孟　娟，王良錄

(四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過敏性鼻炎診治中心， 成都 610041)

嚴重過敏反應(yīng)(anaphylaxis)以前的定義為由IgE介導(dǎo)的肥大細胞及嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放生物活性物質(zhì)所導(dǎo)致的突發(fā)的、累及全身的嚴重反應(yīng)。而非IgE介導(dǎo)的嚴重反應(yīng)統(tǒng)稱為嚴重類過敏反應(yīng)(anaphylactoid)[1]。但這種定義方法的缺陷在于無論機制是否為IgE介導(dǎo)，臨床表現(xiàn)相同，發(fā)作時的處理也相同，因此在病因以及相關(guān)機制不明確的情況下，無法進行正確鑒別診斷[2]。鑒于此，2001年歐洲變態(tài)反應(yīng)及臨床免疫學(xué)會(Europe Allergy and Clinical Immunology, EAACI)重新對其進行了定義和分類。將嚴重過敏反應(yīng)定義為嚴重的、威脅生命的、全身性的過敏反應(yīng)。再根據(jù)是否有免疫系統(tǒng)的參與，分為免疫性嚴重過敏反應(yīng)(immunologic anaphylaxis或allergic anaphylaxis)以及非免疫性嚴重過敏反應(yīng)(non-immunological anaphylaxis或non-allergic anaphylaxis)，而由IgE介導(dǎo)的被稱為IgE介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)，屬于免疫性嚴重過敏反應(yīng)的一個亞類(圖1)，嚴重類過敏反應(yīng)這個詞被取消[3]。此分類方法在2004年得到世界變態(tài)反應(yīng)組織(World Allergy Organization，WAO)的認可[4]。其優(yōu)點在于可首先根據(jù)臨床癥狀診斷嚴重過敏反應(yīng)，后續(xù)經(jīng)過進一步診斷，明確致病因素和機制后再行分類，增強了定義的臨床實用性。本文在描述中采用EAACI以及WAO最新推薦的相關(guān)術(shù)語。

圖1　嚴重過敏反應(yīng)的分類Fig 1　Classification of anaphylaxis

嚴重過敏反應(yīng)的流行病學(xué)

目前我國仍缺乏關(guān)于圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。法國在1994至1996年，共報道1 648例可疑圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)[5]，1999至2000年共報道789例[6]，2001至2002年共報道712例[7]，圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1∶13 000，其中女性患者發(fā)生率高于男性，男女之比為1∶3[5]；澳大利亞1993年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生率為1∶(10 000～20 000)[8- 9]。致死性反應(yīng)占圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的3%～6%，另外2%合并嚴重的腦組織損傷[8]。60%～70%的圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，在過去25年間，全球有超過7 000例圍手術(shù)期IgE介導(dǎo)嚴重過敏反應(yīng)的報道[10]。2011年，歐洲藥物過敏協(xié)作組(European network for drug allergy, ENDA)總結(jié)了自1980年以來所有法文和英文文獻數(shù)據(jù)，得出常見的引起圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的藥物及試劑依次為：神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscular blocking agent,NMBA)(63%)，乳膠(14%)，鎮(zhèn)靜催眠藥(7%)，抗生素(6%)，血漿代用品(3%)，阿片類(2%);其他的引起嚴重過敏反應(yīng)的藥物還有氯己定(洗必泰)、肝素、亞甲藍以及非甾體類抗炎藥;局麻藥過敏極其罕見，無吸入麻醉劑過敏的報道[10]。

嚴重過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)常見臨床癥狀包括：皮膚黏膜表現(xiàn)(潮紅、風團、血管神經(jīng)性水腫等)，氣道表現(xiàn)(支氣管痙攣、通氣障礙)，心血管系統(tǒng)表現(xiàn)(心率下降、心率加快、血壓下降)[9]。在嚴重過敏反應(yīng)中，皮膚癥狀往往是最早出現(xiàn)且最常見的，但圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)，由于患者處于無意識或鎮(zhèn)靜狀態(tài)中，全身覆蓋于手術(shù)鋪巾下，皮膚癥狀往往不易被發(fā)現(xiàn)，因此支氣管痙攣和循環(huán)衰竭常常成為首先被發(fā)現(xiàn)的癥狀(表1)。

