脈內(nèi)皮細胞ABCG1缺乏能激活I(lǐng)L6?IL6受體?STAT3信號途徑，增加單核細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用、促進炎癥發(fā)生。此外，膽固醇聚集可誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生氧化應激，進一步損傷內(nèi)皮功能，ABCG1表達增加能明顯降低細胞內(nèi)氧化應激，保護eNOS活性，其作用機制可能與ABCG1促進細胞內(nèi)膽固醇外流，從而抑制氧化應激發(fā)生相關(guān)［22］。

2.3 參與炎癥反應

大量研究［23?24］證實，ABCA1和ABCG1表達可抑制Toll樣受體（Toll?like receptors，TLRs）介導炎癥信號通路。與野生型細胞相比，用脂多糖激活Abca1-/-Abcg1-/-巨噬細胞，其表面TLR4/髓樣分化蛋白2（myeloid differentiation protein，MD2）復合物增加、MyD88信號通路增強。轉(zhuǎn)運體ABCA1和ABCG1缺乏會導致膽固醇在細胞膜脂筏蓄積，進一步增強細胞表面的TLR4表達，因此放大TLR4信號和增加炎癥基因的表達［23］。

考慮到ABCG1在泡沫細胞形成、維護內(nèi)皮細胞正常功能和炎癥反應中的作用，普遍觀點認為ABCG1具有抗動脈粥樣硬化的作用，但無論是動物實驗還是人體研究，結(jié)果卻并不一致。

2.4 ABCG1在動脈粥樣硬化動物模型中的研究

總結(jié)不同動物實驗研究ABCG1在動脈粥樣硬化中的作用，結(jié)果如表1所示，OUT等將Abcg1-/-小鼠骨髓移植到具有動脈粥樣硬化傾向的Ldlr-/-小鼠，用15%脂肪和0.25%膽固醇喂養(yǎng)6～12周，血漿總膽固醇濃度分別為511 mg/dL、670 mg/dL，與Abcg1+/+小鼠相比，動脈粥樣硬化斑塊體積表現(xiàn)出“中度”增加（33%～36%）［25］；而另一項實驗用15%脂肪、1%膽固醇及0.5%膽鹽喂養(yǎng)Abcg1-/-小鼠12周，血漿總膽固醇濃度220 mg/dL，與對照組相比其動脈粥樣硬化斑塊體積明顯增加（Abcg1-/-/Abcg1+/+動脈粥樣硬化病灶體積=1.92）［26］。LAMMERS等［27］及YVAN?CHARVET等［28］通過各自不同的動物實驗亦得出相似結(jié)論。

然而，另有研究［29?31］顯示ABCG1缺失能夠減少動脈粥樣硬化形成。RANALLETTA等［31］同OUT一樣利用骨髓移植構(gòu)建Abcg1-/-Ldlr-/-小鼠模型，用21.2%脂肪和0.2%膽固醇喂養(yǎng)7周時，血漿總膽固醇濃度為829 mg/dL，動脈粥樣硬化斑塊較對照組無明顯變化；11周時血漿總膽固醇濃度升高至1 172 mg/dL，動脈粥樣硬化斑塊體積減少34%。BALDAN等［29］用21%脂肪和1.25%膽固醇喂養(yǎng)16周，血漿總膽固醇濃度為1 043 mg/dL，斑塊面積亦明顯減小。

以上數(shù)據(jù)表明，ABCG1在動脈粥樣硬化中的作用似乎與血漿總膽固醇濃度有關(guān)，當其較低時，ABCG1缺失可增加動脈粥樣硬化病灶形成；而當血漿總膽固醇濃度相對較高時，ABCG1缺失則可減少病灶形成。

表1 不同動物實驗中ABCG1在動脈粥樣硬化中的作用Tab.1 Overview of the different studies on the role of ABCG1 in atherosclerosis

MEURS等［32］總結(jié)分析了以上學者的研究，發(fā)現(xiàn)ABCG1是抗動脈粥樣硬化還是致動脈粥樣硬化與斑塊大小有關(guān)，推測其作用與動脈粥樣硬化形成階段有關(guān)。為了進一步闡明ABCG1的作用，MEURS等使用高脂飲食喂養(yǎng)Abcg1-/-Ldlr-/-小鼠，與對照組Abcg1+/+Ldlr-/-小鼠相比，喂養(yǎng)10周后早期的動脈粥樣硬化斑塊體積增加了近1.5倍；而喂養(yǎng)12周后進展期的動脈硬化斑塊體積與對照組相比卻明顯減少。提示ABCG1在動脈粥樣硬化中的作用與其形成階段有關(guān)：在斑塊形成的早期，由于ABCG1表達缺失致巨噬細胞中的膽固醇外流減少，泡沫細胞形成從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展；而在進展期ABCG1缺失致膽固醇進一步大量蓄積導致巨噬細胞凋亡增加，從而減緩了動脈粥樣硬化的進展。

