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乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的研究進(jìn)展*

2017-04-19 07:33:02陳創(chuàng)王冠楠SaraswatiSukumar汪媛孫圣榮
中國(guó)腫瘤臨床 2017年4期
關(guān)鍵詞:乳腺導(dǎo)管乳腺癌

陳創(chuàng) 王冠楠 Saraswati Sukumar 汪媛 孫圣榮

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的研究進(jìn)展*

陳創(chuàng)①王冠楠①②Saraswati Sukumar②汪媛①孫圣榮①

隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為的深入認(rèn)識(shí),乳腺癌的根治術(shù)正向微創(chuàng)術(shù)式轉(zhuǎn)變。對(duì)于早期乳腺癌特別是乳腺導(dǎo)管原位癌(duc?tal carcinoma in situ,DCIS)或癌前病變的患者,構(gòu)建創(chuàng)傷性小、全身毒性低的干預(yù)措施是目前亟待解決的問(wèn)題之一。乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)是通過(guò)乳腺天然的哺乳導(dǎo)管開(kāi)口,借助合適的載體對(duì)乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)病變進(jìn)行診療干預(yù),從而實(shí)現(xiàn)乳腺癌的微創(chuàng)治療。將乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)與靶向治療、內(nèi)分泌治療及免疫治療等相結(jié)合,有望進(jìn)一步提高精準(zhǔn)治療效果。結(jié)合我國(guó)乳腺癌患者臨床病理特點(diǎn),將納米技術(shù)、分子影像技術(shù)及基因測(cè)序技術(shù)有機(jī)結(jié)合,進(jìn)行乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的機(jī)制研究,是臨床應(yīng)用、基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。本文主要對(duì)乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌 導(dǎo)管內(nèi)干預(yù) 微創(chuàng) 納米醫(yī)學(xué)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,同時(shí)也嚴(yán)重威脅著全球女性的生存。據(jù)全球及中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明[1-2],乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,占新發(fā)癌癥患者的25%。隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為的深入認(rèn)識(shí)及科技的進(jìn)步,乳腺癌的診療取得了重大進(jìn)步。乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)(intraductal therapy)是通過(guò)乳腺天然的哺乳導(dǎo)管開(kāi)口,借助合適的載體對(duì)乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)病變進(jìn)行診療干預(yù),實(shí)現(xiàn)乳腺疾病的微創(chuàng)診療。目前,最常應(yīng)用于臨床的是乳腺導(dǎo)管內(nèi)鏡,通過(guò)顯微內(nèi)鏡對(duì)分支乳管病變進(jìn)行診療。選擇適宜的藥物載體,通過(guò)乳腺導(dǎo)管給予藥物或干預(yù)措施,有望實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的預(yù)防及治療。本文主要對(duì)乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的理論基礎(chǔ)

人類(lèi)乳腺由15~20個(gè)乳腺導(dǎo)管-腺葉系統(tǒng)組成,匯聚于乳頭,每個(gè)乳頭包含5~9個(gè)乳管開(kāi)口[3-5]。大鼠及小鼠的乳腺解剖結(jié)構(gòu)與人存在較大差異,大鼠為單一導(dǎo)管-腺葉系統(tǒng)(圖1)。病變腺葉(sick lobe)理論提示[5],乳腺癌是一種腺葉疾?。╨obe disease),廣泛存在于病變所屬的整個(gè)導(dǎo)管系統(tǒng)中。根據(jù)該理論推測(cè),單純實(shí)施乳腺腫塊的局部切除術(shù)并不足以切除所有病變,通過(guò)乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)將藥物注入整個(gè)病變導(dǎo)管系統(tǒng)中,理論上有望實(shí)現(xiàn)乳腺癌的預(yù)防和治療干預(yù),特別是乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcino?ma in situ,DCIS)或癌前病變(如導(dǎo)管不典型增生或小葉原位癌)。因此,乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)乳腺癌預(yù)防及治療的精準(zhǔn)化及微創(chuàng)化,提高患者的生存質(zhì)量,推動(dòng)乳腺癌的個(gè)體化治療。