根據(jù)癥狀的嚴重程度，全身性超敏反應(yīng)可分為四級(表2)，僅有皮膚癥狀不能診斷為嚴重過敏反應(yīng)。嚴重過敏反應(yīng)可以發(fā)生在圍手術(shù)期的任何階段，但90%以上發(fā)生在全麻誘導(dǎo)期。臨床癥狀的嚴重程度與致敏原種類、接觸途徑、給藥速度、藥物劑量、患者基礎(chǔ)情況等因素相關(guān)。例如靜脈一次性推注給藥引起的嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生迅速，通常給藥后數(shù)分鐘發(fā)生，主要表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)癥狀；如直腸給藥，嚴重過敏反應(yīng)通常在給藥后15～30 min出現(xiàn)，以風團、血管神經(jīng)性水腫或者哮喘為主要表現(xiàn)；靜脈輸注血漿擴容劑癥狀通常在開始給藥后15～30 min出現(xiàn)；乳膠過敏，因為乳膠需經(jīng)腹膜、黏膜或者皮膚吸收，癥狀出現(xiàn)時間可能在接觸乳膠后30 min出現(xiàn)[2]。癥狀出現(xiàn)的時間與可能的誘發(fā)因素見表3。通常IgE介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)比非IgE介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)，以及非免疫機制介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)癥狀更嚴重。患者正在接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，或者有哮喘基礎(chǔ)疾病史，過敏反應(yīng)癥狀通常也更加嚴重。

表1　圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)[9]Table 1　Clinical manifestations of perioperative anaphylaxis

表2　全身性速發(fā)型超敏反應(yīng)嚴重程度分級標準[10]Table 2　Severity grading of general hypersensitivity reation

表3　嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生時間與可能誘發(fā)因素分析Table 3　Analysis of timing of onset of anaphylaxis and possible induction factors

NSAIDs:非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物

圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)診斷的目的及意義

丹麥進行的一項研究，對比嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生后，麻醉科醫(yī)師推測的變應(yīng)原和變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)師經(jīng)過檢測確認的變應(yīng)原，發(fā)現(xiàn)二者僅有7%相吻合[11]，因此進行詳細的變應(yīng)原檢測明確誘發(fā)因素，對于避免以后麻醉中再次使用致敏藥物或試劑誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)具有重要意義。進行圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)診斷的目的在于：(1)明確引起嚴重過敏反反應(yīng)的誘因；(2)若為肌松劑誘發(fā)的，還應(yīng)進一步評估同類藥物之間的交叉反應(yīng)性；(3)對以后全麻中可安全選用的藥物做出合理推薦[2]。但要找出致敏原并非易事，首先嚴重過敏反應(yīng)必須與圍手術(shù)期可能出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)相鑒別。一些嚴重過敏反應(yīng)的臨床特征和麻醉中出現(xiàn)的其他并發(fā)癥類似，例如大量出血導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的反應(yīng)；一些手術(shù)，例如腹腔鏡手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、斜視手術(shù)、口腔頜面外科手術(shù)，術(shù)中可能因牽拉或刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)而引發(fā)的反應(yīng)；有些癥狀的發(fā)生與患者基礎(chǔ)病情相關(guān)，比如嚴重的哮喘或者心臟疾??；有些癥狀與藥物的藥效學(xué)相關(guān)，如丙泊酚可作用于交感腎上腺系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)引起血管擴張，導(dǎo)致低血壓，阿片類藥物也可導(dǎo)致心動過緩和低血壓。另外，麻醉過程中，患者在短時間內(nèi)接受多種藥物或試劑，而很多藥物致敏的機制尚不清楚，缺乏有效的過敏檢測方法。因此，實施過敏檢測的醫(yī)師必須具有豐富的臨床經(jīng)驗，才能選用正確的檢測方法和流程，并對結(jié)果進行合理、正確的解釋。

