李小云, 郭其祥

(西南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，重慶 400715)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

新型多取代3-烯基吲哚的合成

李小云, 郭其祥*

(西南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，重慶 400715)

開發(fā)了一種以吲哚為起始原料，合成具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多取代3-烯基吲哚的新方法，合成了9個(gè)目標(biāo)化合物，其中8個(gè)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

吲哚; 多取代3-烯基吲哚; 合成; 新方法

吲哚類化合物是自然界中分布最廣泛的雜環(huán)化合物之一，因其具有重要的生物活性而在農(nóng)藥、醫(yī)藥、燃料、飼料、食品及添加劑等領(lǐng)域得到非常廣泛的應(yīng)用。3-烯基吲哚及其衍生物是合成化學(xué)中重要的合成子。文獻(xiàn)報(bào)道，3-烯基吲哚可以分別作為雙烯體[1]和親雙烯體[2]參與環(huán)加成反應(yīng)，也可作為親電試劑[3]和親核試劑[4]參與反應(yīng)。因此發(fā)展簡(jiǎn)單、高效的方法來合成3-烯基吲哚類化合物具有重要的意義。

2010年，Perumal小組[5]通過未活化的炔烴與多取代的吲哚經(jīng)溴化銥(Ⅲ)催化的芳?xì)浠磻?yīng)合成了3-烯基吲哚；從合成的角度來講，該方法簡(jiǎn)單、高效并具有原子經(jīng)濟(jì)性，但該方法普適性較低；2014年，Gu小組[6]利用吲哚和簡(jiǎn)單的酮通過直接的脫水成烯反應(yīng)合成了3-烯基吲哚，所用催化劑含有磺?；牟祭仕固厮犭x子液體具有很好的催化活性，但只適用于吲哚2-位有取代的3-烯基吲哚的合成。綜上所述，傳統(tǒng)合成3-烯基吲哚的方法存在如下問題：合成方法收率普遍偏低，對(duì)吲哚環(huán)和苯環(huán)的取代基的適應(yīng)性不好；或是需將吲哚的2-位用其它基團(tuán)占據(jù)才能獲得較高的收率，以避免2-位親核性所帶來的副反應(yīng)。

鑒于此，本文在文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上對(duì)該類化合物的合成方法進(jìn)行了新的探索和優(yōu)化[8]，以取代吲哚為起始原料，通過吲哚氮原子的保護(hù)與去保護(hù)過程，主要利用傅克酰基化反應(yīng)和Wittig反應(yīng)合成了9個(gè)多取代3-烯基吲哚類化合物(6a～6i, Scheme 1)，其中8個(gè)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。該合成方法通過將吲哚氮上引入吸電子基的磺酰基而提

Scheme 1

高了隨后苯甲?；磻?yīng)的收率，最終能以高收率合成多取代的3-烯基吲哚。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Av-300型傅立葉變換超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；P-SIMS-Gly (Bruker Daltonics Inc)型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純，其中THF經(jīng)金屬鈉/二苯甲酮重蒸，CH2Cl2經(jīng)無水氯化鈣重蒸。

1.2 合成

(1) 2a, 2g～2i的合成(以2a為例)

將吲哚(1a)5.0 g(42.7 mmol)溶于THF(100 mL)中，冰浴冷卻下加入60%NaH 2.5 g(64 mmol)，滴加苯磺酰氯7.5 g(42.7 mmol)，滴畢，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干，用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體2a 9.9 g，收率90%。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。

用類似方法合成2g～2i，直接用于下步反應(yīng)。

(2) 3a～3i的合成(以3a為例)

冰浴冷卻下，將三氯化鋁1.0 g(8.0 mmol)的CH2Cl2(15 mL)懸浮液加入苯甲酰氯1.0 g(4.0 mmol)中，攪拌下緩慢加入2a 1.0 g(4.0 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液，加畢，反應(yīng)1 h。倒入冰水中，加少量水，依次用乙酸乙酯萃取，無水NaSO4干燥，蒸干后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]純化得白色固體3a 1.0 g,收率70%，表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致。

用類似方法合成3b～3i，直接用于下步反應(yīng)。

(3) 4a～4i的合成(以4a為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將甲基三苯基溴化磷1.1 g(3.1 mmol)溶于THF(30 mL)中，攪拌下于-50 ℃滴加1.6 mol·L-1正丁基鋰的正己烷(2 mL)溶液，滴畢，冷卻至0 ℃，反應(yīng)15 min;冷卻至-30 ℃，滴加3a 1.1 g(3.1 mmol)的THF(30 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。加水淬滅反應(yīng)，依次用乙酸乙酯萃取，無水NaSO4干燥，蒸干后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10∶1)純化得白色固體4a 1.10 g，收率99%。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。

用類似方法合成4b～4i，直接用于下步反應(yīng)。

(4) 5a～5i的合成(以5a為例)

將4a 0.90 g(2.5 mmol)與氫氧化鈉0.60 g(15 mmol)及甲醇(18 mL)混合，攪拌下于80 ℃回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水NaSO4干燥，蒸干后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)純化得白色固體5a 0.45 g，收率82%，表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]。

