郭輝，張鈺，孫偉林，章婧，張雷

（1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2.天津腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤一科，天津300060）

--綜述--

老年肺癌治療的外科進展

郭輝1，張鈺1，孫偉林1，章婧1，張雷2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2.天津腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤一科，天津300060）

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首，隨著人口老齡化，NSCLC成為威脅老年人健康和生命安全的主要疾病之一。老年人常常因其自身的病理和生理學(xué)特點而使其在治療中面臨較大的風(fēng)險，而臨床上至今仍沒有針對老年患者的最佳的治療方案，故在治療中應(yīng)綜合考慮患者心血管功能、肺臟功能等多方面身體功能狀態(tài)，綜合考慮能否手術(shù)及適合何種術(shù)式，并合理進行個體化化療與新輔助化療，以達到最佳的治療效果。

肺癌；老年人；外科手術(shù)；輔助化療

肺癌已成為危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率日益上升，已成為腫瘤疾病的首位死因，其最常見的組織學(xué)類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。NSCLC診斷時的中位年齡約為70歲，并且有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示2014年美國的肺癌患者中有47%為70歲或70歲以上的老年人[1]，故NSCLC在老年人中多見且隨著年齡的增長發(fā)病率增加。隨著人口老齡化現(xiàn)象日益顯著，NSCLC成為威脅老年人健康和生命安全的主要疾病之一，而老年患者具有獨特的病理和生理學(xué)特點且常易合并多種慢性疾病，在治療中往往面臨較大的風(fēng)險且個體差異較大[2]。本文就老年NSCLC的外科治療進展進行綜述。

1 手術(shù)治療

1.1 老年肺癌患者手術(shù)的可行性與術(shù)前評估對于Ⅰ期，Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者，外科手術(shù)是首要選擇[3]。很多研究表明老年肺癌患者進行手術(shù)治療的死亡率及術(shù)后長期死亡率均在可接受范圍內(nèi)，且與年輕患者不存在差異，單純年齡因素不再是手術(shù)的禁忌[4-5]。有研究報道手術(shù)治療會使早期NSCLC患者（＞66歲）的生存率有相應(yīng)的提高[6]。老年患者是否耐受手術(shù)治療應(yīng)全面考慮各方面因素，從而選擇合適的治療方法，爭取更高的生存率。

關(guān)于老年NSCLC患者能否進行手術(shù)治療，心肺功能狀態(tài)等是評判手術(shù)風(fēng)險的重要因素。Groth SS等人[7]的研究回顧了SEER數(shù)據(jù)庫1988～2005年之間年齡＞50歲并且接受了肺葉切除的22 518位Ⅰ期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后存活第1年～第3年間，患者癌癥所致死亡風(fēng)險在術(shù)后逐年降低，但均高于心血管疾病所致死亡風(fēng)險（P＜0.0001）；而術(shù)后存活第5年～第7年間，癌癥所致死亡風(fēng)險在患者肺葉切除手術(shù)后逐年降低，而心血管疾病所致死亡風(fēng)險逐年升高；至生存第7年后，兩者之間不存在顯著性差異（P=0.11）。因此老年患者是否適合接受手術(shù)應(yīng)綜合考慮心肺功能情況：當(dāng)患者癌癥所致死亡風(fēng)險高于心血管疾病風(fēng)險時，可以考慮進行手術(shù)治療；而患者心血管疾病風(fēng)險超過癌癥風(fēng)險時，應(yīng)考慮保守治療方式，避免手術(shù)給心血管系統(tǒng)帶來過大負(fù)擔(dān)所導(dǎo)致的后果。除了心血管方面的情況外，肺齡（lung age,LA）也是老年NSCLC患者術(shù)前評估的一項重要指標(biāo)。肺齡的計算是2001年由日本呼吸協(xié)會（JAS）肺生理分會會議提出的，顯示了肺生理年齡與患者真實年齡的差別，可以更好地評價呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，并更容易被醫(yī)生和患者理解，近幾年JAS建議將肺齡作為評價患者呼吸功能的指標(biāo)。有研究[8]對70歲以上的老年NSCLC患者的肺齡進行評估，指出年齡差（age gap,AG）即肺齡與實際年齡（true age,TA）之差與術(shù)后并發(fā)癥有顯著聯(lián)系，AG可以作為預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的可靠獨立預(yù)測因子（P=0.056）；該研究AG＜+6組與AG≥+6組的I期NSCLC患者的五年生存率存在顯著差異（83%vs 73%，P=0.028），故NSCLC早期階段患者的五年生存率受到AG的影響，AG越小五年生存率越高。

