胡 振，陳燕啟

·臨床診療提示·

以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀的布魯桿菌病十例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡 振，陳燕啟*

目的 分析布魯桿菌病非流行區(qū)以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診并確診的布魯桿菌病患者的不典型臨床表現(xiàn)，提高對(duì)非流行區(qū)不典型布魯桿菌病的臨床認(rèn)識(shí)。方法 收集2013年1月—2016年1月北京醫(yī)院以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診后經(jīng)布魯桿菌血培養(yǎng)檢查陽(yáng)性確診的布魯桿菌病患者10例的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果 10例布魯桿菌病患者，其中男7例，女3例；診斷時(shí)年齡40～70歲，平均年齡56.3歲。均來(lái)自非牧區(qū)。3例有養(yǎng)羊或羊接觸史，3例有進(jìn)食牛羊肉史，1例有在家加工生羊肉史，3例無(wú)明確流行病學(xué)接觸史。10例均以發(fā)熱伴或不伴其他癥狀就診。首診科室包括急診科3例，骨科2例，呼吸科2例，風(fēng)濕科1例，神經(jīng)內(nèi)科1例，血液科1例。10例患者布魯桿菌血培養(yǎng)及凝集試驗(yàn)均為陽(yáng)性。結(jié)論 布魯桿菌病非流行區(qū)對(duì)于不明原因發(fā)熱的患者應(yīng)重視散發(fā)布魯桿菌病的可能，反復(fù)血培養(yǎng)為最終確診提供依據(jù)。

布魯桿菌?。辉虿幻靼l(fā)熱；病例報(bào)告；歷史文獻(xiàn)

發(fā)熱是臨床診療過(guò)程中最常見(jiàn)的癥狀之一，病因涵蓋了多系統(tǒng)疾病。并且大部分以發(fā)熱就診的患者并不能很快得以確診。1961年不明原因發(fā)熱的概念被提出，不明原因發(fā)熱定義為持續(xù)發(fā)熱3周以上，體溫超過(guò)38.5 ℃，且入院1周未能確診[1]。1991年將其中的“入院1周未能確診”修改為“入院3 d或3次門(mén)診未確診”[2]。布魯桿菌病是由布魯桿菌引起的人、畜共患傳染病，可呈現(xiàn)多系統(tǒng)損害，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括間歇性發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、肝脾大及淋巴結(jié)腫大等。既往多見(jiàn)于牧區(qū)，但近年來(lái)在大城市出現(xiàn)非流行的散發(fā)病例，有增多的趨

同行評(píng)議：

對(duì)于非流行區(qū)，流行病學(xué)接觸史不詳，癥狀不典型的不明原因發(fā)熱患者，布魯桿菌病容易被漏診、誤診。本文雖然病例數(shù)不多，一般性描述性分析，但是通過(guò)結(jié)合文獻(xiàn)，總結(jié)了布魯桿菌病診斷中的注意事項(xiàng)，提醒對(duì)于非流行區(qū)的患者也要注意除外布魯桿菌病的可能，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

勢(shì)，且臨床表現(xiàn)不典型，極易被誤診。本文針對(duì)北京醫(yī)院近3年內(nèi)以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診，初診為其他疾病，最后確診為布魯桿菌病的患者進(jìn)行臨床分析，分析其誤診原因，并結(jié)合文獻(xiàn)，以期幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)布魯桿菌病的認(rèn)識(shí)和臨床診治水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年1月—2016年1月北京醫(yī)院以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診且經(jīng)布魯桿菌血培養(yǎng)檢查陽(yáng)性確診的布魯桿菌病患者資料，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考原衛(wèi)生部2012年10月公布的《布魯氏菌病診療指南(試行)》[3]，并結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。

1.3 方法 回顧性分析布魯桿菌病患者的流行病學(xué)史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、診療情況等臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，總結(jié)以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診的不典型布魯桿菌病的臨床特點(diǎn)，分析其誤診原因。