圖1 大鼠乳腺癌模型的導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)研究Figure 1 Intraductal therapy for breast cancer in rat model

2 乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的臨床研究

近幾十年來(lái),乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)一直是研究的目標(biāo)之一。日本學(xué)者在甲基亞硝脲(N-methyl-NV-nitrosourea,MNU)誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌動(dòng)物模型中,對(duì)乳腺導(dǎo)管內(nèi)及腹腔內(nèi)注射紫杉醇的療效進(jìn)行對(duì)比研究,結(jié)果表明乳腺導(dǎo)管內(nèi)給藥組的乳腺癌發(fā)生率顯著降低[6]。Murata等[7]進(jìn)行了4-羥基他莫昔芬(4-hy?droxytamoxifen)和脂質(zhì)體多柔比星(pegylated liposo?mal doxorubicin,PLD)對(duì)乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)效果的研究。該研究在MNU誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌模型和自發(fā)性HER-2/neu轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌模型中,將PLD注入兩種動(dòng)物模型中的乳腺導(dǎo)管內(nèi),在縮小腫瘤體積、消除癌前病變及預(yù)防新的病變出現(xiàn)等方面,乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)組較靜脈注射組療效更佳,且血清PLD水平顯著較低,無(wú)明顯全身毒性反應(yīng)及乳腺組織學(xué)改變。這些研究表明,乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)有望作為早期乳腺癌治療的一種新模式。Stearns等[8]進(jìn)一步對(duì)臨床常用卡鉑(carboplatin)、納米紫杉醇(nab-paclitaxel/ Abraxane)、PLD、5-氟尿嘧啶(5-FU)和氨甲喋呤(methotrexate)5種化療藥物在乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)效果進(jìn)行評(píng)估,與對(duì)照組相比5種化療藥物的乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)均可顯著抑制乳腺癌的產(chǎn)生,且均未觀察到明顯的毒性反應(yīng)。該研究進(jìn)一步證實(shí)了乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的療效,為開(kāi)展臨床研究提供了依據(jù)。

此外,另一研究通過(guò)乳腺導(dǎo)管內(nèi)給藥的方式,證實(shí)了納米包裹的姜黃素(curcumin)對(duì)乳腺癌的預(yù)防和治療作用[9]。哈佛大學(xué)的研究者將RNA干擾治療與納米技術(shù)結(jié)合,通過(guò)乳腺導(dǎo)管內(nèi)給藥方式注入siR?NA-納米顆粒復(fù)合物,實(shí)現(xiàn)了對(duì)乳腺癌關(guān)鍵基因HoxA1的沉默,從而預(yù)防腫瘤的發(fā)生[10]。該研究的基因治療為乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)應(yīng)用提供了一種新方式。

在上述研究基礎(chǔ)上,對(duì)15例浸潤(rùn)性乳腺癌患者的乳腺導(dǎo)管內(nèi)進(jìn)行PLD給藥的安全性臨床研究,將3個(gè)劑量(2、5、10 mg)的PLD分別注入單個(gè)乳頭開(kāi)孔中,均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的血液毒性、皮膚毒性及疼痛等不良反應(yīng)[8]。該研究證實(shí)了乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的臨床應(yīng)用的可行性。

Mahoney等[11]對(duì)13例DCIS患者進(jìn)行了乳腺導(dǎo)管內(nèi)PLD給藥的可行性及安全性研究,對(duì)病變區(qū)域乳腺導(dǎo)管注入PLD,6~8周后行手術(shù)治療,結(jié)果表明患者的耐受性良好,無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。在乳腺癌患者的乳腺導(dǎo)管內(nèi)進(jìn)行PLD與卡鉑給藥的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn),該給藥方式成功率較高,患者耐受性良好,并未發(fā)現(xiàn)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí)對(duì)PLD與卡鉑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較分析顯示,乳腺導(dǎo)管內(nèi)注射卡鉑30 min后即達(dá)到藥物峰值,且呈劑量依賴(lài)性,而PLD吸收相對(duì)較慢,可能更適宜于乳腺導(dǎo)管內(nèi)給藥[12-13]。該研究為乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的藥物選擇提供了參考。