用類似方法合成5b～5i，直接用于下步反應(yīng)。

(5) 6a～6i的合成(以6a為例)

將5a 0.11 g(0.5 mmol)溶于THF(5 mL)中，冰浴冷卻下加入氫化鈉0.05 g(1.25 mmol)，滴加碘甲烷37 μL(0.6 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。加冰水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)硅膠柱層(洗脫劑：A=20 ∶1)純化得淡黃色固體6a 0.12 g。

用類似方法合成6b～6i。

3-(苯基)烯基-1-甲基-1H-吲哚(6a)： 淡黃色固體，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.51(dd,J=64.1 Hz, 38.0 Hz, 11H), 6.96(s, 2H), 4.25(s, 3H)；13C NMR(150 MHz)δ: 143.50, 142.87, 137.60, 129.18, 128.31, 128.24, 128.20, 128.18, 128.11, 127.67, 127.59, 126.95, 122.00, 121.93, 120.95, 120.90, 119.84, 119.77, 116.62, 111.58, 111.53, 109.50, 109.42, 77.39, 76.97, 76.85, 32.80; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}234.127 7, found 234.127 4。

3-[1-(4-氟苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6b)： 黃色固體，收率93%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.50(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.47～7.39(m, 2H), 7.33(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.28～7.21(m, 1H), 7.14～7.07(m, 1H), 7.01(dd,J=11.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 5.53(s, 1H), 5.32(s, 1H), 3.77(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 163.33, 161.70, 142.33, 138.72, 137.50, 129.75, 129.69, 128.95, 126.72, 121.97, 120.77, 119.77, 116.46, 114.94, 114.80, 111.39, 109.42, 32.79; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}252.118 3, found 252.117 3。

3-[1-(4-甲基苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6c)： 黃色固體，收率55%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.36(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.22(dd,J=9.9 Hz, 4.6 Hz, 1H), 7.13(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.09(dd,J=11.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.51(d,J=1.4 Hz, 1H), 5.34(d,J=1.5 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.37(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 143.18, 139.87, 137.50, 137.28, 129.04, 128.94, 128.89, 128.77, 128.09, 126.91, 121.85, 120.91, 119.67, 116.71, 110.92, 109.35, 32.75, 21.18; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}248.143 4, found 248.142 3。

3-[1-(3-甲氧基苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6d)： 黃色固體，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30(t,J=12.0 Hz, 1H), 7.27～7.21(m, 2H), 7.10(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.06(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.93～6.82(m, 1H), 5.56(s, 1H), 5.37(s, 1H), 3.77(d,J=11.3 Hz, 3H), 3.74(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 159.48, 144.35, 143.29, 137.50, 129.13, 129.00, 126.82, 121.91, 120.89, 120.86, 119.77, 116.40, 113.84, 113.24, 111.53, 109.38, 55.29, 32.78; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}264.138 3, found 264.137 4。

3-[1-(2-氟苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6e)： 黃色固體，收率95%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.66(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.37(t,J=6.7 Hz, 1H), 7.30(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.24(dd,J=8.7 Hz, 6.2 Hz, 1H), 7.11(dt,J=18.5 Hz, 8.2 Hz, 3H), 6.82(s, 1H), 5.84(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.71(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 161.00, 159.35, 137.66, 137.61, 131.46, 131.44, 130.72, 130.63, 129.00, 128.94, 128.79, 126.17, 123.82, 123.79, 121.97, 120.64, 119.95, 116.23, 115.79, 115.64, 113.44, 113.42, 109.47, 32.75; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}252.118 3, found 252.117 9。

3-[1-(3,5-二甲基苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6f)： 黃色固體，收率47%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.60(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30(t,J=13.0 Hz, 1H), 7.22(dd,J=22.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.16～7.04(m, 3H), 7.01～6.87(m, 2H), 5.58～5.48(m, 1H), 5.39～5.30(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.31(d,J=2.9 Hz, 6H);13C NMR(150 MHz)δ: 143.55, 142.87, 137.46, 129.21, 129.08, 126.92, 126.10, 121.85, 120.91, 119.72, 116.74, 111.23, 109.34, 32.77, 21.33; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}262.159 0, found 262.157 9。

5-氯-1-甲基-3-(1-苯基烯基)-1H-吲哚(6g)： 黃色固體，收率89%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.51(d,J=1.3 Hz, 1H), 7.43(dd,J=6.3 Hz, 2.9 Hz, 2H), 7.33(dd,J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 3H), 7.25～7.20(m, 1H), 7.18(dd,J=8.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.51(d,J=0.8 Hz, 1H), 5.39(d,J=1.0 Hz, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 142.77, 142.32, 135.87, 130.20, 128.17, 128.08, 127.80, 127.75, 125.71, 122.22, 120.24, 116.30, 112.00, 110.41, 32.96; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}268.088 8, found 268.088 2。