1.2 早期NSCLC手術(shù)治療

1.2.1 手術(shù)切除范圍的選擇手術(shù)治療對于老年肺癌患者而言，盡可能多的保留正常肺功能是術(shù)后生存質(zhì)量的重要保證。在過去的十幾年中，肺葉切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為是早期肺癌最佳的治療方案，而亞肺葉切除術(shù)包括肺段切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)則作為一種補充的手術(shù)方式，主要用于不能耐受肺葉切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者[9]。亞肺葉切除術(shù)可以保存更多的肺功能，但存在腫瘤切除不徹底導(dǎo)致手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。一項來自日本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[10]，在年輕的肺癌患者中，進行亞肺葉切除術(shù)（平均年齡68歲）后患者的五年生存率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)（平均年齡64歲）（64.0%vs 90.9%,P＜0.0001）；然而在老年患者中（平均年齡分別為78歲和77歲）并沒有觀察到有顯著差異（67.6%vs 74.3%,P=0.92）。這些數(shù)據(jù)表明在年輕患者中亞肺葉切除術(shù)的預(yù)后比肺葉切除差，但隨著年齡的增長，這兩種治療方式的預(yù)后之間的差異會逐漸縮小，在老年肺癌患者中亞肺葉切除則可以達到與肺葉切除相似的預(yù)后。Syed S.Razi等人[11]的研究回顧了SEER數(shù)據(jù)庫中1998～2007年間診斷為IA期NSCLC的≥75歲的老年患者（n=1 051），指出盡管進行肺楔形切除術(shù)患者的總體生存率和肺癌特異性生存率均明顯低于肺葉切除術(shù)（P＜0.05），但對于T1a期腫瘤，進行肺楔形切除術(shù)與肺段切除術(shù)或肺葉切除術(shù)的調(diào)整五年肺癌特異生存率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（hazard ratio：1.009,95%CI：0.624e1.631,P=0.972;hazardratio：0.98，95%CI：0.691-1.388,P=0.908）。因此，對于老年早期肺癌患者尤其是有手術(shù)高風(fēng)險患者來說，亞肺葉切除術(shù)的手術(shù)風(fēng)險更小、保留的肺功能更佳、術(shù)后生活質(zhì)量更高，而且與肺葉切除的生存率相似，可能會替代以往標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)，但是目前的證據(jù)多來自回顧性臨床研究，大規(guī)模的前瞻性臨床研究正在進行[12]，故需要進一步更科學(xué)可靠的研究支持。與肺葉切除以及亞肺葉切除術(shù)相比，全肺切除對于老年患者來說創(chuàng)傷更大、耐受性更差，但也不能完全否定全肺切除在早期老年肺癌治療中的作用。Speicher PJ等人[13]的研究回顧了SEER數(shù)據(jù)庫中1998～2010年的Ⅰ期～Ⅱ期全肺切除的患者（n=5 701），指出雖然早期NSCLC患者在全肺切除后的五年生存率隨著患者年齡的升高而降低（P＜0.001），但70歲以上患者全肺切除組五年生存率及肺癌特異性五年生存率均優(yōu)于非手術(shù)治療組（25.8%vs 12.2%,P=0.02;37.5%vs 21.6%,P＜0.001），因此也不能否定在老年肺癌患者群體中做全肺切除的可能性。