3 乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的基礎(chǔ)研究

乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病,而癌細(xì)胞及其微環(huán)境在異質(zhì)性演變中具有重要作用,構(gòu)建適宜的乳腺癌模型體系,有利于準(zhǔn)確判斷乳腺癌的生物學(xué)行為,制定個(gè)體化的醫(yī)療策略[14]。Behbod等[15]選擇3種人乳腺導(dǎo)管原位癌細(xì)胞系(MCF10DCIS.COM、SUM-225和FSK-H7),并將其注入乳腺導(dǎo)管內(nèi)中,6~8周后檢測(cè)分析顯示,3種人DCIS細(xì)胞系均成功實(shí)現(xiàn)了乳腺導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng),部分侵入間質(zhì)中;亞型分析表明,構(gòu)建的乳腺癌模型保持了原有細(xì)胞系的亞型特點(diǎn),為研究乳腺癌分子亞型的差異和乳腺癌侵襲進(jìn)展的機(jī)制提供了一個(gè)有效的方式。

Valdez等[16]通過(guò)乳腺導(dǎo)管內(nèi)注射的方式,將8例經(jīng)處理的DCIS患者活檢組織的懸浮細(xì)胞注入小鼠乳腺中,構(gòu)建人乳腺原位癌動(dòng)物模型。在成功注射的48只小鼠乳腺腺體中,共有25只(52.1%)小鼠乳腺腺體中出現(xiàn)人原位癌或不典型增生,8周后檢測(cè)其分子譜表達(dá)并評(píng)估異質(zhì)性差異,25只小鼠乳腺腺體中腫瘤的分子表達(dá)率與人活檢標(biāo)本相似,進(jìn)一步證實(shí)了該方法在保持癌細(xì)胞異質(zhì)性方面的優(yōu)勢(shì),有利于對(duì)乳腺癌異質(zhì)性的研究。

最近,Sflomos等[17]通過(guò)乳腺導(dǎo)管內(nèi)注射的方式,不僅成功構(gòu)建了多種乳腺癌細(xì)胞系的小鼠乳腺導(dǎo)管內(nèi)模型,并且重點(diǎn)對(duì)ER陽(yáng)性的MCF-7細(xì)胞系的乳腺導(dǎo)管內(nèi)模型和乳腺脂肪墊模型的差異進(jìn)行比較研究。該研究結(jié)果表明,乳腺導(dǎo)管內(nèi)模型保持了ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為特點(diǎn),且可對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生應(yīng)答。進(jìn)一步對(duì)兩種模型的分子表征差異進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)3 249個(gè)差異基因,對(duì)基底標(biāo)志物SLUG的作用也進(jìn)行了深入分析,并在10例患者標(biāo)本中進(jìn)行驗(yàn)證,構(gòu)建了個(gè)體化的乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)模型,為乳腺癌個(gè)體化治療的實(shí)施提供了一種極具前景的臨床模型。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

