李志軍

（廣西鹿寨縣人民醫(yī)院骨科，廣西柳州545600）

骨質(zhì)疏松骨折基礎和臨床研究方法進展

李志軍

（廣西鹿寨縣人民醫(yī)院骨科，廣西柳州545600）

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨退行變?yōu)樘卣鞯拇x性骨病，目前基礎研究主要涉及骨微結(jié)構(gòu)、骨微損傷與骨折的關系；骨結(jié)構(gòu)相關研究的臨床應用包括定量計算機斷層掃描(QCT)應用于骨骼評價、QCT聯(lián)合有限元分析(FEA)應用于骨質(zhì)量評價，獨立于骨結(jié)構(gòu)的骨折危險因素研究有骨折危險性預測工具(FRAX)、血清標志物[血清I型原骨膠原蛋白N-端肽(s-PINP)、血清Ⅰ型膠原蛋白c末端交聯(lián)端肽(s-CTX)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)]等；要充分預防骨質(zhì)疏松，需充分了解相關因素對骨代謝的調(diào)節(jié)的生活過程，并針對性進行干預。結(jié)構(gòu)因素結(jié)合代謝途徑可能是骨折風險預測的一個新方向。

骨質(zhì)疏松骨折；骨微損傷；骨結(jié)構(gòu)

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨退行變?yōu)樘卣鞯拇x性骨病，其可引起骨脆性增加，骨折風險增加。骨抵抗骨折的能力主要與骨量、骨結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)量有關[1]。對骨質(zhì)疏松的診斷主要依靠骨密度的測定，重視骨量的變化，但其敏感度及特異性較低。近期，許多研究從骨結(jié)構(gòu)的微觀角度來探討骨質(zhì)疏松的發(fā)生機理，以影像學方法測定骨量和骨結(jié)構(gòu)，依次作為臨床預防骨質(zhì)疏松的依據(jù)[2]。隨著研究的深入，很多與骨結(jié)構(gòu)相對獨立的危險因素逐漸在預防該病過程中得到關注。

1 基礎研究

1.1 骨微結(jié)構(gòu)皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨在微觀上均以骨單位構(gòu)成。標準的小梁骨是通過受力線方向有內(nèi)部連接的桿狀、片狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成。骨質(zhì)疏松除了骨量丟失外，還伴有骨結(jié)構(gòu)的損害。松質(zhì)骨與骨髓細胞較近，而后者在骨代謝過程中具有重要作用，故松質(zhì)骨能在早期反映骨量的丟失。骨質(zhì)疏松狀態(tài)下，骨皮質(zhì)變薄，多孔性特征明顯，且骨小梁由盤狀結(jié)構(gòu)變?yōu)榧毿〉臈U狀結(jié)構(gòu)。其原因是因破骨活動增強，成骨活性降低引起，這種機制在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松中表現(xiàn)更突出。有研究表明，切除卵巢后，大鼠松質(zhì)骨內(nèi)的骨小梁形成腔-管結(jié)構(gòu)[3]。對骨微結(jié)構(gòu)可通過高分辨CT、顯微CT、活體顯微CT及高分辨核磁共振成像(MRI)進行評估，顯微CT分辨率較高，但需活檢獲得骨標本，高分辨CT、活體顯微CT、MRI可作為非侵入性掃查，然而高分辨CT的分辨率相對偏低，MRI多用于軟組織的檢測，活體顯微CT的價格較為昂貴[4]。上述方法目前主要用于基礎研究，還需一段時間方可用于臨床，但可用來預測糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松骨折風險和評價藥物療效方面。

1.2 骨微損傷與骨折的關系骨對機械性負荷具有適應性外形改變的能力，這可在成骨細胞和破骨細胞對骨重建過程中實現(xiàn)。人骨組織在日?；顒又袝艿匠^骨適應能力的疲勞損傷而引起微損傷。通過顯微鏡可發(fā)現(xiàn)這種微損傷，即骨基質(zhì)的破壞，其反映了骨力學性能的降低及切除卵巢大鼠骨結(jié)構(gòu)變化和雌激素的療效。骨小梁的微損傷可影響其局部力學性能，最終影響整體骨組織結(jié)構(gòu)性質(zhì)和力學性能。有研究發(fā)現(xiàn)，應用顯微CT、數(shù)字散斑等技術可觀察到切除卵巢大鼠的骨微損傷改變[5]。有研究用顯微CT觀察大鼠骨微結(jié)構(gòu)及微損傷修復的變化來評價經(jīng)染料木素治療的大鼠的療效[6]。Magni等[7]研究報道，甲狀旁腺激素(pTH)治療可影響骨微結(jié)構(gòu)及膠原含量改變，降低了骨折的風險。在微損傷損害整體功能之前，骨組織可探測并修復微損傷，這與微損傷附近的骨細胞凋亡和骨吸收有關。若骨對微損傷的修復能力降低，則會引起更多的微損傷而不能完整修復，引起小梁骨及整骨疲勞骨折。對骨微損傷的檢測為創(chuàng)傷性檢查，使得以骨微損傷作為指標應用于臨床受到了限制。

