孫園園+余正

摘 要：[目的]系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合順鉑與順鉑單藥胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的療效與安全性。[方法]計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索恩度聯(lián)合順鉑與順鉑單藥胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的相關(guān)文獻(xiàn)，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。[結(jié)果]共納入19篇文獻(xiàn)，1213例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胸腔積液控制總有效率、生活質(zhì)量改善率均高于對(duì)照組，兩組在胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、發(fā)熱、疲勞等主要不良反應(yīng)發(fā)生率方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。[結(jié)論]重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液較順鉑單藥能顯著提高治療的有效率和患者生活質(zhì)量，且不增加胃腸道反應(yīng)等主要不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：重組人血管內(nèi)皮抑制素/恩度；順鉑；惡性胸腔積液；Meta分析

中圖分類號(hào)：F24 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.33.079

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是惡性腫瘤發(fā)展到晚期的標(biāo)志之一，預(yù)后極差，中位生存期約為4個(gè)月。臨床所見(jiàn)的大量胸腔積液大約40%是由惡性腫瘤引起，最常見(jiàn)的為肺癌、乳腺癌和淋巴瘤，占比達(dá)75%。大部分惡性胸腔積液患者多為腫瘤晚期的惡病質(zhì)表現(xiàn)，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難加重、胸痛和干咳，少部分患者無(wú)其他明顯癥狀。

目前惡性胸腔積液的主要治療手段有全身化療、單純胸腔抽液、胸腔內(nèi)局部給藥、手術(shù)治療、熱療、放療以及中醫(yī)中藥等。其中，順鉑等化療藥物胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效肯定、不良反應(yīng)可耐受，應(yīng)用較廣泛。

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是我國(guó)自主研發(fā)的一種抗腫瘤血管生成藥物，其理論基礎(chǔ)是Folkman的新生血管生成理論。黃柬等人研究表明恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液與順鉑單藥相比，可顯著提高有效率，并且不會(huì)增加化療的毒副作用。鑒于單個(gè)臨床研究樣本量和質(zhì)量的限制，本文對(duì)恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為惡性胸腔積液臨床治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年7月。中文檢索詞包括“重組人血管內(nèi)皮抑制素”、“恩度”、“順鉑”、“惡性胸腔積液”、“惡性胸水”、“癌性胸水”等。英文檢索詞包括“recombinant human endostatin”、“Endostar”、“cisplatin”、“Malignant pleural effusion”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

（2）研究對(duì)象：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的惡性腫瘤患者；②影像學(xué)檢查顯示胸腔積液，并且胸水中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞；③卡氏（KPS）評(píng)分≥60分；④肝腎功能、心功能無(wú)明顯異常，無(wú)合并嚴(yán)重感染，無(wú)化療禁忌癥；⑤治療前一個(gè)月未接受其他胸腔內(nèi)藥物治療。

（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療，對(duì)照組僅使用順鉑胸腔內(nèi)注射治療。

（4）結(jié)局指標(biāo)：①胸腔積液緩解率：按照1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于胸腔積液治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR與PR之和為胸腔積液緩解率，即總有效率；②生活質(zhì)量改善率：化療后KPS評(píng)分增加10分及以上為改善，降低超過(guò)10分為惡化，兩者之間為穩(wěn)定，計(jì)算生活質(zhì)量改善率；③主要不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少），肝腎功能異常，發(fā)熱以及疲勞等發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療前一個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他胸腔內(nèi)藥物治療；（2）包含惡性腹腔積液的研究；（3）采用胸腔熱灌注及胸腔射頻熱療等治療方法的研究；（4）給藥方式為非胸腔內(nèi)注射；（5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究員分別獨(dú)立進(jìn)行，出現(xiàn)分歧則與第三者討論決定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)則根據(jù)Jadad評(píng)分量表進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用卡方檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)衡量各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若無(wú)明顯異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型，否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，或進(jìn)行亞組分析、敏感性分析等，并進(jìn)一步討論異質(zhì)性來(lái)源。結(jié)局指標(biāo)以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量，計(jì)算出各效應(yīng)量的點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)合森林圖闡述Meta分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最終納入19個(gè)RCT研究，包含1213例患者，試驗(yàn)組607例，對(duì)照組606例，各納入研究試驗(yàn)組和對(duì)照組患者均具有基線可比性。檢索流程及檢索結(jié)果見(jiàn)圖1，納入研究基本資料見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的19篇研究均未描述分配隱藏方法、盲法以及失訪或退出情況。關(guān)于隨機(jī)方法，10項(xiàng)研究使用了隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究使用了順序法，1項(xiàng)研究使用了信封法，1項(xiàng)研究使用了計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，具體見(jiàn)表2。納入研究中6篇研究Jadad評(píng)分為3分，屬于低質(zhì)量研究，其余13篇研究Jadad評(píng)分為4分，屬于高質(zhì)量研究。