2 結(jié)果

2.1 布魯桿菌病患者臨床特點(diǎn) 共納入10例患者，其中男7例，女3例；診斷時(shí)年齡40～70歲，平均年齡56.3歲。均來(lái)自非牧區(qū)。3例有養(yǎng)羊或羊接觸史，3例有進(jìn)食牛羊肉史，1例有在家加工生羊肉史，3例無(wú)明確流行病學(xué)接觸史。10例均以發(fā)熱伴或不伴其他癥狀就診，就診前病程0.5～7.0個(gè)月，平均2.7個(gè)月。首診科室包括急診科3例，分別診斷為急性呼吸道感染2例，泌尿系感染1例；骨科2例，分別診斷為化膿性關(guān)節(jié)炎1例，腰椎膿腫1例；呼吸科2例，均診斷為急性呼吸道感染；風(fēng)濕科1例，診斷為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)內(nèi)科1例，診斷為病毒性腦炎；血液科1例，診斷為傳染性單核細(xì)胞增多癥。10例確診時(shí)長(zhǎng)1～9個(gè)月，平均4個(gè)月。10例患者布魯桿菌血培養(yǎng)及凝集試驗(yàn)均為陽(yáng)性(見(jiàn)表1)，其中患者4住院期間前3次血培養(yǎng)結(jié)果均誤報(bào)為玫瑰假單胞菌。所有患者確診后轉(zhuǎn)至傳染病專(zhuān)科醫(yī)院進(jìn)一步治療，電話隨診均未再發(fā)熱。

表1 10例布魯桿菌病患者臨床特點(diǎn)

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，GGT=谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，PCT=降鈣素原，CRP=C反應(yīng)蛋白

2.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 以“發(fā)熱”+“布魯桿菌病”為檢索詞，通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)檢索以發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診，首診誤診為其他疾病的病例，并剔除病例資料不完整者，共納入病例60例[4-42]，并與本院10例共70例合并分析。男61例，女9例；診斷時(shí)年齡為2～76歲，平均年齡45歲；確診時(shí)長(zhǎng)1～26個(gè)月，平均4個(gè)月；70例均來(lái)自非牧區(qū)；37例有危險(xiǎn)因素；40例布魯桿菌血培養(yǎng)陽(yáng)性。

70例患者主要臨床資料統(tǒng)計(jì)如下：主要的臨床癥狀除發(fā)熱外，合并關(guān)節(jié)痛16例，咳嗽8例，頭痛6例。常見(jiàn)異常體征包括淺表淋巴結(jié)腫大11例，脾大10例。首診科室為呼吸科16例，神經(jīng)內(nèi)科10例，骨科7例，感染科、急診科、風(fēng)濕科各6例，泌尿外科4例，血液科3例，普外科2例，消化科2例，兒科、皮膚科、神經(jīng)外科、腎內(nèi)科、眼科各1例，未記錄首診科室3例。有危險(xiǎn)因素定義為有牛羊接觸史或進(jìn)食可能未熟透的牛羊肉、生奶史，37例可追溯有危險(xiǎn)因素，33例無(wú)明確危險(xiǎn)因素。初步診斷為呼吸道感染18例，關(guān)節(jié)炎15例，結(jié)核7例，病毒性腦炎或腦膜炎4例，睪丸炎3例，泌尿系感染3例，動(dòng)脈瘤、神經(jīng)性頭痛、腎膿腫、傳染性單核細(xì)胞增多癥、腦膜炎性質(zhì)待定各2例，腸梗阻、肝炎、肝硬化、頸椎病、腦腫瘤、葡萄膜炎、腰椎膿腫、過(guò)敏性皮炎、腹腔感染、膿毒癥各1例。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，57例有相關(guān)記錄。血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常45例，升高12例；血淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)正常42例，升高15例；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常33例，升高24例；布魯桿菌凝集試驗(yàn)陽(yáng)性47例，布魯桿菌血培養(yǎng)陽(yáng)性40例，布魯桿菌腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性5例，布魯桿菌骨髓培養(yǎng)陽(yáng)性3例，布魯桿菌局部穿刺液培養(yǎng)陽(yáng)性2例。70例患者經(jīng)合理抗感染治療后未再發(fā)熱，病情好轉(zhuǎn)。

