陳龍飛 王 敏 范柳萍 丁占生 丁紹東

(1. 江南大學(xué)食品學(xué)院，江蘇 無錫 214122；2. 上海熱麗科技集團有限公司，上海 200125；3. 江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點實驗室，江蘇 無錫 214122)

響應(yīng)面法優(yōu)化瑪咖全粉直接壓片法研究

陳龍飛1王 敏2范柳萍1丁占生1丁紹東3

(1. 江南大學(xué)食品學(xué)院，江蘇 無錫 214122；2. 上海熱麗科技集團有限公司，上海 200125；3. 江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點實驗室，江蘇 無錫 214122)

通過粉體性質(zhì)篩選瑪咖粉直接壓片適宜輔料；通過單因素試驗探究水分含量及輔料用量對片劑硬度、崩解時間、脆碎度和片重差異的影響；進行4因素3水平響應(yīng)面設(shè)計，建立回歸方程，篩選出最優(yōu)工藝配方。結(jié)果表明，瑪咖直接壓片的適宜輔料為微晶纖維素SH102、直壓乳糖和硬脂酸鎂；最優(yōu)壓片工藝為：水分含量7.65%，硬脂酸鎂含量0.85%，微晶纖維素含量12.34%，直壓乳糖含量8.34%，瑪咖粉含量78.47%。全粉直壓法可用于高純度瑪咖壓片的生產(chǎn)，研究結(jié)果可為瑪咖壓片成型和生產(chǎn)加工過程提供參考。

瑪咖；直接壓片；工藝優(yōu)化；粉體性質(zhì)

瑪咖(LepidiummeyeniiWalpers)屬十字花科獨行菜屬，具有提高性能力、生育力，抗疲勞、緩解壓力、促進生長和緩解更年期綜合征等活性功能，日益受到世界健康食品領(lǐng)域的青睞[1-2]。中國于2011年引進瑪咖為新資源食品[3-6]。

片劑是藥物與輔料混合均勻后壓制而成的固體制劑；片劑以口服片為主，也有口含片、咀嚼片、泡騰片等，通常經(jīng)過造粒工藝后制片[7-11]。直接粉末壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法[12]，相對于傳統(tǒng)造粒后壓片，具有工藝簡單、成本低等特點，近年來得到快速發(fā)展[13]。直接粉末壓片對原料及輔料有較高的要求，輔料要求具有良好的流動性、可壓性以及粒度等[14]?，斂Х勰┝鲃有?、可壓性差，不適用于直接壓片工藝，因而現(xiàn)有瑪咖壓片工藝多為造粒后再進行壓片，工藝復(fù)雜、成本高，且瑪咖含量低[15-17]。

本研究擬以瑪咖粉為主要原料，通過篩選出適宜的直壓輔料，采用單因素和響應(yīng)面法優(yōu)化壓片工藝，根據(jù)硬度、崩解時間、脆碎度、片重差異等多個指標綜合評價片劑質(zhì)量，建立回歸方程，優(yōu)化并得出片劑綜合質(zhì)量最優(yōu)的瑪咖壓片工藝參數(shù)，旨在為高純度瑪咖壓片配方確定和成型工藝提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

1.1.1 材料與試劑

黃瑪咖片：產(chǎn)自新疆帕米爾高原海拔4 000 m處，瑪咖干片經(jīng)球磨粉碎后，置于自封袋中備用；

輔料微晶纖維素SH101、微晶纖維素SH102、普通乳糖、直壓乳糖、可壓淀粉、糊精、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉：藥用級；

