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2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)治療的建議:基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)

2017-04-11 05:50:27張卓莉
關(guān)鍵詞:別嘌呤醇秋水仙堿血尿酸

王 昱,張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科, 北京 100034)

自2006年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟首次提出痛風(fēng)的治療指南之后,新型治療痛風(fēng)的藥物以及治療相關(guān)證據(jù)不斷出現(xiàn)。2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)小組根據(jù)系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述以及投票提出了新的痛風(fēng)治療共識(shí)和建議,該建議于2016年7月在AnnRheumDis正式刊出[1]。本文將其中的主要內(nèi)容摘錄總結(jié),希望能夠指導(dǎo)痛風(fēng)的治療。

EULAR關(guān)于痛風(fēng)治療的首要原則和最終總結(jié)

首要原則:(1)應(yīng)告知每位痛風(fēng)患者疾病的病理生理機(jī)制,確實(shí)存在有效的治療方式、相關(guān)的并發(fā)癥以及治療急性發(fā)作的原則,通過終身將血清尿酸水平控制在目標(biāo)水平之下,消除尿酸鹽晶體。(2)應(yīng)告知每位痛風(fēng)患者改善生活方式的建議:合理減重,避免攝入酒精(尤其是啤酒以及烈酒)、含糖飲料、暴飲暴食以及過多攝入肉類以及海鮮,鼓勵(lì)攝入低脂奶制品,建議規(guī)律運(yùn)動(dòng)。(3)每位痛風(fēng)患者應(yīng)系統(tǒng)地篩查相關(guān)并發(fā)癥以及心血管危險(xiǎn)因素,包括腎功能受損、冠心病、心功能衰竭、卒中、周圍動(dòng)脈疾病、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病以及吸煙,上述情況需要在治療痛風(fēng)石作為整體情況考慮。