3 討論

發(fā)熱是臨床上最常見(jiàn)的癥狀之一，不明原因發(fā)熱則是發(fā)熱最復(fù)雜的一個(gè)類(lèi)型。不明原因發(fā)熱的患者既往診療效果不理想，是較為常見(jiàn)的疑難雜癥。對(duì)于不明原因發(fā)熱患者的診治，應(yīng)以明確病因?yàn)槭滓繕?biāo)，但其病因分布極為廣泛，患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查常缺乏特異性，導(dǎo)致難以及時(shí)做出準(zhǔn)確診斷。在醫(yī)療技術(shù)迅速發(fā)展的今天，仍有20%～30%的不明原因發(fā)熱患者雖接受各種診療措施卻無(wú)法明確病因[43-44]。

布魯桿菌病在國(guó)內(nèi)多見(jiàn)于內(nèi)蒙古、西北、東北等半牧或純牧區(qū)。2005—2010年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，人感染布魯桿菌病的流行區(qū)域逐漸由新疆、內(nèi)蒙古等偏遠(yuǎn)地區(qū)向南部省份傳播，如河南省、廣東省、福建省等[45]。這說(shuō)明布魯桿菌病的流行區(qū)域越來(lái)越多樣化，采取有效的方法預(yù)防和控制布魯桿菌病的傳播非常必要。

布魯桿菌為革蘭陰性球桿菌或短棒狀桿菌，引起人類(lèi)感染的分為羊型、豬型、牛型和犬型，其中羊型毒力強(qiáng)，在我國(guó)為主要致病菌型。布魯桿菌侵入人體后被吞噬細(xì)胞吞噬，因具有莢膜，能在吞噬細(xì)胞內(nèi)增殖，并經(jīng)血液、淋巴管至局部淋巴結(jié)，繁殖到一定數(shù)量后，突破淋巴結(jié)屏障進(jìn)入血液，后隨血液侵入脾、肝、骨髓等，在細(xì)胞內(nèi)寄殖，血液中細(xì)菌逐漸消失，細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)繁殖到一定程度時(shí)，再次進(jìn)入血液出現(xiàn)菌血癥，所以典型者可表現(xiàn)為波狀熱。其他常見(jiàn)表現(xiàn)包括骨關(guān)節(jié)受累、出汗、全身非特異癥狀。多數(shù)臨床研究提示發(fā)熱是布魯桿菌病最主要的臨床特征[46-47]，當(dāng)發(fā)熱或并發(fā)癥表現(xiàn)不典型時(shí)，常以不明原因發(fā)熱就診，給臨床醫(yī)生造成了很大的困惑。從本組病例總結(jié)中可以發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分布魯桿菌病患者的臨床表現(xiàn)不典型，以單一發(fā)熱或合并不典型并發(fā)癥的表現(xiàn)為主，很容易誤診。在綜合醫(yī)院中易將布魯桿菌病和其他系統(tǒng)疾病混淆，特別是當(dāng)患者來(lái)自非流行區(qū)，無(wú)明確流行病學(xué)接觸史時(shí)，是導(dǎo)致布魯桿菌病誤診率高的原因[46，48]。本文經(jīng)過(guò)對(duì)本院收治的10例布魯桿菌病患者及文獻(xiàn)檢索的60例布魯桿菌病患者分析發(fā)現(xiàn)，初步診斷包括呼吸道感染18例，關(guān)節(jié)炎15例，結(jié)核7例，病毒性腦炎或腦膜炎4例，睪丸炎3例，泌尿系感染3例，動(dòng)脈瘤、神經(jīng)性頭痛、腎膿腫、傳染性單核細(xì)胞增多癥、腦膜炎性質(zhì)待定各2例，腸梗阻、肝炎、肝硬化、頸椎病、腦腫瘤、葡萄膜炎、腰椎膿腫、過(guò)敏性皮炎、腹腔感染、膿毒癥各1例。確診時(shí)長(zhǎng)為1～26個(gè)月，平均4個(gè)月；高頻首診科室為呼吸科16例，神經(jīng)內(nèi)科10例，骨科7例，感染科、急診科、風(fēng)濕科各6例。多數(shù)患者在確診前應(yīng)用過(guò)廣譜抗生素，既增加了診療費(fèi)用也增加了患者痛苦，患者經(jīng)過(guò)相當(dāng)曲折的診療過(guò)程后才明確診斷。