石油醚、氫氧化鈉、硫酸、硼酸、乙醇、丙酮等：分析純。

1.1.2 主要儀器設(shè)備

激光粒度儀：S3500型，美國Microtrac公司；

掃描電子顯微鏡：Quanta-200型，荷蘭FEI公司；

單沖壓片機：DP12型，上海天凡藥機制造廠；

智能片劑硬度儀：YD-20型，天大天發(fā)科技有限公司；

智能崩解儀：ZB-1E型，天大天發(fā)科技有限公司；

脆碎度檢測儀：FT-2000AE型，南京溫諾儀器設(shè)備有限公司。

1.2 方法

1.2.1 原、輔料性質(zhì)測定 瑪咖干根粗粉后進行超微粉碎。水分、粗脂肪、粗蛋白、灰分的測定參考文獻[18]；膳食纖維的測定參考文獻[19]；采用掃描電鏡觀測瑪咖粉粒度，采用漏斗法測定輔料休止角，量筒法測定輔料松堆密度、振實密度、豪森比值和卡爾系數(shù)等[20]。

1.2.2 單因素考察 以壓片的片重差異、脆碎度、崩解時間和硬度作為片劑質(zhì)量評價指標，分別探究水分含量、硬脂酸鎂用量、直壓乳糖用量、微晶纖維素SH102用量對片劑質(zhì)量的影響。

(1) 水分含量的影響：調(diào)整瑪咖粉水分含量分別為5%，6%，7%，8%，9%共5個水平。試驗設(shè)計將瑪咖粉、微晶纖維素SH102、直壓乳糖、硬脂酸鎂以質(zhì)量分數(shù)分別為79.5%，10%，10%，0.5%的比例混合均勻后壓片。分別采用硬度儀、崩解儀和脆碎度檢測儀測定片劑硬度、崩解時間及脆碎度[9]；每個配方取20片測片重，以組內(nèi)片重差值絕對值的平均值表示該組片重差異值。

(2) 硬脂酸鎂用量的影響：將微晶纖維素SH102和直壓乳糖以質(zhì)量分數(shù)10%，10%的比例混合，分別取硬脂酸鎂用量為0.2%，0.5%，0.8%，1.1%，1.4% 共5個水平，與水分含量為7%的瑪咖粉混勻后壓片。

(3) 直壓乳糖用量的影響：將硬脂酸鎂和微晶纖維素SH102以質(zhì)量分數(shù)0.5%，10%的比例混合，分別取直壓乳糖用量為4%，8%，12%，16%，20%共5個水平，與水分含量為7%的瑪咖粉混勻后壓片。

(4) 微晶纖維素SH102用量的影響：將硬脂酸鎂和直壓乳糖以質(zhì)量分數(shù)0.5%，10%的比例混合，分別取微晶纖維素SH102用量為4%，8%，12%，16%，20%共5個水平，與水分含量為7%的瑪咖粉混勻后壓片。

2 結(jié)果與分析

2.1 原料基本性質(zhì)

2.1.1 瑪咖粉成分及粒徑 由表1可知，瑪咖中粗蛋白、總膳食纖維含量較高，營養(yǎng)豐富，適宜作為食品開發(fā)原料。圖1為瑪咖粉掃描電鏡圖，瑪咖粉顆粒較為均勻，粒度較小，平均粒徑在10 μm左右。

2.1.2 輔料基本性質(zhì) 原料瑪咖粉纖維含量較高，可壓性較差，若不添加輔料進行壓片，松片、裂片現(xiàn)象嚴重，故需添加合適的輔料以改善其流動性及可壓性。選取常見的直壓輔料，并對其流動性及填充性指標進行測定，結(jié)果見表2。6種輔料的水分含量范圍為3.67%～6.55%，水分含量接近，可以進行粉體性質(zhì)的比較。根據(jù)休止角表征粉體流動性的規(guī)律[21]，微晶纖維素SH102的休止角為32.5°，預(yù)膠化淀粉YJ-H的休止角為31.0°，直壓乳糖的休止角為31.1°，三者的流動性良好。Hausner比值可以反映粉體的流動性與填充性。微晶纖維素SH102，預(yù)膠化淀粉YJ-H和直壓乳糖的Hausner比值均未超過1.2，流動性和填充性良好[22]，相比其他3種輔料更適宜用于直接壓片。Carr's指數(shù)反映粉末的可壓性和填充性能，根據(jù)Carr's指數(shù)規(guī)律[23]，微晶纖維素SH102，預(yù)膠化淀粉YJ-H的流動性良好，可壓性良好；直壓乳糖的流動性極好，可壓性差。微晶纖維素是由纖維素部分水解而得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維，兼具黏合、助流、崩解等作用，尤其適用于粉末直接壓片法制備片劑；乳糖作為壓片輔料時，性質(zhì)穩(wěn)定，壓成的片劑光潔美觀。綜合選取微晶纖維素SH102和直壓乳糖作為填充劑，其中微晶纖維素SH102能改善瑪咖粉的流動性及可壓性，也有干黏合劑的作用；直壓乳糖能改善瑪咖粉的流動性，又具有黏合作用。