嚴重過敏反應(yīng)常用的檢查方法和診斷流程

血清類胰蛋白酶

血清類胰蛋白酶升高是肥大細胞活化、脫顆粒的標志，是在急性發(fā)作期內(nèi)唯一有價值的血液學(xué)檢測指標[12]，因為無論嚴重過敏反應(yīng)是由免疫機制介導(dǎo)還是非免疫機制介導(dǎo)，都可能導(dǎo)致其升高，所以類胰蛋白酶升高可證實嚴重過敏反應(yīng)的診斷，但對明確誘發(fā)原因、發(fā)病機制無價值。血清類胰蛋白酶在嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生后30 min內(nèi)即上升，半衰期約120 min，隨后逐步降低[13]。因此歐洲相關(guān)指南推薦反應(yīng)發(fā)生后進行多個時間點的血清類胰蛋白酶檢查[2, 14]，第一次采樣應(yīng)在復(fù)蘇成功后盡早進行，第二次采樣在反應(yīng)后2 h進行(由于血清類胰蛋白酶增高的水平可以持續(xù)數(shù)小時，因此6 h之內(nèi)的采樣都有診斷價值), 第三次采樣在反應(yīng)發(fā)生24 h之后進行，目的是得到患者血清類胰蛋白酶基線值。基線值的評估非常重要，因為一些基礎(chǔ)疾病，如肥大細胞增生癥、急性粒細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、嗜酸性粒細胞增多癥、重組干細胞因子治療、慢性腎功能不全等，均可導(dǎo)致血清類胰蛋白酶基線值增高[15]。

目前對于血清類胰蛋白酶診斷嚴重過敏反應(yīng)的閾值尚未達成共識。Laroche等[16]的研究對比75例嚴重過敏反應(yīng)患者和25例心源性休克患者的血清類胰蛋白酶水平，計算受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線，建議最佳閾值為7.35 μg/L，靈敏度和特異度均為92%，當把閾值提高到12.5和25 μg/L時，特異度升高到96%和100%，但靈敏度分別降低到82.7%和68%。 ENDA推薦當血清類胰蛋白酶>25 μg/L時，提示嚴重過敏反應(yīng)為IgE介導(dǎo)[10]。但是血清類胰蛋白酶正常不能排除嚴重過敏反應(yīng)的可能，Sala-Cunill等[17]的研究表明，臨床最終確診為嚴重過敏反應(yīng)的患者中，36.3%的患者在急性發(fā)作期血清類胰蛋白酶水平未升高。可能的原因為局部類胰蛋白酶釋放，比如喉部血管神經(jīng)性水腫，不足以引起全身血清類胰蛋白酶水平升高；或者在嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生時，主要效應(yīng)細胞為嗜堿性粒細胞，而非肥大細胞[18]。因此結(jié)果的解釋需與病史，包括癥狀發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、采樣時間、血清類胰蛋白酶基線水平等因素結(jié)合考慮。

IgE檢測

總IgE檢測對于診斷無價值，目前商業(yè)化的sIgE檢測試劑有青霉素G、青霉素V、阿莫西林、氨基比林、頭孢克洛、乳膠、氯己定(洗必泰)(Phadia, Uppsala,Sweden)等。sIgE檢測雖然特異度高，但靈敏度很低[19]，F(xiàn)ontaine等[20]報道sIgE檢測對于青霉素過敏診斷的特異度為85.7%～100%，而靈敏度僅有12.5%～25.0%。但來自西班牙研究報道，290例確診青霉素過敏的患者中，24例皮膚試驗陰性但sIgE陽性的患者，經(jīng)藥物激發(fā)試驗確診為過敏[21]，因此在國外相關(guān)指南中，sIgE不作為常規(guī)檢測，僅當某種藥物或試劑皮膚試驗為陰性、但病史分析認為嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生可能與此藥物或試劑強相關(guān)時，進行血清sIgE檢測作為補充，以避免不必要的激發(fā)試驗帶來的風險。

皮膚試驗

皮膚試驗包括皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)和皮內(nèi)試驗(intradermal test, IDT)，是圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)診斷中最主要的檢測方法。皮膚試驗最好在反應(yīng)發(fā)生4～6周后進行，以免在嚴重過敏反應(yīng)后不應(yīng)期內(nèi)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。若病情需要，也可在6周之內(nèi)進行，結(jié)果陽性有意義，結(jié)果陰性需在6周后復(fù)查。皮膚試驗和嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生間隔時間太長會使抗生素類藥物的皮膚試驗陽性率降低。研究證實青霉素的sIgE抗體隨著抗原暴露時間的延長逐漸減少[22]，青霉素sIgE的半衰期約為1.6～76.4個月，52%的患者sIgE的半衰期<1年[23]。青霉素皮膚試驗陽性患者，1年內(nèi)、1～10年和10年以上復(fù)查皮試陽性率分別為73%、57%和22%[24]。而神經(jīng)肌肉阻滯劑類藥物皮膚試驗陽性率很穩(wěn)定，無逐年降低的現(xiàn)象[10]。SPT的靈敏度不如IDT，所以SPT結(jié)果為陰性的時候需要進一步進行IDT。圍手術(shù)期常用藥物進行皮膚試驗且不會誘發(fā)非特異性皮膚刺激反應(yīng)的推薦濃度見表4、5。