1.2.2 手術(shù)治療方式的選擇老年人有其特殊的生理學(xué)特點如心肺儲備功能降低，合并多種慢性疾病，各器官及免疫系統(tǒng)功能衰退，營養(yǎng)及體力狀態(tài)下降等，都使其面臨更大的手術(shù)風(fēng)險，而傳統(tǒng)開胸手術(shù)創(chuàng)傷大，老年患者術(shù)后極易出現(xiàn)多種并發(fā)癥。近些年，隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，電視胸腔鏡手術(shù)（Video-assisted thoracic surgery,VATS）成為成為臨床治療肺癌的主要術(shù)式之一，具備傳統(tǒng)開胸手術(shù)不具有的微創(chuàng)優(yōu)勢，也可作為不能耐受開胸手術(shù)患者的選擇，對于早期NSCLC該手術(shù)方式可以以最小的創(chuàng)傷達到與開胸手術(shù)相當(dāng)?shù)呐R床效果[14-15]。Smith CB等人[16]的研究回顧分析了SEER數(shù)據(jù)庫中577名65歲以上的I期NSCLC患者的病例，分析比較接受VATS組與開放性肺段切除組，結(jié)果表明接受VATS組患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的比例較低（OR=0.55, 95%CI=0.37-0.83），術(shù)后的額外住院時長也較短（OR=0.18, 95%CI=0.12-0.28），但VATS組與開放性肺段切除組間整體生存率和肺癌特異性生存率沒有顯著差異。因此微創(chuàng)肺段切除對于老年患者是安全的，并且微創(chuàng)切除手術(shù)創(chuàng)傷小、患者傷口愈合快、住院時間短，可以作為治療方案的選擇之一。

1.3 ⅢA期NSCLC外科治療選擇手術(shù)是ⅢA期NSCLC患者綜合治療中必不可少的一個環(huán)節(jié)[17]。Berry MF等人[18]回顧分析了2004～2007年SEER數(shù)據(jù)庫中2 958例ⅢA期(N2)65歲以上NSCLC老年患者數(shù)據(jù)，針對手術(shù)，化療，放療及各種綜合治療方案選擇對生存率的影響進行了深入分析后結(jié)果顯示，在整個研究群體中，手術(shù)治療組較非手術(shù)治療組患者的三年生存率更高[（42.1±3.8)%vs(15.4±1.5)%,P＜0.000 1）]；在給予局部治療（手術(shù)和/放療）的患者群體中，進行手術(shù)治療（或再給予放療）較單純放療患者三年生存率顯著增高[（42.1±3.8)%vs(17.5±2.0)%,P＜0.000 1）]。此外對所有患者進行多變量生存分析，未接受手術(shù)是患者生存的危險因素（P＜0.000 1），對接受局部治療的患者進行多變量生存分析顯示未接受手術(shù)是患者生存的危險因素（P＜0.000 1），故手術(shù)與否是患者影響生存率的重要因素。通過對比發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療較單純放療可延長老年患者生存，而ⅢA期NSCLC老年患者可行的治療選擇多樣，此期患者的治療方式選擇應(yīng)綜合評價患者情況，不局限于一種治療方法。

1.4 老年NSCLC手術(shù)治療選擇思路基于老年肺癌患者疾病本身的特點以及常存在多種合并癥，臨床上對老年患者NSCLC的治療方案存在較大爭議，故應(yīng)從整體出發(fā)，綜合各方面情況，為患者制定出科學(xué)合理的個體化診療方案。對于老年肺癌患者，首先應(yīng)明確NSCLC的分期，進而確定手術(shù)時應(yīng)當(dāng)切除的肺部區(qū)域的大小；再綜合患者的術(shù)前合并癥、心血管功能、肺臟功能、整體身體功能狀態(tài)以及手術(shù)切除程度來對手術(shù)的風(fēng)險進行確定和評估，最終選擇出適合患者的最佳治療方案[19]。