表1 瑪咖基本成分含量表Table 1 The basic components content of maca %

圖1 瑪咖粉電鏡圖Figure 1 The scanning electron microscopy image of maca powder (×1 200)

將3份原料瑪咖粉分別與1%的硬脂酸鎂、1%的二氧化硅、1%的滑石粉混勻后，測定混合粉體的休止角，分別為(50.8±0.4)，(54.1±0.3)，(53.1±0.2)°，因硬脂酸鎂與瑪咖粉混合后的休止角最小，對瑪咖粉的流動性改善效果最好，故選擇硬脂酸鎂作為壓片輔料的潤滑劑。

2.2 單因素試驗

2.2.1 水分含量對片劑質(zhì)量指標的影響 本試驗所得片劑單片片重在0.65 g以下，片重差異應(yīng)控制在±5%以內(nèi)。由圖2(a)可知，片重差異呈現(xiàn)先降低再增加的趨勢。瑪咖粉水分5%，6%時，顆粒間結(jié)合力弱，片劑松散，片重差異大；瑪咖粉水分為8%，9%時，粉體流動性差，片重差異增大；瑪咖粉水分為7%時，片重差異最小，僅為1.88%。圖2(b)中，水分5%的片劑在脆碎度檢測中斷裂，因此其脆碎度不合格；隨著瑪咖粉水分含量由6%升高至9%，片劑脆碎度由0.881%降低到0.067%，滿足脆碎度小于1%的規(guī)定。水分過小，則顆粒較干，顆粒間結(jié)合力不強，片劑表面易松散，脆碎度較大；而水分增加時，顆粒間結(jié)合力增強，片劑脆碎度降低。圖2(c)中，水分由5%增大到9%，崩解時間由11.1 min增大到18.4 min；可能是隨著瑪咖粉水分含量的增大，顆粒內(nèi)部黏合力增大，不利于片劑崩解，導(dǎo)致崩解時間變長。圖2(d)中水分對片劑硬度的影響與對崩解時間的影響規(guī)律類似。綜合考慮，選擇7%瑪咖粉水分含量用于響應(yīng)面優(yōu)化的0水平取值。

表2 輔料粉體性質(zhì)Table 2 Powder properties of excipients

2.2.2 硬脂酸鎂含量對片劑質(zhì)量指標的影響 由圖3可知，隨著潤滑劑硬脂酸鎂添加量的增加，粉體流動性提高，片重差異減??；在硬脂酸鎂添加量達到0.8%之后，片重差異基本不再變化。在所采用的添加量范圍內(nèi)，硬脂酸鎂的添加量對脆碎度、崩解時間和硬度影響不大。根據(jù)輔料最少添加原則，選用0.8%的硬脂酸鎂添加量用作進響應(yīng)面優(yōu)化的0水平取值。

圖2 瑪咖水分含量對片劑質(zhì)量評價指標的影響Figure 2 Effects of moisture contents on tablets quality evaluation indexs

圖3 硬脂酸鎂用量對片劑質(zhì)量評價指標的影響Figure 3 Effects of magnesium stearate dosage on tablet quality evaluation indexs