嗜堿性粒細胞活化試驗

在過敏反應(yīng)發(fā)生時，嗜堿性粒細胞是重要的效應(yīng)細胞，活化后釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)。早期的相關(guān)研究希望通過檢測嗜堿性粒細胞被變應(yīng)原激發(fā)后釋放的組胺量(組胺釋放試驗，histamine release test)來判斷嗜酸性粒細胞是否活化，但由于組胺分子量小，代謝快，測定困難，未能在臨床中應(yīng)用[25]。直到1991年，Knol等[26]證實當嗜堿性粒細胞活化時，用流式細胞技術(shù)可以觀測到表面標記分子CD63表達增高，嗜堿性粒細胞活化試驗(basophil activation test)逐漸得以發(fā)展。目前研究發(fā)現(xiàn)CD11b、CD13、CD63、CD69、CD107a、CD107c、CD164和CD203c均是可用于檢測的活化標志分子[27]。通過檢測嗜堿性粒細胞活化的狀況可識別誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的藥物。免疫機制和非免疫機制介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)均可導(dǎo)致嗜堿性粒細胞的活化，因此無論藥物通過何種機制誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)，此檢測均適用。但目前主要應(yīng)用于基礎(chǔ)研究，有效性有待評估，尚未用于臨床。嗜堿性粒細胞活化試驗可為皮膚試驗的補充，但不能替代皮膚試驗。

激發(fā)試驗

當皮膚試驗(比如抗生素、局麻藥以及乳膠)結(jié)果與病史不相吻合時， 或皮膚試驗不適用(比如非甾體類抗炎藥)時，可進行激發(fā)試驗來明確診斷。對于神經(jīng)肌肉阻滯劑、部分鎮(zhèn)靜催眠藥物和部分阿片類藥物，由于藥理學(xué)特性的限制，作為診斷金標準的藥物激發(fā)試驗不能進行，只能通過皮膚試驗得到間接證據(jù)。

圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)診斷流程見圖2。

表4　圍手術(shù)期常用藥物皮膚試驗推薦濃度Table 4　Concentrations of anesthetic drugs used in skin tests

若病史中嚴重過敏反應(yīng)程度嚴重，為避免皮膚試驗引發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的風險，皮膚試驗可從更低濃度開始

改編自英國倫敦大學(xué)學(xué)院附屬皇家耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)院過敏反應(yīng)科藥物過敏門診麻醉中常用藥物過敏檢測皮膚試驗操作規(guī)程

表5　青霉素類及頭孢菌素類藥物皮膚試驗常用試劑推薦濃度Table 5　Concentrations of penicillins and cephalosporins used in skin tests　(g/L)

PPL:青霉烯酸鹽； MDM:次要抗原決定族混合物

若病史中嚴重過敏反應(yīng)程度嚴重，為避免皮膚試驗引發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的風險，皮膚試驗可從更低濃度開始

改編自英國倫敦大學(xué)學(xué)院附屬皇家耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)院過敏反應(yīng)科藥物過敏門診β內(nèi)酰胺類藥物皮膚試驗操作規(guī)程

圖2圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)診斷流程

Fig2The diagnostic flow chart of perioperative anaphylaxis

SPT：皮膚點刺試驗；IDT：皮內(nèi)試驗；NSAIDs：非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

