陳穎娟，李夢濤，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100730)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)受累的經(jīng)典自身免疫性疾病。血液系統(tǒng)常受到攻擊，幾乎所有SLE患者在其病程某一階段有某種血細胞損傷[1- 2]。SLE并發(fā)血小板減少(systemic lupus erythematosus associated thrombocytopenia，SLE-TCP)是血液系統(tǒng)損傷最常見表現(xiàn)，常為SLE首發(fā)癥狀，是與病情進展和結(jié)局相關(guān)的獨立危險因素[3- 4]。根據(jù)1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標準，血小板減少定義為血小板計數(shù)至少2次低于100×109/L[5]。SLE-TCP發(fā)生率約為7%～40%，但重度SLE并發(fā)難治性血小板減少(systemic lupus erythematosus associated refractory thrombocytopenia，SLE-RTCP)不足5%[6- 7]。LUMINA研究中血小板計數(shù)低于50×109/L SLE患者例數(shù)少，未進一步分層討論[8]。

SLE-TCP臨床表現(xiàn)多樣，可按不同角度分類。根據(jù)起病方式，SLE-TCP可分為急性和慢性；根據(jù)血小板減少程度，SLE-TCP可分為輕至中度[血小板計數(shù)為(50～100)×109/L]和重度(血小板計數(shù)低于50×109/L)；根據(jù)受累系統(tǒng)情況，SLE-TCP可分為孤立性血小板減少和多系統(tǒng)受累；根據(jù)治療效果，SLE-TCP可分為非難治和難治型。

SLE-TCP難治性定義尚無共識?！半y治性”并非初始診斷，而是基于療效的回顧性診斷。SLE-TCP具有異質(zhì)性，對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療效反應(yīng)差異是治療面臨的挑戰(zhàn)[9]。部分SLE-TCP患者對治療完全反應(yīng)，血小板計數(shù)恢復(fù)正常；部分SLE-TCP患者對治療不完全反應(yīng)，血小板計數(shù)維持在(50～100)×109/L；還有一小部分SLE-TCP患者即使予以強化治療，血小板計數(shù)仍低于50×109/L或伴有出血傾向，可歸類為SLE-RTCP。Psaila等[10]定義難治性免疫性血小板減少為經(jīng)治療(藥物或脾切除)血小板計數(shù)低于20×109/L，但其認為難治性定義如何涵蓋特定的低血小板計數(shù)、治療反應(yīng)不完全、慢性病程、伴或不伴有出血傾向幾方面仍有待討論。本研究參考免疫性血小板減少定義和結(jié)局標準[11]將符合條件的患者歸類為SLE-RTCP，回顧性分析SLE-RTCP臨床特征。

對象與方法

對象

選取1998年1月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的SLE-RTCP患者35例，入選標準為：滿足1997年美國ACR修訂的SLE分類標準[5]；SLE-TCP經(jīng)規(guī)律糖皮質(zhì)激素[初始劑量≥1 mg/(kg·d)]聯(lián)合至少2種免疫抑制劑治療后，血小板計數(shù)低于50×109/L持續(xù)至少6個月以上。根據(jù)SLE-RTCP首次出現(xiàn)血小板減少時的系統(tǒng)受累情況，分為孤立性血小板減少組(14例)和多系統(tǒng)受累組(21例)。

觀察指標

包括性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評分、系統(tǒng)性紅斑狼瘡損傷指數(shù)(systemic lupus erythematosus damage index，SDI)和組間類型相互轉(zhuǎn)變。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一般資料

35例SLE-RTCP患者中，孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組均多為女性患者[14/14(100%)vs. 19/21(90.5%)，P>0.05]、年輕起病[(27.8±12.6)歲vs. (27.0±11.3)歲，P>0.05]、慢性病程[30(15～102)個月vs. 84(30～162)個月，P>0.05]、出血事件[14/14(100%)vs. 18/21(85.7%)，P>0.05]常見。但與多系統(tǒng)受累組相比，血小板減少出現(xiàn)早于SLE確診的發(fā)生率在孤立性血小板減少組更常見(64.3%vs. 14.3%，P=0.002)(表1)。

臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀方面，與多系統(tǒng)受累組相比，血小板減少為首發(fā)癥狀的發(fā)生率在孤立性血小板減少組中增高(100%vs. 28.6%，P=0.000)，首發(fā)癥狀為皮膚黏膜損傷(14.3%vs. 57.1%，P=0.011)、關(guān)節(jié)炎(0%vs. 23.8%，P=0.049)的發(fā)生率在孤立性血小板減少組中降低，狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、干燥綜合征和發(fā)熱等其他首發(fā)癥狀兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。符合1997年ACR SLE分類標準方面，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組表現(xiàn)為漿膜炎(7.1%vs. 38.1%，P=0.040)、關(guān)節(jié)炎(14.3%vs. 66.7%，P=0.002)、神經(jīng)系統(tǒng)病變(0%vs. 38.1%,P=0.009)和抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,dsDNA)抗體陽性(42.9%vs. 76.2%，P=0.046)減少，其他標準包括顴部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、血液系統(tǒng)病變、腎臟病變兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。累及臟器損傷方面，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組骨骼肌肉損傷[2/14(14.3%)vs. 15/21(71.4%)，P=0.001]減少，其他累及臟器損傷包括腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚黏膜系統(tǒng)等兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SLE-RTCP主要骨髓病變?yōu)榫藓思毎墒煺系K和巨核細胞生成減少兩種，分析骨髓象發(fā)現(xiàn)該兩種骨髓病變的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