最終11條建議總結(jié):(1)痛風(fēng)急性發(fā)作應(yīng)盡早治療。充分告知患者一旦出現(xiàn)警示癥狀即應(yīng)自己處理。根據(jù)禁忌證、患者的用藥經(jīng)驗(yàn)、痛風(fēng)發(fā)作后開始用藥時(shí)間以及受累關(guān)節(jié)的大小和數(shù)量選擇相關(guān)藥物。(2)治療急性痛風(fēng)發(fā)作的一線藥物是秋水仙堿,在癥狀出現(xiàn)12 h內(nèi)服用,負(fù)荷劑量1 mg,1 h之后服用0.5 mg,和(或)非甾體類消炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)(如果需要可以加用質(zhì)子泵抑制劑),口服糖皮質(zhì)激素(劑量等效于每日30~35 mg潑尼松龍,使用3~5 d)或抽取關(guān)節(jié)液并注射糖皮質(zhì)激素。嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)避免使用秋水仙堿和NSAIDs。接受P-糖蛋白和(或)細(xì)胞色素P450 3A4酶(cytochrome P450 3A4 enzyme,CYP3A4)抑制劑(例如環(huán)孢素或克拉霉素)治療的患者不建議使用秋水仙堿。(3)經(jīng)常發(fā)作以及無法使用秋水仙堿、NASIDs和糖皮質(zhì)激素(口服或注射)的痛風(fēng)患者,可以使用白細(xì)胞介素- 1(interleukin,IL- 1)阻斷劑治療痛風(fēng)發(fā)作。現(xiàn)癥感染是IL- 1阻斷劑的禁忌證。應(yīng)在使用IL- 1阻斷劑治療痛風(fēng)發(fā)作后,再開始降尿酸治療,以達(dá)到尿酸的靶目標(biāo)值。(4)應(yīng)與患者充分解釋和討論痛風(fēng)預(yù)防發(fā)作。建議在起始降尿酸治療后的6個(gè)月進(jìn)行預(yù)防。推薦的預(yù)防方案是秋水仙堿0.5~1 mg/d,對(duì)于腎功能不全的患者應(yīng)該減量。對(duì)于腎功能不全或使用他汀治療的患者,醫(yī)師應(yīng)該了解預(yù)防使用秋水仙堿的潛在神經(jīng)毒性和(或)肌肉毒性。應(yīng)避免同時(shí)使用秋水仙堿和P-糖蛋白和(或)CYP3A4抑制劑。如果對(duì)秋水仙堿不耐受或存在禁忌證,可使用小劑量NSAIDs預(yù)防。(5)需要與每位首次確診痛風(fēng)的患者討論并開始降尿酸治療。對(duì)于反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石、尿酸性關(guān)節(jié)病和(或)腎結(jié)石的痛風(fēng)患者均應(yīng)該降尿酸治療。建議年輕(<40歲)或血尿酸水平>480 μmol/L,和(或)伴有其他疾病(腎功能受損、高血壓、缺血性心臟病、心功能衰竭)的痛風(fēng)患者首次確診時(shí)應(yīng)起始降尿酸治療。應(yīng)告知痛風(fēng)患者全部疾病相關(guān)信息,并令其參與疾病的治療過程。(6)接受降尿酸治療的患者,應(yīng)監(jiān)測(cè)血清尿酸值,并應(yīng)持續(xù)低于360 μmol/L。對(duì)于嚴(yán)重(痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)病、經(jīng)常發(fā)作)的痛風(fēng)患者,血清尿酸水平應(yīng)低于300 μmol/L,促使尿酸結(jié)晶更快溶解,直到尿酸結(jié)晶全部溶解,痛風(fēng)消失為止。長期治療的過程中,不建議血清尿酸低于180 μmol/L。(7)所有降尿酸藥物應(yīng)從小劑量起始,之后逐漸加量,直至達(dá)到血清尿酸目標(biāo)水平。應(yīng)該終身維持血清尿酸水平低于360 μmol/L。(8)腎功能正常的痛風(fēng)患者,一線降尿酸藥物推薦為別嘌呤醇,從小劑量起始100 mg/d,每2~4周加量100 mg,以達(dá)到目標(biāo)水平。如果通過使用別嘌呤醇無法達(dá)到血清尿酸目標(biāo)值,應(yīng)該更換為非布司他或促進(jìn)尿酸排泄藥物,或者聯(lián)合使用。如果別嘌呤醇無法耐受,也可使用非布司他或促尿酸排泄藥物。(9)腎功能受損的患者,別嘌呤醇的最大劑量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。如果血清尿酸未能達(dá)標(biāo),應(yīng)改用非布司他或苯溴馬隆聯(lián)合或不聯(lián)合別嘌呤醇,對(duì)于腎小球?yàn)V過率<30 ml/min的患者禁用。(10)證實(shí)有晶體、嚴(yán)重慢性痛風(fēng)石衰弱以及生活質(zhì)量較差的患者,降尿酸藥物已經(jīng)使用到最大劑量(包括聯(lián)合用藥),血尿酸仍無法達(dá)標(biāo)的患者,可以考慮使用重組尿酸酶。(11)使用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的痛風(fēng)患者,如果可能的話建議更換利尿劑;例如并發(fā)高血壓患者可考慮氯沙坦或鈣離子通道阻斷劑;并發(fā)高脂血癥患者,可考慮他汀或非諾貝特(圖1、2)。

對(duì)于今后研究的建議

研究小劑量NSAIDs或潑尼松預(yù)防降尿酸治療導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作的能力;阿納白滯素對(duì)比傳統(tǒng)抗炎藥物治療痛風(fēng)發(fā)作的頭對(duì)頭研究;早期小劑量秋水仙堿對(duì)比早期NSAIDs或口服糖皮質(zhì)激素或新型藥物治療痛風(fēng)發(fā)作超過1周的對(duì)照試驗(yàn);治療急性痛風(fēng)發(fā)作的最佳聯(lián)合治療;起始降尿酸治療后,預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作的最佳療程;起始降尿酸治療導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作的危險(xiǎn)因素;極低尿酸水平對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的長期影響;黃嘌呤氧化酶和(或)降尿酸治療對(duì)于心血管疾病的保護(hù)作用;降尿酸治療對(duì)于腎功能的影響;存在痛風(fēng)石的患者最佳治療策略;直接比較促排泄藥物和別嘌呤醇或非布司他的作用(有效性、不良反應(yīng)、成本效用);非亞洲人群起始別嘌呤醇治療前檢測(cè)HLA-B*58∶01的成本效用;降尿酸治療過程中通過影像學(xué)觀察晶體溶解的變化;更多的研究應(yīng)在基層醫(yī)院進(jìn)行。