可引起圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的各類藥物

神經(jīng)肌肉阻滯劑

神經(jīng)肌肉阻滯劑(肌松劑)是最常見的引起圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的誘發(fā)因素。此類藥物可介導(dǎo)兩種類型過敏反應(yīng)，一種是IgE介導(dǎo)的，其分子結(jié)構(gòu)中的季銨鹽結(jié)構(gòu)是主要的抗原表位；第二種是非免疫反應(yīng)介導(dǎo)的，由于非特異性刺激肥大細胞脫顆粒導(dǎo)致，見于芐基異喹啉類肌松劑，包括美維庫銨和阿曲庫銨。但IgE介導(dǎo)的更為常見。法國1996年報道，肌松劑類藥物導(dǎo)致的、由IgE介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生率為1∶6 500[5]，而非免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)發(fā)生概率低，且嚴重程度較IgE介導(dǎo)型的低。既往報道中，極化型肌松劑琥珀膽堿引發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率最高，但近些年隨著臨床使用量的減少，由琥珀膽堿引發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的報道少見。根據(jù)法國[28]、挪威[29]以及澳大利亞[30]的報道，近年羅庫溴銨引發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率高于其他同類藥物。新西蘭進行的一項回顧性研究，比較了7年內(nèi)不同肌松劑引發(fā)嚴重過敏反應(yīng)事件的例數(shù)與相應(yīng)藥物使用量的比值，結(jié)果顯示羅庫溴銨引起嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率是阿曲庫銨的10倍[31]。

IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的機制為: 首次暴露于抗原后，刺激機體產(chǎn)生特異性IgE結(jié)合于肥大細胞、嗜堿性粒細胞膜上(致敏)，當再次接觸此抗原后，抗原與細胞膜上的IgE結(jié)合產(chǎn)生橋連反應(yīng)，導(dǎo)致肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)(誘發(fā)癥狀)。但在肌松劑誘發(fā)的IgE介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)的病例中，僅有15%的患者以前曾有同類藥物的暴露史[32]。 為何肌松劑誘發(fā)的嚴重過敏反應(yīng)的臨床特點與傳統(tǒng)所認知IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的經(jīng)典模式不同、缺乏致敏過程？有研究認為致敏的途徑可能為接觸環(huán)境中含有銨鹽基團的物質(zhì)(比如化妝品、消毒劑、工業(yè)材料等)，或者使用其他含有銨鹽基團的藥物(比如抗精神病藥、抗膽堿酯酶藥、局麻藥、部分抗生素等)[33]。最近Florvaag和Jobansson[34]的研究發(fā)現(xiàn)，挪威發(fā)生肌松劑導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率是瑞典的6倍，他們認為這是由于在挪威使用福爾可定導(dǎo)致季銨鹽的sIgE濃度高，增加了肌松劑過敏的概率，而瑞典臨床上未應(yīng)用福爾可定。

由于均具有銨鹽基團，因此不同的肌松劑藥物之間具有交叉反應(yīng)性。當全麻中使用的肌松劑皮膚試驗為陽性時，需要對其他所有肌松劑類藥物進行皮膚試驗，以檢查交叉反應(yīng)性。研究表明， 在皮膚試驗中肌松劑之間的交叉反應(yīng)可高達65%[13]。由于此類藥物藥效學(xué)的特殊性，不能進行藥物激發(fā)試驗，所以皮膚試驗所表現(xiàn)出來的交叉反應(yīng)性是否具有臨床意義無從證實，但從安全性角度考慮，具有交叉反應(yīng)性的同類藥物在今后的全麻過程中應(yīng)該避免使用[35]。

抗生素

抗生素通常在麻醉誘發(fā)期和其他誘導(dǎo)麻醉的藥物同時使用，因此由抗生素誘導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)可發(fā)生在麻醉早期。據(jù)報道，抗生素引起的圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)70%是由于青霉素類和頭孢類抗生素導(dǎo)致的[5]。目前有關(guān)β內(nèi)酰胺類藥物，尤其是青霉素類藥物，有很多研究證實了皮膚試驗的靈敏度和特異度，且針對此類藥物過敏的診斷也有相應(yīng)的指南，但是其他類別的抗生素仍缺乏可靠的診斷方法。