在問(wèn)診病史時(shí)要盡量詳盡，并注意流行病學(xué)資料。特別注意有無(wú)被污染乳制品的攝入、有無(wú)接觸感染的動(dòng)物。仔細(xì)的病史詢問(wèn)對(duì)于布魯桿菌病的診斷至關(guān)重要，特別在城市和布魯桿菌病非流行區(qū)。當(dāng)診斷布魯桿菌病時(shí)，臨床醫(yī)生要追溯可能的感染途徑[49]。在發(fā)展中國(guó)家，布魯桿菌病最常見(jiàn)的傳播途徑是食用未經(jīng)高溫消毒的奶制品；在發(fā)達(dá)國(guó)家，最主要的傳播途徑是高風(fēng)險(xiǎn)的職業(yè)暴露包括飼養(yǎng)家畜、屠宰工作者、農(nóng)民、獸醫(yī)等[50]。本院收治的10例布魯桿菌病患者全部來(lái)自非牧區(qū)，給正確診斷帶來(lái)難度，其中7例患者經(jīng)反復(fù)詢問(wèn)有易感因素：有養(yǎng)羊或羊接觸史3例，進(jìn)食牛羊肉史3例，加工生羊肉史1例。由于布魯桿菌對(duì)高溫敏感，一般的加熱可以殺死細(xì)菌，3例有進(jìn)食牛羊肉患者，推斷可能是食物未充分加熱導(dǎo)致感染?；颊?在布魯桿菌血培養(yǎng)呈陽(yáng)性后經(jīng)反復(fù)追問(wèn)病史，訴在發(fā)病1個(gè)月前有加工生羊肉史，不除外皮膚接觸或吸入布魯桿菌感染。由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)和運(yùn)輸業(yè)的發(fā)展，被感染的牛羊肉可以快速地從疫區(qū)帶到非疫區(qū)，可能導(dǎo)致不典型布魯桿菌感染病例的增加。所以，對(duì)于不明原因發(fā)熱的患者，在常見(jiàn)病因不支持的情況下，應(yīng)考慮布魯桿菌病的可能，再詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)可能的感染途徑，最終可借助實(shí)驗(yàn)室檢查確診。

血培養(yǎng)是診斷布魯桿菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，血培養(yǎng)的敏感性要注意幾個(gè)問(wèn)題，包括疾病所處的時(shí)期和之前是否應(yīng)用抗菌藥物[47，51]。骨髓培養(yǎng)有更高的陽(yáng)性率和相對(duì)短的培養(yǎng)時(shí)間，所以對(duì)于之前應(yīng)用過(guò)抗菌藥物的患者可能更適合[47，52]。布魯桿菌也可以從膿液、組織標(biāo)本、腦脊液、胸腔積液、關(guān)節(jié)積液中培養(yǎng)出來(lái)[53-54]。本院確診的10例布魯桿菌病患者最終均依靠血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性確診，可見(jiàn)血培養(yǎng)在非流行區(qū)對(duì)于布魯桿菌病診斷的重要性，而且10例患者的血培養(yǎng)陽(yáng)性率為100%，說(shuō)明急性發(fā)熱期的患者血培養(yǎng)陽(yáng)性率較高。因此，對(duì)于不明原因發(fā)熱的患者要重視常規(guī)血培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員也要提高對(duì)