圖12016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于治療痛風(fēng)患者發(fā)作的建議

Fig12016 EULAR recommendations for the management of flares in patients with gout

NSAIDs:非甾體類消炎藥; CYP3A4:細(xì)胞色素P450 3A4酶; IL- 1:白細(xì)胞介素- 1

圖22016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)患者治療高尿酸血癥的建議

Fig22016 EULAR recommendations for the management of hyperuricemia in patients with gout

XOI:黃嘌呤氧化醇抑制劑

治療建議

與既往2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)提出的痛風(fēng)治療建議[2]和2016年中國痛風(fēng)診療指南相比較[3- 4],2016年新版本的建議中提出了更加細(xì)化的治療建議。

痛風(fēng)急性期的治療:2016年EULAR建議中提出,患者應(yīng)該基于自己的身體過敏等禁忌癥狀、以往的治療經(jīng)驗(yàn)、發(fā)作時(shí)間、發(fā)作的關(guān)節(jié)和數(shù)量來選擇該吃哪些藥,充分顯示需要考慮痛風(fēng)患者自己在治療方面的決策。2016年EULAR建議提出,痛風(fēng)急性發(fā)作應(yīng)該盡快盡早治療。強(qiáng)調(diào)急性痛風(fēng)發(fā)作的一線藥物是秋水仙堿。此外應(yīng)在急性期早期使用,在癥狀出現(xiàn)12 h內(nèi)服用,早于既往的指南和建議(2012年ACR指南中提出應(yīng)在癥狀出現(xiàn)后36 h內(nèi)使用;2016年中國痛風(fēng)診療指南中推薦24 h內(nèi)有針對(duì)性地使用NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素)。中國指南中對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作期,推薦首先使用NSAIDs緩解癥狀(ⅠB級(jí)證據(jù)),對(duì)于NSAIDs有禁忌的患者,建議單獨(dú)使用低劑量秋水仙堿(ⅡB級(jí)證據(jù)),建議在48 h內(nèi)用藥效果更好。而且2016年EULAR對(duì)秋水仙堿的使用方法做了詳細(xì)指導(dǎo):負(fù)荷劑量1 mg,1 h之后服用0.5 mg,和(或)NSAIDs(如果需要可以加用質(zhì)子泵抑制劑),口服糖皮質(zhì)激素(劑量等效于每日30~35 mg潑尼松龍,使用3~5 d)或抽取關(guān)節(jié)液并注射糖皮質(zhì)激素。強(qiáng)調(diào)對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)避免使用秋水仙堿和NSAIDs。接受P-糖蛋白和(或)CYP3A4抑制劑(例如環(huán)孢素或克拉霉素)治療的患者不建議使用秋水仙堿。2016年EULAR建議提出,對(duì)于經(jīng)常發(fā)作以及無法使用秋水仙堿、NSAIDs以及糖皮質(zhì)激素(口服或注射)的痛風(fēng)患者,可以使用IL- 1阻斷劑治療痛風(fēng)發(fā)作。應(yīng)在使用IL- 1阻斷劑治療痛風(fēng)發(fā)作后,再開始降尿酸治療,以達(dá)到尿酸的靶目標(biāo)值。