2.3 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

對(duì)納入的19篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，通過(guò)漏斗圖（見(jiàn)圖2）可以發(fā)現(xiàn)，散點(diǎn)基本位于漏斗內(nèi)，且圍繞基線基本對(duì)稱，說(shuō)明發(fā)表偏倚可能性較小，Meta分析結(jié)果比較可靠。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

19項(xiàng)研究均報(bào)告了兩組患者治療后胸腔積液控制總有效率，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.93，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。共納入患者1213例，試驗(yàn)組607例，對(duì)照組606例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胸腔積液控制總有效率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.65，95%CI[1.50，1.82]，P<000001），見(jiàn)圖3。

2.4.2 生活質(zhì)量改善率

15項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后生活質(zhì)量改善率，各研究間有輕度異質(zhì)性（P=0.09，I2=35%），采用固定效應(yīng)模型。共納入患者991例，試驗(yàn)組496例，對(duì)照組495例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=160，95%CI[1.43，1.79]，P<0.00001）。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

分別對(duì)胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、發(fā)熱、疲勞等主要不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)表3。試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、疲勞的發(fā)生率高于對(duì)照組（RR>1），試驗(yàn)組患者發(fā)熱發(fā)生率低于對(duì)照組（RR<1），但試驗(yàn)組和對(duì)照組的上述差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸膜導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌增多、毛細(xì)血管通透性增加是惡性胸腔積液產(chǎn)生的重要機(jī)制。胸腔穿刺或置引流管引流胸腔積液并結(jié)合胸腔內(nèi)給藥是目前臨床治療惡性胸腔積液的常用方法，而順鉑等化療藥物是腔內(nèi)灌注的常用藥物，但是其效果仍不夠理想，且易復(fù)發(fā)，對(duì)患者生存質(zhì)量影響較大。

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）具有抑制腫瘤血管生成的作用，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，誘導(dǎo)凋亡，抑制VEGF的作用，減少新生血管生成并降低血管通透性，進(jìn)而有效抑制惡性胸腔積液的生成和復(fù)發(fā)。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究表明，采用恩度腔內(nèi)給藥治療惡性胸、腹積液均具有較好療效，與順鉑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，且患者依從性高。石遠(yuǎn)凱等通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，順鉑單藥腔內(nèi)治療惡性胸腔積液有效，同時(shí)聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腔內(nèi)化療的療效更優(yōu)，兩者具有協(xié)同作用，安全性較好。

本研究Meta分析結(jié)果表明恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性和安全性，與已有的大多數(shù)研究結(jié)果一致。但是，本研究存在以下局限性：（1）納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高；（2）納入研究單個(gè)樣本量較小，且未對(duì)患者遠(yuǎn)期的生存指標(biāo)進(jìn)行研究；（3）納入研究在試驗(yàn)組、對(duì)照組用藥劑量、方法、療程等方面存在差異，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；（4）部分納入研究在不良反應(yīng)指標(biāo)的表述上存在差異，影響其合并納入Meta分析。未來(lái)亟需開(kāi)展大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)為恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床應(yīng)用提供依據(jù)和指導(dǎo)。

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