2.5 ABCG1與人類動脈粥樣硬化性疾病易感性

在人類ABCG1主要存在兩種異構(gòu)體（長的和短的），而在嚙齒動物中只有其中一種較短的異構(gòu)體表達［33?34］，將ABCG1在動物實驗中的結(jié)論直接推廣到人類具有一定的局限性。

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymor?phism，SNP）指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，有些SNP位點會影響基因的功能，導致生物性狀改變甚至致病。目前國內(nèi)外已有數(shù)個基于SNP的基因關(guān)聯(lián)研究探討ABCG1在人類動脈粥樣硬化疾病中的作用。

日本研究［35］顯示位于ABCG1基因外顯子1上游啟動子區(qū)域的-257T>G位點（rs1378577）的多態(tài)性可影響其轉(zhuǎn)錄活性，G等位基因可降低ABCG1的轉(zhuǎn)錄活性，增加日本男性心肌梗死的風險。在哥本哈根人群中的研究顯示：ABCG1啟動子的另一個位點-376C>T，含T等位基因的雜合子（-376CT）與不含T等位基因的純合子（-376CC）相比，ABCG1 mRNA表達下降近40%，患心肌梗死的風險為其2.2倍；并分別通過體外和體內(nèi)實驗證實此位點為特異蛋白（specificity protein 1，Sp1）結(jié)合位點，-376 T等位基因可降低與Sp1結(jié)合的親和力，從而導致ABCG1轉(zhuǎn)錄活性下降［36］。以上數(shù)據(jù)提示在人體ABCG1表達缺乏與動脈粥樣硬化疾病風險增高相關(guān)。

然而，在人類中的研究結(jié)論也并不一致。在一項中國人群中的研究示，ABCG1基因rs57137919位點攜帶AA基因型可致巨噬細胞ABCG1蛋白表達減少，而攜帶A等位基因可降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心肌梗死的發(fā)病風險［37］。在中國北方漢族人群中統(tǒng)計調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在高甘油三酯血癥的人群中，ABCG1基因的功能性位點rs57137919和rs1378577與缺血性卒中的患病風險下降有關(guān)［38］。OLIVER等的實驗可在一定程度上對這一現(xiàn)象進行解釋：脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）定位在人單核巨噬細胞表面膽固醇豐富的區(qū)域—脂質(zhì)筏，在富含甘油三酯脂蛋白的環(huán)境下，通過小干擾RNAs敲除ABCG1基因表達后，LPL的分泌及活性明顯下降；而LPL的主要作用是促進細胞攝取脂蛋白，促進泡沫細胞形成；從而，在富含甘油三酯脂蛋白的環(huán)境下，ABCG1表達抑制后，可致LPL生物利用度下降，其將人單核巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞的作用明顯減弱，進而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。這些結(jié)果表明：ABCG1表達減少可降低人類動脈粥樣硬化疾病的易感性，尤其在高甘油三酯血癥的人群中，ABCG1表達可促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。

綜上所述，從眾多的動物與人體實驗研究中可以看出，ABCG1參與動脈粥樣硬化的形成，但其具體作用機制還未闡明，需進一步研究。

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（編輯 武玉欣）

Role of ATP?binding Cassette Transporter G1 in Atherosclerosis

LI Qu，ZHANG Xiaoqian，LIU Xu，ZHANG Huiyuan，HE Zhiyi
（Department of Neurology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

The adenosine triphosphate（ATP）?binding cassette transporter G1（ABCG1），a member of the superfamily of ATP?binding cassette transporters，is involved in the efflux of cholesterol and phospholipids from cells，and it maintains the intracellular lipid homeostasis.ABCG1 defi?ciency results in foam cell formation，endothelial dysfunction，and inflammatory reaction，and it further leads to the development and progression of atherosclerosis.However，the role of ABCG1 in atherosclerosis in animal experiments and human studies is still a debatable matter.In this paper，the recent findings on the role of ABCG1 in atherosclerotic disease are reviewed.

ATP?binding cassette transporter G1；atherosclerosis；single nucleotide polymorphism

R743

A

0258-4646（2017）04-0289-05

10.12007/j.issn.0258?4646.2017.04.001

國家自然科學基金（81070913，81400950）

李瞿（1981-），女，主治醫(yī)師，博士.

何志義，E-mail：hezhiyi0301@126.com

2016-12-09

網(wǎng)絡出版時間：