2.2.3 直壓乳糖對片劑質(zhì)量指標的影響 直壓乳糖作為直接壓片的一種常用輔料，具有填充劑和黏合劑的作用。圖4(a)、(b)顯示，隨著直壓乳糖含量的增加，片重差異及脆碎度呈降低趨勢。圖4(c)顯示，在直壓乳糖添加量為4%時，片劑崩解時間為20.6 min；在添加量8%時，崩解時間縮短為11.1 min；然而隨著直壓乳糖添加量進一步增加，崩解時間呈上升趨勢，可能是添加量4%時，瑪咖粉比重大，瑪咖原粉不利于崩解，因而崩解時間長；添加量8%時，乳糖起到填充劑的作用，片劑崩解時間縮短；繼續(xù)增大添加量至超過8%時，乳糖吸收片劑中的水分，起到黏合劑的作用，導(dǎo)致片劑黏合力增大，崩解時間延長。由圖4(d)可知，隨著添加量增加，硬度呈現(xiàn)增大的趨勢。綜上，選用8%乳糖添加量，作為響應(yīng)面優(yōu)化的0水平取值。

2.2.4 微晶纖維素SH102用量對片劑質(zhì)量指標的影響 由圖5可知，隨著微晶纖維素添加量增大，粉體流動性提高，片重差異減??；微晶纖維素用量增加，脆碎度呈現(xiàn)減小的趨勢，但數(shù)值變化不大，在微晶纖維素由4%添加量逐漸增加到20%時，脆碎度由0.284%下降到0.194%。在微晶纖維素添加量4%時，片劑崩解時間較長，表明原料瑪咖粉本身性質(zhì)不易于崩解；而在添加量8%及以上時，崩解時間縮短至10～12 min，此時微晶纖維素助崩解性質(zhì)得到體現(xiàn)；微晶纖維素含量超過8%時，崩解時間趨于不變。圖5(d)顯示，增大微晶纖維素添加量會導(dǎo)致片劑硬度增加。綜上，選取12%的微晶纖維素SH102添加量用以進一步工藝優(yōu)化。

圖4 直壓乳糖用量對片劑質(zhì)量評價指標的影響Figure 4 Effects of lactose dosage on tablets quality evaluation indexs

圖5 微晶纖維素SH102用量對片劑質(zhì)量評價指標的影響Figure 5 Effects of microcrystalline cellulose SH102 dosages on tablet quality evaluation indexs

2.3 響應(yīng)面結(jié)果分析

2.3.1 響應(yīng)面試驗設(shè)計 采用Design Expert軟件進行4因素3水平響應(yīng)面設(shè)計，選用3個中心點，共27組設(shè)計，見表3。

2.3.2 數(shù)據(jù)處理與分析 采用多指標加權(quán)綜合分析方法進行評價，對硬度Y1，崩解時間Y2，脆碎度Y3，片重差異Y4進行規(guī)格化，分別記規(guī)格化后指標為硬度Y1’，崩解時間Y2’，脆碎度Y3’，片重差異Y4’。對于傾向于獲得較大值的硬度，則規(guī)格化方程為Y’=(Yi-Ymin)÷(Ymax-Ymin)，其中Ymax和Ymin分別為指標可接受的最大值和最小值[24]；對于傾向于獲得較小值的指標，如崩解時間、脆碎度和片重差異，則規(guī)格化方程為Y’=(Ymax-Yi)÷(Ymax-Ymin)。因《中國藥典》未設(shè)定硬度范圍，根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，設(shè)定硬度的Ymax值為50 N，Ymin值為30 N，即對于硬度小于30 N的組，則Y1’記為0，硬度大于50 N 的組，則Y1’記為1；崩解時間的Ymax設(shè)置為30 min；脆碎度的Ymax設(shè)置為1%；片重差異的Ymax及Ymin為實測值的最大值和最小值。將規(guī)格化后各指標賦以相同的加權(quán)系數(shù)，均為0.25，綜合評分公式為：Y=0.25×(Y1’+Y2’+Y3’+Y4’)。

表3 響應(yīng)面試驗設(shè)計表Table 3 Response surface design of Box-Benhnken

2.3.3 響應(yīng)面結(jié)果分析 片劑質(zhì)量指標規(guī)格化及綜合評分結(jié)果見表4。以Y值為響應(yīng)值，采用Design Expert軟件，基于Box-Benhnken進行響應(yīng)面設(shè)計，對試驗數(shù)據(jù)進行回歸分析，并建立數(shù)據(jù)模型，得到A、B、C、D對綜合評分Y的二次多項式回歸方程：

