鄭雅方 賈勇圣 郎榮剛 佟仲生

luminal B型晚期乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后分析*

鄭雅方 賈勇圣 郎榮剛 佟仲生

目的：探討luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后因素。方法：收集2008年6月至2013年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的206例luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析其臨床病理特征及影響預(yù)后的因素。結(jié)果：206例患者中HER-2陽(yáng)性型54例（26.2%），HER-2陰性型152例（73.8%）。其中HER-2陽(yáng)性型患者中Ki-67＞30%為57.4%（31/54），較HER-2陰性型的55.9%（85/152）高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；HER-2陽(yáng)性型患者中無病生存期（disease free survival，DFS）＜36個(gè)月為79.6%（43/54），較HER-2陰性型的65.1%（99/152）高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。206例患者的中位生存期為25（2.1～85.0）個(gè)月，是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、一線解救化療療效、是否行解救內(nèi)分泌治療是luminal B型晚期乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05）。結(jié)論：luminal B型晚期乳腺癌患者中，HER-2陽(yáng)性型中的Ki-67指數(shù)比HER-2陰性型更高，且更易在3年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、一線解救化療時(shí)病情進(jìn)展、未行解救內(nèi)分泌治療是影響luminal B型晚期乳腺癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素。

乳腺癌 分子分型 復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移 治療 預(yù)后

2011年St.Gallen共識(shí)提出，根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）和細(xì)胞增殖標(biāo)志Ki-67的表達(dá)情況，將乳腺癌分為luminal A型、luminal B型、HER-2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌［1］，luminal A和luminal B型統(tǒng)稱為lu?minal型。不同分子亞型的乳腺癌預(yù)后具有顯著性差異，luminal型乳腺癌中l(wèi)uminal B較luminal A型預(yù)后差［2］。未治療的luminal B型乳腺癌的總生存期與HER-2過表達(dá)型及三陰性乳腺癌相似［3］，luminal B型乳腺癌ER相關(guān)基因低表達(dá)，但增殖基因高表達(dá)，導(dǎo)致該型乳腺癌的治療效果欠佳［4-5］。luminal B型乳腺癌自身的復(fù)雜性及不良預(yù)后給臨床工作帶來較大挑戰(zhàn)，該型乳腺癌的研究尚較少，本研究通過回顧性分析206例luminal B型晚期乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后因素，為臨床個(gè)體化治療提供更多的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2008年6月至2013年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的206例luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：女性，原發(fā)單側(cè)乳腺癌，出現(xiàn)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，臨床病理資料齊全，完成隨訪。腫瘤復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移部位經(jīng)B超、CT、核磁、放射性核素掃描或PET-CT證實(shí)。排除男性乳腺癌、原發(fā)雙乳癌及合并其他惡性腫瘤病史者、臨床病理資料不完善者。符合luminal B型乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)如下：1）ER和（或）PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67≥14%（HER-2陰性型）；2）ER和（或）PR陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性（HER-2陽(yáng)性型）。ER、PR采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)，陽(yáng)性細(xì)胞≥10%定義為陽(yáng)性。HER-2使用國(guó)際公認(rèn)的ASCO/CAP指南推薦的評(píng)分系統(tǒng)，HER-2免疫組織化學(xué)方法染色0或（+）評(píng)定為陰性，（+++）評(píng)定為陽(yáng)性，（++）者采用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）進(jìn)行驗(yàn)證。本研究所有患者的分子分型均經(jīng)病理科醫(yī)生證實(shí)。

1.2 方法

通過門診、住院檢查及電話相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止至患者死亡或2016年6月15日。無病生存期（disease free survival，DFS）指從確診開始至出現(xiàn)任何部位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后總生存期（metastases-overall survival，M-OS）指從出現(xiàn)任何部位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至因任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間。療效評(píng)價(jià)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），其中完全緩解和部分緩解統(tǒng)稱為有效緩解（CR+PR）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各組數(shù)據(jù)間的比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床病理特征

206例患者中，除首次診斷為Ⅳ期的18例患者外，其余188例均接受乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)（91.3%），患者的中位年齡為46（23～73）歲。病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主、占90.3%（186/206），原發(fā)腫瘤大小主要集中在T2期、占53.9%（111/206），組織學(xué)分級(jí)以Ⅱ級(jí)為主、占85.0%（175/206），Ki-67指數(shù)＞30%者居多、占56.3%（116/206），大部分患者DFS＜36個(gè)月、占68.9%（142/206），見表1。