布魯桿菌的認(rèn)識(shí)，本院報(bào)道的患者4住院期間前3次血培養(yǎng)結(jié)果均誤報(bào)為玫瑰假單胞菌，是一種少見(jiàn)的革蘭陰性球桿菌，增加了確診難度，誤導(dǎo)了臨床診斷，延誤了正確治療。

布魯桿菌感染的血清學(xué)診斷：與培養(yǎng)方法相比，血清學(xué)試驗(yàn)快速、無(wú)危害、更敏感，在常規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)室更容易操作，并且可以作為培養(yǎng)結(jié)果的補(bǔ)充和確定。目前臨床上應(yīng)用的血清學(xué)試驗(yàn)主要指布魯桿菌凝集試驗(yàn)，其可以通過(guò)特異性抗體滴度的增高間接診斷布魯桿菌感染，抗體滴度≥1∶160或滴度增高4倍提示為活動(dòng)期感染。疾病早期血清學(xué)試驗(yàn)可能陰性，臨床疑似病例應(yīng)在1～2周后重復(fù)檢測(cè)。

綜上所述，非流行區(qū)以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀的患者要警惕布魯桿菌病的可能，早期確診或排除該病，避免延遲診治，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床醫(yī)師要提高對(duì)布魯桿菌病的認(rèn)識(shí)，詳細(xì)問(wèn)診接觸史，并及時(shí)行血培養(yǎng)及凝集試驗(yàn)血清學(xué)檢查，盡早明確診斷并給予及時(shí)治療。

作者貢獻(xiàn)：胡振、陳燕啟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理，進(jìn)行論文的修訂；胡振進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；陳燕啟進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

(本文參考文獻(xiàn)詳見(jiàn)本刊官網(wǎng)www.chinagp.net期刊瀏覽相應(yīng)電子期刊)

(本文編輯：張小龍)

Brucellosis with the Initial Symptom of Fever of Unknown Origin:Clinical Presentation of 10 Cases and Literature Review

HUZhen，CHENYan-qi*

DepartmentofEmergency，BeijingHospital，NationalCenterforGerontology，Beijing100730，China

*Correspondingauthor：CHENYan-qi，Chiefphysician；E-mail：yqpchen@126.com

Objective To elaborate the atypical clinical manifestations of confirmed brucellosis patients with the initial symptom of fever of unknown origin in a non-endemic area,in order to expand the clinical recognition of the disease.Methods We did a review of the clinical data of 10 brucellosis patients with the initial symptom of fever of unknown origin,who were admitted to Beijing Hospital between January 2013 and January 2016,and confirmed by blood culture results.And we reviewed the literature related to the disease.Results All the 10 cases(7 males and 3 females aged 40 to 70 years with a mean age of 56.3 years) came from non-pastoral area.Three cases had the history of raising sheep or contact with goats,3 cases had history of eating beef and mutton,1 case had history of processing raw mutton at home,and 3 cases had no clear exposure history.With fever alone or fever accompanying by other symptoms,3 cases initially visited Department of Emergency,2 visited Department of Orthopedics,2 visited Department of Respiratory Medicine,1 visited Department of Rheumatology,1 visited Department of Neurology,and 1 visited Department of Hematology.Results of brucella blood culture and agglutination tests for them were all positive.Conclusion Brucellosis should be kept in mind during the screening of fever of unknown origin in non-endemic areas.Repeated blood culture can provide convincing evidence for a definitive diagnosis.

Brucellosis；Fever of unknown origin；Case reports；Historical article

R 516.7

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.023

2016-09-20；

2017-01-24)

100730北京市，北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心急診科

*通信作者：陳燕啟，主任醫(yī)師；E-mail：yqpchen@126.com

胡振，陳燕啟.以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀的布魯桿菌病十例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(11)：1389-1392.[www.chinagp.net]

HU Z，CHEN Y Q.Brucellosis with the initial symptom of fever of unknown origin:clinical presentation of 10 cases and literature review[J].Chinese General Practice，2017，20(11)：1389-1392.