2 骨結(jié)構(gòu)相關研究的臨床應用

2.1 定量計算機斷層掃描(QCT)在骨骼評價中的應用傳統(tǒng)對骨骼的平均主要采用DXA，而近期有研究發(fā)現(xiàn)，QCT相對于DXA具有一定的優(yōu)勢，其對低骨密度的診斷敏感性更高，降低了漏診率。一項研究采用QCT對老年男性骨折的危險因素進行研究，作者對股骨近端不同區(qū)域皮質(zhì)及小梁骨密度進行檢測，發(fā)現(xiàn)股骨頸、股骨粗隆的小梁骨骨密度為髖骨骨折的獨立危險因素[8]，因此認為，QCT可應用于骨折風險的評估。Wei等[9]采用QCT等技術來觀察雷尼酸鍶等抗骨質(zhì)疏松藥物對機體微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果認為QCT在骨骼評價中具有較高的臨床應用價值。QCT能測定皮質(zhì)骨和小梁骨的骨密度，因此能更好的了解骨骼強度的結(jié)構(gòu)參數(shù)，但尚無專業(yè)的數(shù)據(jù)軟件對人體掃描進行處理?？捎秒p源CT掃描來解決QCT的放射性問題[10]。

2.2 QCT聯(lián)合有限元分析(FEA)應用于骨質(zhì)量的評價FEA實際上只是一種微分方程的數(shù)值求解法，通過相關軟件處理骨組織的三維圖像來分析受力分布等力學特性。其與QCT結(jié)合是把結(jié)構(gòu)與力學性能進行檢測，在臨床應用中屬于無創(chuàng)檢測，對骨質(zhì)疏松性骨折具有一定的預測價值。Lee等[11]建立近端股骨側(cè)向摔倒QCT/FEA的斷裂負載模型，發(fā)現(xiàn)預測的最大張力區(qū)多為實際試驗中出現(xiàn)的應力損傷區(qū)，一般在股骨頸與大轉(zhuǎn)子連接處。在未出現(xiàn)小轉(zhuǎn)子碎裂時，QCT聯(lián)合FEA對股骨頸的骨折預測正確率可信度高。盧玉等[12]通過二維放射性影像建立三維FEA模型，發(fā)現(xiàn)FEA對破壞載荷的預測達80.4%，而骨密度僅為54.5%，說明QCT聯(lián)合FEA對骨質(zhì)量預測的可靠性。張俊等[13]分別用QCT聯(lián)合FEA、活體的顯微CT、DXA對椎體骨質(zhì)量進行評價，發(fā)現(xiàn)輕度的椎體變形多表明早期骨質(zhì)疏松性骨折。吳秀云等[14]對男性類固醇性骨質(zhì)疏松進行研究發(fā)現(xiàn)，QCT聯(lián)合FEA法能較好區(qū)分早期椎骨骨折情況，效果比DXA佳，這是由于QCT提供的微結(jié)構(gòu)模型可觀察皮質(zhì)骨及小梁骨結(jié)構(gòu)，故可能準確反映骨折的嚴重性。因QCT聯(lián)合FEA法對骨質(zhì)疏松骨折具有良好的預測作用，因此也可用來監(jiān)測藥物治療對骨結(jié)構(gòu)及骨強度的變化。

3 獨立于骨結(jié)構(gòu)的骨折危險因素研究

3.1 骨折危險性預測工具WHO在2009年制定了骨折風險評估(FRAX)工具，該工具是對患者進行問卷調(diào)查，了解患者的相關危險因素暴露情況，推測其在10年內(nèi)發(fā)生骨折的風險度[15]。FRAX可用于臨床及人體健康保健中，但僅僅對各流行病學因素進行統(tǒng)計分析，未將骨質(zhì)量納入其中，未內(nèi)充分闡述骨折的發(fā)展規(guī)律，且其敏感性較低，只能用于初發(fā)骨折，應用于再骨折的效果較差。陳玉平等[16]使用FRAX結(jié)合骨密度測量，把腰椎骨密度與股骨頸骨密度的差值對10年內(nèi)骨折進行預測，使該工具的應用范圍得以擴大。