表1 206例Luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理特征 n（%）Table 1 Clinicopathological characteristics of 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer n(%)

2.2 不同亞型的臨床病理特征比較

206例患者中HER-2陽(yáng)性型為54例（26.2%），HER-2陰性型為152例（73.8%）。對(duì)不同亞型患者的年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、激素受體狀態(tài)進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER-2陽(yáng)性型與HER-2陰性型相比，Ki-67指數(shù)及DFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 206例Luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理特征 n（%）（續(xù)表1）Table 1 Clinicopathological characteristics of 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer n(%)

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征

206例患者的中位復(fù)發(fā)年齡為49（26～77）歲，中位DFS為23（0～90）個(gè)月。首次確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，部位單發(fā)者占42.7%（88/206），多發(fā)者占57.3%（118/206）。出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，98.5%（203/206）接受了化療，57.8%（119/ 206）接受了內(nèi)分泌治療，14.6%（30/206）接受了放療。接受解救化療患者中，（CR+PR）占31.0%（63/203），SD占53.7%（109/203），PD占15.3%（31/203）。

2.4 預(yù)后

全組患者的中位M-OS為25（2.1～85.0）個(gè)月。無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的中位M-OS分別為37.4和33.4個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1A）；一線解救化療療效評(píng)價(jià)為（CR+PR）、SD和PD患者的中位M-OS分別為42.6、34.4和21.3個(gè)月，療效為（CR+PR）及SD患者的中位M-OS明顯優(yōu)于PD者（P＜0.05，圖1B）；行解救內(nèi)分泌治療和未行解救內(nèi)分泌治療患者的中位M-OS分別為38.6和21.7個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1C）。單因素分析顯示，腫瘤大小、是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、首發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、一線解救化療療效、是否行解救內(nèi)分泌治療均與luminal B型晚期乳腺癌患者的預(yù)后相關(guān)（P＜0.05，表2）。Cox多因素分析顯示，是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、一線解救化療療效、是否行解救內(nèi)分泌治療是luminal B型晚期乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05，表3）。

圖1 luminal B型晚期乳腺癌患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、一線解救化療療效及解救內(nèi)分泌治療的生存比較Figure 1 Comparison of M-OS in visceral metastases,first-line chemotherapeutic effect,and palliative endocrine therapy among patients with advanced luminal B-like breast cancer

表2 206例luminal B型晚期乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analyses of prognosis in 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer

表2 206例luminal B型晚期乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析（續(xù)表2）Table 2 Univariate analyses of prognosis in 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer

表3 luminal B型晚期乳腺癌患者預(yù)后的Cox多因素分析Table 3 Multivariate analyses of prognosis in 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer

3 討論

luminal B型乳腺癌是一類異質(zhì)性疾病，分為HER-2陽(yáng)性和HER-2陰性兩個(gè)亞型，由于研究方法、地域以及人群種屬的不同，各分子亞型構(gòu)成比例不盡相同。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，約20%luminal B型乳腺癌為HER-2陽(yáng)性［6］，本研究中HER-2陽(yáng)性型占26.2%（54/ 206）。

luminal B型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況較分散［7］，其中HER-2陽(yáng)性型腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于HER-2陰性型［8］，且該型乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)和Ki-67指數(shù)較高［9］。本研究中，HER-2陽(yáng)性型患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于HER-2陰性型，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究患者組織學(xué)分級(jí)主要集中在Ⅱ級(jí)，Ki-67＞30%者所占比例最高，其中HER-2陽(yáng)性型中高指數(shù)Ki-67所占的比例較HER-2陰性型高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，luminal型乳腺癌復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的時(shí)間較其他分子分型晚，但luminal B型乳腺癌的DFS卻較短［10］。本研究68.9%（142/206）患者中，HER-2陽(yáng)性型較HER-2陰性型患者更易在3年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移。