進展和轉(zhuǎn)歸

早期多系統(tǒng)受累組SLEDAI [5(3～12)vs. 1(1～5)，P=0.007]和SDI[0(0～1)vs. 0(0～0)，P=0.031]顯著高于孤立性血小板減少組，晚期兩組患者表現(xiàn)為低疾病活動評分SLEDAI [5(1～8)vs. 5(1～8)，P=0.808]和損傷指數(shù)SDI [1(1～1.5)vs. 0(0～1)，P=0.088]的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。疾病進展過程中SLE-RTCP患者出現(xiàn)受累系統(tǒng)變化，在早期孤立性血小板減少組5/14(35.7%)進展為多系統(tǒng)受累，多系統(tǒng)受累組1/21(4.8%)轉(zhuǎn)變?yōu)閮H血小板減少而其他系統(tǒng)臨床緩解(P=0.000)；在晚期孤立性血小板減少組2/14(14.3%)進展為多系統(tǒng)受類型，而多系統(tǒng)受累組則20/21(95.2%)轉(zhuǎn)變?yōu)閮H血小板減少而其他系統(tǒng)臨床緩解(P=0.324)。死亡率孤立性血小板減少組為1/14(7.1%，顱內(nèi)出血)，多系統(tǒng)受累組為2/21(9.5%，感染)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1、2)。

表1　SLE-RTCP孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組臨床特征Table 1　Clinical characteristics of SLE-RTCP between isolated thrombocytopenia type and multisystem involved type

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SLE-RTCP：SLE并發(fā)難治性血小板減少；IQR:四分位間距；ACR：美國風(fēng)濕病協(xié)會；ANA：抗核抗體；dsDNA：雙鏈DNA；-:未進行統(tǒng)計學(xué)分析

討　　論

SLE-RTCP發(fā)病機制尚不明確。自身免疫機制介導(dǎo)SLE-TCP從外周到中樞造血的破壞，但是中樞造血系統(tǒng)是攻擊的靶標還是始動因素存在爭議，巨核前體細胞功能受損可能與SLE-RTCP相關(guān)[12]。已知，血小板由巨核細胞脫胞質(zhì)形成，巨核細胞的數(shù)量和成熟程度影響了血小板的產(chǎn)生。SLE-RTCP臨床骨髓穿刺細胞學(xué)分析提示巨核細胞成熟障礙和巨核細胞生成減少兩種表現(xiàn)。巨核細胞成熟障礙是指骨髓巨核細胞數(shù)量正常或增多，顆粒巨核細胞增多，產(chǎn)板巨核細胞減少和外周血血小板減少。巨核細胞成熟障礙可能與抗血小板抗體介導(dǎo)血小板破壞、抗磷脂抗體/血栓性微血管病變介導(dǎo)血小板消耗相關(guān)[13- 15]。巨核細胞生成減少是指由于巨核細胞克隆形成受抑，導(dǎo)致巨核細胞數(shù)量減少或消失、血小板產(chǎn)生受損[16]。本研究發(fā)現(xiàn)該兩種骨髓病變的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即在首次出現(xiàn)血小板減少時，不管骨髓病變提示巨核細胞成熟障礙還是巨核細胞生成減少在早期均不能區(qū)分兩組SLE-RTCP患者。

表2　SLE-RTCP孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組病情進展的比較Table 2　The progress of SLE-RTCP between isolated thrombocytopenia type and multisystem involved type

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性指數(shù)；SDI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡損傷指數(shù)；SLEDAI- 1：首次出現(xiàn)血小板減少時SLEDAI；SLEDAI- 2：病情進展到晚期SLEDAI；SDI- 1：首次出現(xiàn)血小板減少時SDI；SDI- 2：病情進展到晚期SDI；IQR：四分位間距