降尿酸治療的指征:2012年ACR指南建議,對(duì)于有痛風(fēng)石、痛風(fēng)1年發(fā)作2次以上以及有尿酸性腎結(jié)石或腎損害慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)2期以上的痛風(fēng)患者,需要進(jìn)行降尿酸治療;2016年中國指南中建議對(duì)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作(>2次/年),有慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石的患者,推薦進(jìn)行降尿酸治療(ⅠB級(jí)證據(jù))。而2016年EULAR指南提出,患者一旦痛風(fēng)發(fā)作并確診,就應(yīng)該考慮是否有必要進(jìn)行降酸治療。此外,對(duì)于近期痛風(fēng)急性發(fā)作過、痛風(fēng)石或腎結(jié)石,都建議考慮降酸治療。2016年EULAR建議中首次提出對(duì)于第一次痛風(fēng)發(fā)作低于40歲、尿酸水平較高(>0.08 g/L;480 mmol/L)、痛風(fēng)并發(fā)癥(腎功能不全、高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭),都應(yīng)該考慮降尿酸治療。增加了需要治療的痛風(fēng)患者數(shù)量。

降尿酸治療的靶目標(biāo):降尿酸的目標(biāo)應(yīng)該是血尿酸水平低于 0.06 g/L(360 μmol/L);對(duì)于痛風(fēng)石或者經(jīng)常痛風(fēng)發(fā)作的患者,降酸目標(biāo)應(yīng)該是低于0.05 g/L(300 μmol/L),這樣能夠促進(jìn)晶體更快溶解。注意,血尿酸水平不應(yīng)該長期低于0.03 g/L(180 μmol/L)。此觀點(diǎn)在既往指南和建議中并未涉及。

降尿酸治療必須從低劑量開始,然后再逐漸增加劑量,降尿酸治療的目標(biāo)應(yīng)該是終生血尿酸濃度維持在低于 0.06 g/L(360 μmol/L)水平,逐步增加劑量。血尿酸降低到血尿酸飽和濃度以下會(huì)帶來如下好處:減少發(fā)作次數(shù),使痛風(fēng)石消失,還可能給心血管和腎臟疾病帶來好處。血尿酸達(dá)標(biāo)目標(biāo)值在2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為360 μmol/L,2016年EULAR設(shè)定為300或360 μmol/L,而且強(qiáng)調(diào)尿酸濃度需要終生維持低于靶目標(biāo)。

2016年EULAR建議提出了降尿酸治療的具體步驟:腎功能正常的痛風(fēng)患者,一線降尿酸藥物推薦為別嘌呤醇,從小劑量起始100 mg/d,每2~4周加量100 mg,以達(dá)到目標(biāo)水平。如果通過使用別嘌呤醇無法達(dá)到血清尿酸目標(biāo)值,應(yīng)該更換為非布司他或促進(jìn)尿酸排泄藥物,或者聯(lián)合使用。如果別嘌呤醇無法耐受,也可使用非布司他或促尿酸排泄藥物。

腎功能受損的患者,別嘌呤醇的最大劑量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。如果血清尿酸未能達(dá)標(biāo),應(yīng)改用非布司他或苯溴馬隆聯(lián)合或不聯(lián)合別嘌呤醇,對(duì)于腎小球?yàn)V過率<30 ml/min的患者禁用。

2016年EULAR提出了重組尿酸酶(Krystexxa/pegloticase)的適用人群為證實(shí)有晶體、嚴(yán)重慢性痛風(fēng)石衰弱以及生活質(zhì)量較差的痛風(fēng)患者,降尿酸藥物已經(jīng)使用到最大劑量(包括聯(lián)合用藥),血尿酸仍無法達(dá)標(biāo)的患者,可以考慮使用重組尿酸酶。而2012 ACR指南中建議適用于嚴(yán)重痛風(fēng)、對(duì)傳統(tǒng)降尿酸藥物以及劑量無法耐受的難治性痛風(fēng)(ⅠA級(jí)證據(jù))。

2016年EULAR建議提出使用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的痛風(fēng)患者,如果可能建議更換利尿劑;例如并發(fā)高血壓患者可考慮氯沙坦或鈣離子通道阻斷劑;并發(fā)高脂血癥患者可考慮他汀或非諾貝特。既往指南中并未提及他汀類降脂藥物的應(yīng)用。

[1]Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76:29- 42.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 2016中國痛風(fēng)診療指南[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2016,55:892- 899.

[3]Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64: 1431- 1446.

[4]Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64:1447- 1461.

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