5-溴-1-甲基-3-(1-苯基烯基)-1H-吲哚(6h)： 黃色固體，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.68(d,J=1.1 Hz, 1H), 7.43(dd,J=6.1 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.36～7.28(m, 4H), 7.17(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 5.51(s, 1H), 5.39(s, 1H), 3.72(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 142.72, 142.31, 136.13, 130.05, 128.47, 128.17, 128.07, 127.75, 124.80, 123.31, 116.26, 113.31, 112.09, 110.86, 32.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}312.038 2, found 312.037 6。

6-氟-1-甲基-3-(1-苯基烯基)-1H-吲哚(6i)： 黃色固體，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.49～7.43(m, 2H), 7.40(dd,J=8.7 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.32(dd,J=4.7 Hz, 1.9 Hz, 3H), 7.00～6.95(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.87～6.79(m, 1H), 5.52(d,J=1.4 Hz, 1H), 5.36(d,J=1.4 Hz, 1H), 3.69(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 160.71, 159.13, 143.10, 142.46, 129.25, 129.23, 128.14, 128.12, 127.67, 123.38, 121.75, 121.68, 116.86, 111.76, 108.41, 108.25, 95.84, 95.67, 32.86; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}252.118 3, found 252.117 2。

為了檢驗(yàn)該合成方法的普適性，我們?cè)谶胚峄?、苯基上分別引入不同的取代基，考察底物的適應(yīng)性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見Scheme 1所示。結(jié)果顯示，利用這種方法，吲哚基或是苯基上無論是連有吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)都能取得較高收率，較給電子基底物而言，吸電子基底物的反應(yīng)效率要更好。不同給電子基和吸電子基取代的3-烯基吲哚也能在較短的反應(yīng)時(shí)間獲得較高的收率，說明該方法具有廣泛的適應(yīng)性。

報(bào)道了一種合成多取代3-烯基吲哚的新方法。與傳統(tǒng)方法相比，該方法操作簡(jiǎn)單、底物適用廣泛且產(chǎn)物收率較高，具有一定的應(yīng)用價(jià)值，為進(jìn)一步構(gòu)建復(fù)雜吲哚化合物打下了良好的基礎(chǔ)。

[1] Enders D, Joie C, Deckers K. Organocatalytic asymmetric synthesis of tetracyclic pyridocarbazole derivatives by using a Diels-Alder/aza-Michael/Aldol condensation domino reaction[J].Chemistry—A European Journal,2013,19:10818-10821.

[2] Zhang C, Zhang L X, Guo Q X,etal. Highly efficient[3+2] reaction of 3-vinylindoles with 3-indolylmethanols by Br?nsted-acid catalysis[J].RSC Advances,2014,4:6916-6919.

[3] Wang Z B, Ai F J, Sun J W,etal. Organocatalytic asymmetric synthesis of 1,1-diarylethanes by transfer hydrogenation[J].Journal of the American Chemical Society,2015,137:383-389.

[4] Beatrice R, Andrea S, Claudio C,etal. 3-Alkenyl-2-silyloxyindoles in vinylogous Mannich reactions:Synthesis of aminated indole-based scaffolds and products[J].Organic Letters,2014,16:932-935.

[5] Bhaskar G, Saikumar C, Perumal P T,etal. Indium(III) bromide-catalyzed hydroarylation of alkynes with indoles[J].Tetrahedron Letters,2010,51:3141-3145.

[6] Taheri A, Liu C H, Gu Y L,etal. Br?nsted acid ionic liquid catalyzed facile synthesis of 3-vinylindoles through direct C3 alkenylation of indoles with simple ketones[J].Green Chemistry,2014,16:3715-3719.

[7] Zhiping Che Z P, Zhang S Y, Shao Y H,etal. Synthesis and quantitative structure-activity relationship(QSAR) study of novelN-arylsulfonyl-3-acylindole arylcarbonyl hydrazone derivatives as nematicidal agents[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2013,61:5696-5705.

[8] Ketcha D M, Gribble G W. A convenient synthesis of 3-acylindolesviaFriedel-Crafts acylation of 1-(pheny1sulfonyl)indole.A new route to pyridocarbazole-5,1l-quinones and ellipticine[J].The Journal of Organic Chemistry,1985,50(26):5451-5457.

[9] Noland W E, Etienne C L, Lanzatella N P. Synthesis of vinylindoles and vinylpyrroles by the Peterson olefination or by use of the nysted reagent[J]. Journal of Heterocyclic Chemistry,2011,48:381-388.

Synthesis of Novel Polysubstituted 3-Vinylindoles

LI Xiao-yun, GUO Qi-xiang*

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Southwest University, Chongqing 400715, China)

Nine highly-substituted 3-vinyl indoles(bearing multiple reaction sites) were synthesized using indoles as starting materials by a new method. Among them, eight compounds were first reported. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

indole; highly-substituted 3-vinyl indole; synthesis; new method

2016-02-23；

2017-03-03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272002)

李小云(1992-)，女，漢族，湖北當(dāng)陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事合成方法及手性藥物的合成研究。 E-mail: lixy0212@126.com

郭其祥，博士，教授， E-mail: qxguo@swu.edu.cn

O621.3； O626.1

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.04.16048