SLE-TCP臨床表現(xiàn)多樣，研究顯示總體上血小板減少是與SLE病情、預(yù)后相關(guān)的主要指標。Femandez等[9,17]報道SLE-TCP常見受累系統(tǒng)為血液、腎臟、神經(jīng)和肺。血小板減少與SLE疾病活動度、累及臟器損傷、低補體血癥和死亡率相關(guān)。SLE疾病早期出現(xiàn)血小板減少提示疾病活動性和嚴重性更高。Ziakas等[18]提出血小板減少是SLE患者即將出現(xiàn)臟器損傷的定量和定性指標。之后Ziakas等[19]證實血小板減少與SLE終末期臟器損傷和死亡并無直接相關(guān)性，將其定義為具有較高死亡率的SLE亞群患者，血小板減少作為SLE主要并發(fā)癥，影響預(yù)后。但進一步SLE-TCP分類研究結(jié)論與上述觀點存在差異。Ktona等[20]認為血小板減少與疾病活動性無直接相關(guān)性，但可作為預(yù)后指標將SLE患者歸類為病情可能加重。Miller等[21]將SLE-TCP患者分為急性血小板減少和慢性血小板減少兩種類型，觀察到慢性類型血小板減少程度與SLEDAI評分、多系統(tǒng)損害、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后疾病的緩解并不平行，而急性類型則是平行的。急性血小板減少與SLE死亡率呈正相關(guān)，可預(yù)測患者生存率[22]。一項22年隨訪研究表明，約3.3% SLE患者并發(fā)計數(shù)低于50×109/L的血小板減少，重度血小板減少是增加SLE臟器損傷和死亡的獨立預(yù)測指標[23]。反復(fù)血小板減少可能是與疾病活動、治療強度無關(guān)的獨立表現(xiàn)[24]。而與療效相關(guān)的SLE-TCP分類研究尚缺乏，亦無SLE-RTCP臨床特征研究。

本研究通過將SLE-RTCP患者分成孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組分析SLE-RTCP臨床特征。觀察到兩組患者均以女性為主且有年輕起病、慢性病程的特點，這符合SLE一般特點。但組間比較發(fā)現(xiàn)，與多系統(tǒng)受累組相比，血小板減少出現(xiàn)早于SLE確診的發(fā)生率(64.3%vs. 14.3%，P=0.002)、血小板減少為首發(fā)癥狀的發(fā)生率(100%vs. 28.6%，P=0.000)在孤立性血小板減少組中常見，首發(fā)癥狀為皮膚黏膜損傷(14.3%vs. 57.1%，P=0.011)、關(guān)節(jié)炎(0%vs. 23.8%，P=0.049)的發(fā)生率在孤立性血小板減少組中較少見，而狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、干燥綜合征和發(fā)熱等其他首發(fā)癥狀兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。符合1997年ACR SLE分類標準方面[5]，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組表現(xiàn)為漿膜炎(7.1%vs. 38.1%，P=0.040)、關(guān)節(jié)炎(14.3%vs. 66.7%，P=0.002)、神經(jīng)系統(tǒng)病變(0%vs. 38.1%,P=0.009)和抗dsDNA抗體陽性(42.9%vs. 76.2%，P=0.046)少見，其他標準組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。疾病進展方面，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組累及臟器損傷中骨骼肌肉損傷[2/14(14.3%)vs. 15/21(71.4%)，P=0.001]減少，其他累及臟器損傷差異無統(tǒng)計學(xué)意義。早期SLE-RTCP可分為孤立性血小板減少和多系統(tǒng)受累兩種類型，疾病進展過程中SLE-RTCP患者存在受累系統(tǒng)變化，晚期兩組患者常表現(xiàn)為低疾病活動評分SLEDAI [5(1～8)vs. 5(1～8)，P=0.808]和損傷指數(shù)SDI [0(0～1)vs. 1(1～1.5)，P=0.088]，大部分SLE-RTCP轉(zhuǎn)變表現(xiàn)為持續(xù)嚴重的血小板減少伴有低疾病活動評分和出血征象。

迄今SLE-RTCP多基于臨床經(jīng)驗的個體化治療，缺乏前瞻性隨機研究。通常以大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合至少2種免疫抑制(包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、長春新堿、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、羥氯喹等)作為一線治療，可同時或相繼使用靜脈丙種球蛋白或脾切除。但是SLE-RTCP患者對上述強化治療應(yīng)答不全，血小板計數(shù)仍持續(xù)低于50×109/L，伴有低SLEDAI評分和出血征象，從常見的皮膚黏膜出血到重要臟器出血(如顱內(nèi)出血)，而血小板減少相關(guān)的出血程度則影響預(yù)后。SLE-RTCP難治亦是相對的，研究顯示利妥昔單抗介導(dǎo)的B細胞耗竭治療可能是SLE-RTCP一種有效選擇[25- 26]。關(guān)于SLE-RTCP治療仍有待探索。

綜上，SLE-RTCP早期可分為孤立性血小板減少和多系統(tǒng)受累兩種類型，但最終大部分SLE-RTCP以持續(xù)的血小板減少，伴隨低疾病活動評分和出血傾向為主要特征。本研究為小樣本回顧性分析，需擴大樣本前瞻性研究進一步證實。

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