數(shù)十年來(lái),乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的理念一直是臨床研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)之一,但在臨床應(yīng)用前仍有幾個(gè)問(wèn)題亟待解決[7-8]。1)構(gòu)建有效的乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)技術(shù)體系,包括乳腺導(dǎo)管內(nèi)注射器械的改進(jìn),乳管開(kāi)口的識(shí)別,乳管注射的數(shù)量以及注射適應(yīng)證及時(shí)機(jī)等;2)篩選合適的藥物和治療靶點(diǎn)。Yoshida等[18]將HER-2靶向藥物曲妥珠單抗(trastuzumab)與α粒子放射性核素225Ac結(jié)合,形成trastuzumab-225Ac復(fù)合物,并評(píng)估其乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的療效。結(jié)果表明,乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)組療效更為顯著,且無(wú)明顯腎毒性及體質(zhì)量減輕;3)患者的選擇及接受程度。不同臨床分期及分子亞型患者的乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)措施及治療周期等的選擇尚有待研究。乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)安全性也值得深入研究。Chun等[19]進(jìn)行了動(dòng)物乳腺導(dǎo)管內(nèi)PLD干預(yù)的安全性模型研究。結(jié)果表明,乳腺導(dǎo)管內(nèi)注射PLD后,可影響后代哺乳,且有產(chǎn)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),可能不適于早期乳腺癌的治療以及乳腺癌的預(yù)防;4)由于大鼠及小鼠的乳腺解剖結(jié)構(gòu)與人存在較大差異,如何構(gòu)建適宜的動(dòng)物模型目前尚不清楚。應(yīng)進(jìn)一步探討乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的相關(guān)乳腺導(dǎo)管微環(huán)境及機(jī)制,實(shí)現(xiàn)動(dòng)物模型研究與臨床研究的統(tǒng)一。

隨著乳腺癌保乳術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的普及,乳腺癌患者的腫塊局部切除向微創(chuàng)化轉(zhuǎn)變是乳腺外科發(fā)展的方向之一。通過(guò)乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)實(shí)現(xiàn)乳腺癌的預(yù)防及癌前病變的治療,構(gòu)建創(chuàng)傷性小、全身毒性低的干預(yù)措施是目前亟待解決的問(wèn)題。將乳腺導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)與靶向治療、內(nèi)分泌治療及免疫治療等治療方式相結(jié)合,進(jìn)一步提高精準(zhǔn)治療效果,是今后研究的方向之一。如何結(jié)合我國(guó)乳腺癌患者的臨床病理特點(diǎn)[20],將納米技術(shù)、分子影像技術(shù)[21-22]及基因測(cè)序技術(shù)有機(jī)結(jié)合,進(jìn)行乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)干預(yù)的機(jī)制研究,是深入認(rèn)識(shí)乳腺癌異質(zhì)性,推動(dòng)乳腺癌個(gè)體化治療的重點(diǎn)內(nèi)容之一。

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(2016-11-29收稿)

(2017-02-06修回)

Advances in intraductal therapy for breast cancer prevention and treatment

Chuang CHEN1,Guannan WANG1,2,Saraswati Sukumar2,Yuan WANG1,Shengrong SUN1

Shengrong SUN;E-mail:sun137@sina.com
1Department of Breast and Thyroid Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China;2Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine,Baltimore 21287,USA
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.8141781)

The understanding of the biological behavior of breast cancer has deepened,hence,local treatments for breast cancer have changed from resection to minimally invasive surgery.For patients with early breast cancer,constructing a minimally invasive intervention with low systemic toxicity is a problem,especially for cases involving precancerous lesions.Intraductal therapy for breast cancer, which is performed by inserting reagents through breastfeeding openings using suitable carriers,is a promising,accurate,and minimally invasive method for breast cancer prevention and treatment.The combination of intraductal therapy with new therapeutic strategies,such as targeted therapy,endocrine therapy,and immunotherapy,might improve the therapeutic effect.Moreover,the mechanisms of intraductal therapy for breast cancer incorporate nanotechnology,molecular imaging,and gene sequencing.Intraductal therapy is based on clinical and pathologic characteristics of Chinese breast cancer patients,and such characteristics must be determined prior to clinical application.This article mainly discusses the research progress of breast intraductal intervention.

breast cancer,intraductal intervention,minimally invasive,nanotechnology

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.370

①武漢大學(xué)人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科(武漢市430060);②美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)科

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81471781)資助

孫圣榮 sun137@sina.com

陳創(chuàng) 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)槿橄賹?dǎo)管內(nèi)干預(yù)診療以及納米多功能探針成像技術(shù)的臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究。

E-mail:99161305@qq.com

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