3.2 血清標志物血清中存在可測的骨生化指標，目前多項研究表明，這些指標能預測患者的骨折風險，結(jié)合FRAX和臨床危險因素，能提高骨折風險的預測準確性[17]。對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，絕經(jīng)前期骨吸收標志物高于正常，被認為是骨折的危險因素之一。血清Ⅰ型原骨膠原蛋白N-端肽(s-PINP)是一種骨形成指標，而血清Ⅰ型膠原蛋白c末端交聯(lián)端肽(s-CTX)是一種骨吸收指標，前者對骨折風險度預測效果優(yōu)于后者[18]。通過血清股轉(zhuǎn)化標志物的檢測能了解治療的效果，但無法了解治療的不良反應。其是否可用來預測骨折的風險度還需國際化的參考標準。國外大量研究對骨轉(zhuǎn)化標志物在預測骨折危險性及藥物療效的評估中的作用進行了研究，認為有一定的作用，可用s-PINP和s-CTX作為參考指標，這對臨床治療的反應評估及指導有一定的作用[19]。除了s-PINP和s-CTX外，還有部分與骨折風險有關的新的血清標志物亦在臨床上開始受到臨床學者的關注。Wnt信號途徑在骨內(nèi)環(huán)境和骨重建中發(fā)揮著重要作用，其對成骨過程及骨折愈合發(fā)揮重要作用。Wnt信號途徑中LDL受體相關蛋白Lrp4多態(tài)性與髖骨骨折率的升高有關，而Lrp5、Lrp6突變會引起骨密度降低和骨質(zhì)疏松骨折[19]。硬化蛋白是Wnt信號途徑的阻斷劑，絕經(jīng)后女性血清硬化蛋白含量隨絕經(jīng)時間的延長而增加，所以此指標可用來評估老年女性骨質(zhì)疏松患者的髖骨骨折風險和PTH對骨質(zhì)疏松治療效果。破骨細胞通過高表達破骨細胞分化因子(RANKL)，并與骨保護素競爭性結(jié)合受體，促進破骨細胞分化。由此可見，血清骨保護素含量越高，骨折危險度越低。骨折術后患者血清及尿骨保護素含量升高，說明該指標在骨折修復過程中發(fā)揮一定作用，可作為骨折治療效果的判斷指標。骨鈣素是成骨細胞合成的一種多肽，可結(jié)合鈣離子，能反映骨骼生存率。血清骨鈣素降低表明骨折發(fā)生風險增加。成骨細胞內(nèi)含量豐富的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，尿MMP-9濃度可用來評估骨折愈合情況[20]。這些血清標志物在將來具有較廣闊的應用前景。

3.3 骨折相關生存質(zhì)量調(diào)查研究骨質(zhì)疏松骨折難以康復，致殘、致死率極較高。有調(diào)查報道，對40～64歲女性骨質(zhì)疏松患者，加強體育鍛煉是最合理的選擇，而對＞65歲老年婦女，骨密度篩查和合理的藥物治療是最佳選擇。近期有研究者認為，在評價骨質(zhì)疏松的治療方式利弊時，可逐漸重視患者的生活質(zhì)量及骨折的危險度[21]。田鵬等[22]研究結(jié)果顯示，椎骨成形術在疼痛緩解、機能恢復、生活質(zhì)量改善方面優(yōu)于傳統(tǒng)治療，但會使骨折的危險度增加。

4 展望

近10年來，雖然骨質(zhì)疏松骨折風險的預測研究已取得了極大的進展，但仍存在許多問題：（1）目前，臨床上并未特殊有效預測指標：骨密度是骨質(zhì)疏松的診斷指標，但其對骨質(zhì)疏松骨折風險預測能力欠佳，而骨活檢由于創(chuàng)傷大而不宜用于臨床，QCT聯(lián)合FEA等方法用來診治骨質(zhì)疏松還需較長的時間。（2）國際上骨折預測指標還需完善整合：FRAX工具僅統(tǒng)計流行病學因素，缺乏骨質(zhì)量的評估和血清標志物等指標。骨轉(zhuǎn)化標志物對骨質(zhì)疏松骨折風險的預測能力還需國際化的參考標準。（3）把骨代謝與骨質(zhì)量作整體來思考。研究表明，骨質(zhì)疏松是一種代謝性疾病[23]。骨細胞可對負荷、應力及藥物做出反應，但其機制尚未明確。故要充分預防骨質(zhì)疏松，必需充分了解相關因素對骨代謝的調(diào)節(jié)的生活過程，并針對性進行干預。結(jié)構(gòu)因素結(jié)合代謝途徑可能是骨折風險預測的一個新方向。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.098