Y=0.65+0.14A+0.024B+0.054C+0.033D-0.008 464AB-0.024AC-0.026AD-0.004 934BC-0.012BD-0.012CD-0.098A2-0.029B2-0.1C2-0.033D2。

(1)

表4 響應(yīng)面指標規(guī)格化及綜合評分結(jié)果Table 4 The results of normalized indexs and comprehensive score

比較回歸方程的一次項系數(shù)絕對值可知：對于綜合評分，因素的影響強弱順序為A>C>D>B；即對于片劑質(zhì)量指標綜合評分而言，各因素影響的強弱順序為水分含量>微晶纖維素含量>直壓乳糖含量>硬脂酸鎂含量。

對方程取1階偏導(dǎo)數(shù)，令其為0，得最大綜合評分，相應(yīng)的A、B、C、D分別取值：7.65%，0.85%，12.34%，8.34%，Ymax為0.708 0；即水分含量為7.65%，硬脂酸鎂含量0.85%，微晶纖維素含量12.34%，直壓乳糖含量8.34%時，片劑綜合質(zhì)量最優(yōu)。

表5 模型方差分析結(jié)果Table 5 Variance analysis for established regression model

3 結(jié)論

(1) 通過單因素試驗及響應(yīng)面優(yōu)化法，得出瑪咖粉末直接壓片的最優(yōu)工藝參數(shù)為：水分含量7.65%，硬脂酸鎂含量0.85%，微晶纖維素含量12.34%，直壓乳糖含量8.34%；所得片劑表面光潔，完整美觀，硬度適宜，崩解時間、脆碎度及片重差異均符合藥典要求。

(2) 對瑪咖粉直接壓片工藝進行了優(yōu)化，表明了瑪咖粉末直接壓片工藝具有技術(shù)可行性，并獲得了高瑪咖含量的配方。

(3) 探究瑪咖粉直接壓片技術(shù)應(yīng)用的方法，一方面可從原、輔料性質(zhì)入手，一方面可進行配方調(diào)整，另外還可以從壓片工藝參數(shù)調(diào)整方面進行考慮。本研究主要立足點為瑪咖原、輔料性質(zhì)及壓片配方，對壓片過程參數(shù)，如壓片機壓力、出片速度等影響片劑質(zhì)量的因素，還有待于進一步研究。

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Optimization on direct powder compression of maca powder technology based on response surface method

CHEN Long-fei1WANGMin2FANLiu-ping1DINGZhan-sheng1DINGShao-dong3

(1.SchoolofFoodScienceandTechnology,JiangnanUniversity,Wuxi,Jiangsu214122,China; 2.ShanghaiReliTechnologyGroupCo.,Ltd.,Shanghai200125,China; 3.StateKeyLaboratoryofFoodScienceandTechnology,JiangnanUniversity,Wuxi,Jiangsu214122,China)

Appropriate excipients were selected for direct compression process of maca tablets according to the powder properties. The influence of different excipients and water content was investigated based on single factor test with tablet weight variation, friability, hardness and disintegration time as comprehensive scores. Regression equation was established to figure out the optimalsolution. The result shows that, magnesium stearate microcrystalline cellulose SH102 and lactose content were selected as suitable excipients. The best prescription and technology of the direct powder compression technology of maca powder was obtained as follows: Water content of 7.76%, magnesium stearate content of 0.85%, microcrystalline cellulose content of 12.34%, lactose content of 8.34%. The technology of the direct powder compression can be applied in maca tablets production. This research provides a reference for the establishment of forming technique and control of production processing.

maca; direct compression; process optimization; powder properties

陳龍飛，女，江南大學(xué)在讀碩士研究生。

范柳萍(1972-)，女，江南大學(xué)教授，博士。 E-mail:fanliuping@jiangnan.edu.cn

2016—11—16

10.13652/j.issn.1003-5788.2017.02.036