2 化療

2.1 輔助化療盡管老年肺癌患者身體狀況差且合并癥較多,對化療的耐受性較差，但輔助化療對于改善老年非小細胞肺癌患者的預(yù)后的作用是肯定的。Berry MF等人[18]對接受術(shù)后輔助化療的Ⅱ期NSCLC老年患者進行研究，結(jié)果顯示接受輔助化療組患者的五年總體生存期（OS）優(yōu)于未接受輔助化療組（35.8%vs 28.0%，P=0.008），對于65歲以上T1-2N1M0期NSCLC老年患者，手術(shù)后的輔助化療可以顯著提高其存活率，因此對于老年患者進行術(shù)后的輔助化療是有必要的。此外，關(guān)于化療藥物的選擇，針對老年患者這一特殊人群，應(yīng)充分考慮藥物的毒性與治療作用以及患者的耐受性，依個體差異合理選用。目前常用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，但由于鉑類藥物的毒性較大，具體藥物選擇在老年NSCLC患者中存在爭議[20]。Gajra A和Jatoi A兩人[21]研究了IB-ⅢA的全年齡段NSCLC患者采用術(shù)后接受四個周期順鉑的輔助化療的預(yù)后情況,結(jié)果顯示在IALT試驗（I-Ⅲ）、JBR.10試驗（IB-Ⅱ）、ANITA試驗（IB-ⅢA）中，患者接受輔助化療后五年生存率分別提高了4.1%、15%、8.6%，表明健康狀況良好的老年患者可以考慮接受以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，并可有效延長老年患者的生存。最近的一項觀察性研究表明[22]，年齡＞65歲的患者接受輔助化療采用卡鉑多于順鉑，二者對生存的影響相似而卡鉑有更好的耐受性。有文獻[23]對大量相關(guān)臨床研究進行分析得出，不同研究對于以卡鉑和順鉑為基礎(chǔ)的治療之間的療效和安全性差異所得出的結(jié)論不同，故還需在未來的前瞻性研究中進一步評估與證實。綜上，老年患者不能因為高齡風(fēng)險而不給予化療治療，老年患者化療方案的選擇需要根據(jù)個體差異謹(jǐn)慎選擇，在治療過程中根據(jù)所出現(xiàn)的臨床情況隨時調(diào)整治療方案,并及時處理出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，以提高老年患者的治療效果和生存質(zhì)量并延長生存。

2.2 新輔助化療Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和局部腫瘤復(fù)發(fā)，可以給予新輔助化療即誘導(dǎo)治療，該化療方法是在惡性腫瘤局部治療（手術(shù)或放療）前給予化療，也就是將全身治療提前到局部治療之前進行，以提高局部治療療效。Marquez-Medina D等人[24]研究了年齡對局部進展期NSCLC患者誘導(dǎo)化療的治療功效和患者耐受力的影響，對比分析70歲以上患者（n=44）與70歲以下患者（n=64）的無疾病生存期（DFS）與總體生存期（OS），在手術(shù)前或放療前接受了誘導(dǎo)化療的患者中發(fā)現(xiàn)，70歲以下患者與70歲以上患者DFS分別為27.29月和27.94月（P=0.942）；OS為35.47月和41.11月（P=0.826），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明年齡的增長不會使局部晚期的非小細胞肺癌患者對誘導(dǎo)療法（IT）的耐受力下降，也不會使其得到的治療功效降低。關(guān)于老年NSCLC患者新輔助化療方式的選擇，Hanrui Chen等人[25]的研究中納入了48例年齡＞65歲的老年NSCLC患者進行術(shù)前化療，將其分為兩組，一組單獨使用紫杉醇，另一組聯(lián)合使用紫杉醇和奈達鉑，兩組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（12.6月vs15.1月,P=0.77），而3-4級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為29.1%和62.5%。因此，與聯(lián)合治療組相比，單純使用紫杉醇化療對老年NSCLC患者具有更好的耐受性，不良反應(yīng)少?？傊瑢τ诶夏闚SCLC患者的新輔助化療的應(yīng)用上，年齡并不導(dǎo)致療效的明顯降低，而治療方式的選擇上在療效無顯著差異的情況下需要更多地考慮患者的耐受性和不良反應(yīng)，以提高患者生存質(zhì)量。

3 結(jié)語

目前手術(shù)治療仍為早期NSCLC的首要選擇，年齡則并非決定手術(shù)與否的關(guān)鍵因素，應(yīng)綜合考慮患者心血管功能、肺臟功能等多方面身體功能狀態(tài)，經(jīng)合理的術(shù)前評估來確定患者是否適合手術(shù)以及適合何種手術(shù)方案。對于輔助化療與新輔助化療，老年患者的生存獲益與年輕患者相似，所有身體狀況適宜的老年人都應(yīng)該接受最佳個體化化療方案，但不要一味強調(diào)生存率而忽視過強的化療不良反應(yīng)帶來的生活質(zhì)量的下降，應(yīng)綜合考慮以達到最佳的治療效果。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.094

張雷，E-mail：13189368@qq.com