青霉素本身分子量小，屬半抗原，其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)蛋白質(zhì)或多肽的結(jié)合產(chǎn)物形成可引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的完全抗原。青霉素進入機體后，由于β內(nèi)酰胺環(huán)的化學(xué)不穩(wěn)定性，首先內(nèi)酰胺環(huán)被打開，形成活性中間體青霉噻唑(penicilloyl)與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合。青霉素的降解90%以上通過上述途徑完成，因此青霉噻唑作為最主要的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，被稱為主要抗原決定簇(major determinant)。商業(yè)化的青霉素過敏皮膚試驗檢測試劑的主要抗原決定簇是由青霉噻唑基(penicilloyl)和聚賴氨酸(polylysine)合成的，稱為青霉噻唑酰多聚賴氨酸(penicilloyl-poly-lysine，PPL)。青霉素也可通過其他代謝途徑被代謝為其他的抗原決定簇，因為這些代謝物質(zhì)產(chǎn)生的量少，所以被稱為次要抗原決定簇(minor determinant)，包括青霉烯酸鹽(penicillenate)、 青霉烷(penamaldate)、penicillanyl、penaldate等，商業(yè)化的試劑把這些物質(zhì)混合在一起，稱為次要抗原決定簇混合物(minor determinant mixture，MDM)，青霉素自身也是次要抗原決定簇之一。青霉素類抗生素除了共同的母核(β內(nèi)酰胺環(huán)和噻唑環(huán))外，添加不同的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)可形成不同種類的半合成青霉素，除母核結(jié)構(gòu)外，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生[36]。

皮膚試驗對于β內(nèi)酰胺類藥物過敏的診斷具有重要價值。試驗的試劑應(yīng)包括PPL、MDM、青霉素G、阿莫西林、病史中懷疑導(dǎo)致過敏的藥物、陽性及陰性對照。首先進行SPT，若SPT為陰性結(jié)果進一步進行IDT。不引發(fā)皮膚非特異性刺激反應(yīng)的各種試劑的推薦濃度見表5。研究表明皮膚試驗陰性患者8.4%～30.7%藥物激發(fā)試驗結(jié)果為陽性[37]，因此皮膚試驗陰性，仍需要經(jīng)藥物激發(fā)試驗來排除青霉素過敏。使用劑量逐步遞增的方式給藥，通常采用口服激發(fā)。劑量遞增的時間間隔為20～30 min，最后一劑給藥后需觀察60～90 min。當出現(xiàn)過敏癥狀或總的給藥劑量達到常規(guī)全天治療劑量時，激發(fā)結(jié)束。

如果可疑藥物為頭孢類藥物，需使用青霉素類藥物抗原試劑(PPL、MDM、青霉素G、阿莫西林)以及病史中可疑的頭孢藥物同時進行皮膚試驗，如果均為陰性結(jié)果，進一步對病史中可疑的頭孢類藥物進行激發(fā)試驗[2]。

對于非β內(nèi)酰胺類抗生素，目前缺乏有關(guān)皮膚試驗靈敏度和特異度的研究，但可嘗試進行SPT，若為陰性進一步進行IDT，若為陰性進一步進行藥物激發(fā)試驗[2]。

靜脈麻醉劑

硫噴妥鈉屬于短效苯巴比妥類麻醉劑，在早年報道中硫噴妥鈉導(dǎo)致嚴重過敏的發(fā)生率為1∶30 000[38]，但近年鮮有相關(guān)報道，可能與臨床使用量減少有關(guān)[39]。硫噴妥鈉與巴比妥藥物，包括戊巴比妥、苯巴比妥、巴比妥之間可能存在交叉反應(yīng)性。

非巴比妥類麻醉劑引起的嚴重過敏反應(yīng)非常罕見，據(jù)報道丙泊酚引起嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1∶60 000[40]，法國研究結(jié)果顯示，由丙泊酚導(dǎo)致的嚴重過敏反應(yīng)在總的圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)中所占比例<2.5%[7]。丙泊酚乳化劑中含有大豆油或蛋黃卵磷脂，因此許多國家的藥品說明書中標注對大豆、花生和雞蛋過敏者不能使用丙泊酚[41]。但學(xué)術(shù)界對此仍有爭議，截至目前僅有6例對雞蛋、大豆或者花生過敏者使用丙泊酚后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的病例報道，并且這些報道中，患者未進行丙泊酚相關(guān)的過敏檢測或者過敏檢測為陰性，所以直接證據(jù)并不充分[42]。Asserh?j等[42]回顧了99例雞蛋、大豆或者花生sIgE 陽性的患者使用丙泊酚進行麻醉的記錄，無一例出現(xiàn)過敏反應(yīng)。咪達唑侖、依托咪酯、氯胺酮引起的過敏反應(yīng)更為罕見。鎮(zhèn)靜催眠類藥物進行皮膚試驗的推薦濃度見表4。