一般認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中位M-OS為2～3年，不同分子分型的患者的預(yù)后存在差別，本研究患者的中位M-OS為2.1年。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素之一，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)目與預(yù)后密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，多發(fā)性轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的中位生存時(shí)間較無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者短，單發(fā)性轉(zhuǎn)移是預(yù)后良好的指標(biāo)［11］。本研究中，多發(fā)性轉(zhuǎn)移及合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的中位M-OS較單發(fā)性轉(zhuǎn)移及無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者短，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。luminal B型乳腺癌Ki-67指數(shù)截?cái)嘀档倪x取，目前仍存在爭(zhēng)議。2011年St.Gallen共識(shí)提出以14%作為區(qū)分luminal A和luminal B型的截?cái)嘀怠?013年St.Gallen共識(shí)將該截?cái)嘀蹈臑?0%。目前有文獻(xiàn)指出，“最佳”的Ki-67截?cái)嘀凳遣淮嬖诘?，臨床上應(yīng)該把Ki-67作為一個(gè)反映腫瘤增殖的連續(xù)指標(biāo)［12］。本研究中，Ki-67＞30%與Ki-67為14%～30%的患者相比，3年生存率有降低的趨勢(shì)，提示Ki-67指數(shù)較高的luminal B型乳腺癌患者預(yù)后較差。

晚期乳腺癌患者最常用化療及內(nèi)分泌治療［13-14］。本研究多數(shù)患者首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后接受蒽環(huán)和（或）紫衫類化療方案，療效為（CR+PR）及SD患者的中位M-OS明顯長(zhǎng)于PD者，患者一線化療的療效提高可延長(zhǎng)改善患者生存。芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用可明顯提高乳腺癌患者的生存率［15］，luminal B型乳腺癌屬于激素受體陽(yáng)性乳腺癌，對(duì)內(nèi)分泌治療較敏感，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后接受內(nèi)分泌治療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于未接受內(nèi)分泌治療者。因此，內(nèi)分泌治療是luminal B型晚期乳腺癌的重要治療方法之一。

綜上所述，luminal B型乳腺癌自身分子表達(dá)復(fù)雜，HER-2陽(yáng)性型中的Ki-67指數(shù)比HER-2陰性型更高，且更易在3年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移后一線化療療效及是否行內(nèi)分泌治療是影響luminal B型晚期乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)判斷l(xiāng)uminal B型晚期乳腺癌患者的預(yù)后及制定個(gè)體化治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。

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（2016-11-10收稿）

（2017-02-09修回）

Clinicopathological features and prognostic factors of patients with advanced luminal B-like breast cancer

Yafang ZHENG,Yongsheng JIA,Ronggang LANG,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:tonghang@medmail.com.cn
Department of Breast Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy(Ministry of Education),Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China This work was supported by the National Science and Technology Pillar Program(No.2015BAI12B00)

Objective:To analyze the clinicopathological features and prognostic factors of advanced luminal B-like breast cancer.Methods:The clinicopathological features and prognostic factors of 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer treated in our hospital between June 2008 and June 2013 were retrospectively analyzed.Results:Among 206 cases,human epidermal growth factor receptor 2(HER2)positive subtype was found in 54 cases(26.2%),whereas the negative subtype was found in 152 cases(73.8%).The proportion of Ki-67＞30%in HER-2 positive subtype was significantly higher(57.4%;31/54)than that in HER-2 negative subtype (55.9%;85/152;P＜0.01).The percentage of disease-free survival＜36 months in HER-2 positive subtype was dramatically higher (79.6%;43/54)than that in HER-2 negative subtype(65.1%;99/152;P＜0.05).The median overall survival of metastasis was 25(2.1-85.0)months.Multivariate analysis revealed that visceral metastases,first-line salvage chemotherapeutic effect,and palliative endocrine therapy were the independent predictors of survival in advanced luminal B-like breast cancer(P＜0.05).Conclusion:Among patients with advanced luminal B-like breast cancer,HER-2 positive subtype was more commonly diagnosed with higher Ki-67 index, quicker and easier recurrence,and metastasis within three years than HER-2 negative subtype.Visceral metastases,poor effect of firstline salvage chemotherapy,and not receiving palliative endocrine therapy were independent factors of poor prognosis for the survival of advanced luminal B-like breast cancer.

breast cancer,molecular classification,recurrence,metastasis,treatment,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.298

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2015BAI12B00）資助

佟仲生 tonghang@medmail.com.cn

鄭雅方 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑木C合治療及腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制等基礎(chǔ)研究。

E-mail：229872698@qq.com