乳膠

乳膠過敏包括兩種類型：由乳膠蛋白導(dǎo)致的、由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，可導(dǎo)致嚴重的威脅生命安全的過敏反應(yīng)；乳膠制品引起的接觸性皮炎是由采集、處理和制造乳膠過程中所添加的化學(xué)品導(dǎo)致，屬于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，局限于接觸部位，不威脅生命。

國外調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，乳膠過敏(Ⅰ型變態(tài)反應(yīng))在普通人群中的發(fā)病率為1.4%，尤其在職業(yè)接觸乳膠制品的人群中(比如醫(yī)務(wù)工作者)過敏的發(fā)病率高達3%[43]。圍手術(shù)期中由乳膠引起嚴重過敏反應(yīng)在法國[7]、澳大利亞[9]非常常見，但在英國[44- 45]、美國[46]罕見，可能與英美醫(yī)療系統(tǒng)中廣泛使用非乳膠手套和制品有關(guān)。

如果懷疑乳膠過敏，可進行乳膠SPT和血清sIgE檢測，還可以用手術(shù)中使用的同品牌、同類型的乳膠手套進行皮膚點刺-點刺試驗(prick to prick test，使用點刺針先對乳膠手套進行點刺，再對皮膚進行點刺)。如果病史高度可疑，而皮膚試驗和sIgE均為陰性結(jié)果，可進一步進行乳膠手套激發(fā)試驗。首先讓患者帶乳膠手套半小時，若無過敏癥狀出現(xiàn)，再用乳膠手套擦拭唇部黏膜，然后再觀察半小時[2]。

阿片類

阿片類藥物可以在術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后給藥，因此雖此類藥物引起的嚴重過敏罕見，但可發(fā)生在圍手術(shù)期的任何階段。菲啶類藥物(嗎啡、可待因)可導(dǎo)致皮膚肥大細胞非特異性脫顆粒反應(yīng)，但不導(dǎo)致心臟、肺部和胃腸道的肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化，因此引起嚴重威脅生命的過敏反應(yīng)的情況少見，反應(yīng)通常局限于皮膚，例如潮紅和(或)風團，或者輕度低血壓[13]。嗎啡導(dǎo)致的IgE介導(dǎo)的嚴重過敏反應(yīng)僅有少數(shù)病例報道。苯基哌啶類(芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼)不引起非特異性肥大細胞脫顆粒作用[47]。菲啶類和苯基哌啶類之間沒有交叉反應(yīng)性[13]，嗎啡和可待因之間可能存在交叉反應(yīng)性，而苯基哌啶類藥物之間的交叉反應(yīng)性少見。阿片類藥物過敏檢測可以進行皮膚試驗(表4)。但由于嗎啡和可待因具有非特異性肥大細胞脫顆粒作用，皮膚試驗有可能出現(xiàn)假陽性反應(yīng)，另外過敏反應(yīng)多為非IgE介導(dǎo)，因此皮試價值有限，必要時需進行口服藥物激發(fā)試驗來確診[13]。

非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物(non-steroid anti-inflammation drugs, NSAIDs)引起的過敏反應(yīng)為非免疫機制介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。人體內(nèi)來源于細胞膜磷脂的花生四烯酸可由兩條途徑代謝，脂氧化酶(lipoxygenase,LO)途徑和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)途徑?；ㄉ南┧峤?jīng)LO途徑降解為白三烯LTC4、 LTD4、 LTE4，這是正常內(nèi)環(huán)境下的次要降解途徑。COX有COX- 1和COX- 2兩種亞型，COX- 2主要在炎癥狀況下表達。生理條件下，花生四烯酸經(jīng)COX- 1途徑降解為具有保護作用的前列腺素PGE2、 PGI2和血栓素TXA，而炎癥狀況下，花生四烯酸經(jīng)COX- 2途徑分解為炎性前列腺素PGD2、 PGF2。NSAIDs可抑制COX- 1的活性，導(dǎo)致花生四烯酸的代謝途徑從COX途徑轉(zhuǎn)向LO途徑，具有保護作用的PGE2減少，而白三烯類物質(zhì)增多[48]，從而引起鼻竇炎、鼻息肉、哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫甚至過敏性休克。因此NSAIDs引起的反應(yīng)通常不稱為過敏，而被稱為不耐受。因為機制為非IgE介導(dǎo)，皮膚試驗無效，所以當圍手術(shù)期發(fā)生的過敏反應(yīng)懷疑與NSAIDs相關(guān)時，只有通過排除其他藥物引起過敏的可能，或者必要的時候進行藥物激發(fā)試驗來診斷[49]。

血漿擴容劑

血漿擴容劑引起的嚴重過敏反應(yīng)占圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)的4%[50]，多發(fā)生在開始輸注后20 min，約20%為重度反應(yīng)，致死性反應(yīng)也有報道[51- 52]。明膠和右旋糖苷比白蛋白和羥乙基淀粉引起的反應(yīng)更多見。雖然目前機制尚不明確，但據(jù)報道部分患者是由IgE介導(dǎo)的。明膠過敏可進行sIgE檢測(瑞典賽默飛世爾公司，c74)[53]和皮膚試驗[54- 55]；羥乙基淀粉尚無商業(yè)化sIgE檢測試劑，可進行皮膚試驗[56]；右旋糖苷的過敏反應(yīng)多是由免疫復(fù)合物而非IgE介導(dǎo)[57]；白蛋白引起的嚴重過敏反應(yīng)極其罕見，雞蛋過敏不是白蛋白使用的禁忌證[58]。

局麻藥

局麻藥可分為酯類(普魯卡因、丁卡因)和酰胺類(利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因等)。局麻藥引起的過敏反應(yīng)極其罕見，更常見的是藥物過量中毒或誤入血管引起的不良反應(yīng)；很多局麻藥具有血管擴張的作用，因此常與腎上腺素合并使用，以減少出血、減緩局麻藥的吸收，但腎上腺素可導(dǎo)致心悸、心率加快、頭痛、震顫及血壓升高，可被誤認為局麻藥過敏。在酯類局麻藥引起的不良反應(yīng)中，過敏反應(yīng)的比例<1%，通常是對代謝產(chǎn)物羥苯甲酯或?qū)Π被郊姿徇^敏，酰胺類局麻藥過敏反應(yīng)很罕見[59]。目前無法評估SPT和IDT的有效性，但推薦首先進行SPT和IDT(表4)，若為陰性，進行劑量逐步遞增的皮下注射激發(fā)試驗[60- 61]。

消毒劑

氯己定(洗必泰)為外用抗菌劑及陽離子表面活性劑，對多數(shù)的革蘭陽性細菌和革蘭陰性細菌具有殺滅作用?？捎糜谑值臏缇?、術(shù)前皮膚消毒、含漱消炎等。氯己定導(dǎo)致的接觸性皮炎早在1965年就有報道[62]，此類反應(yīng)也較常見；而引起嚴重過敏反應(yīng)的情況罕見，于1984年首次報道[63]。一些氯己定誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的患者曾有數(shù)年的氯己定誘發(fā)接觸性皮炎病史[64]。由于氯己定導(dǎo)致的嚴重過敏反應(yīng)通常發(fā)生在用藥后20～40 min，因此在病因評估中容易被忽略。研究表明其導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的[65- 67]，推薦進行SPT和IDT，目前也有商業(yè)化的sIgE檢測試劑(瑞典賽默飛世爾公司，c8)，若為陰性，可進行藥物激發(fā)試驗，用逐漸增加劑量的氯己定涂抹皮膚[2]。聚維酮碘也是使用廣泛的表面消毒劑，但引起嚴重過敏反應(yīng)的報道較氯己定少[68- 69]。

結(jié)論及展望

圍手術(shù)期嚴重過敏反應(yīng)雖然發(fā)生概率低，但可危及生命。明確誘發(fā)因素，對于避免將患者再次暴露于誘發(fā)因素而誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)甚至危及生命、保證醫(yī)療安全具有重要意義。我國在該領(lǐng)域遠遠落后于國外：缺乏相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)；缺乏相關(guān)的診斷試劑(包括皮試試劑盒、類胰蛋白酶以及相關(guān)的sIgE檢測試劑)；缺乏相關(guān)變態(tài)反應(yīng)科專業(yè)人才。因此有必要：(1)引入進口商業(yè)化的皮試試劑，建立有效的試驗室檢測方法；(2)引進類胰蛋白酶以及相關(guān)的sIgE檢測試劑；(3)提高麻醉醫(yī)師對嚴重過敏反應(yīng)的認識；(4)大力培養(yǎng)變態(tài)反應(yīng)科專業(yè)人才；(5)積極開展麻醉學(xué)科與變態(tài)反應(yīng)學(xué)科之間的合作。

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