董麗娟 張 可 林 潔 肖蜜黎 陳 超

·論著·

超早產(chǎn)兒腦病危險因素的病例對照研究

董麗娟 張 可 林 潔 肖蜜黎 陳 超

目的 了解超早產(chǎn)兒(胎齡<28周)腦病的發(fā)生狀況并探討其發(fā)生的危險因素。方法 收集復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院NICU 2009年1月1日至2015年12月31日期間住院的、出生胎齡<28周的、于糾正胎齡足月時或出院前完成MRI檢查的超早產(chǎn)兒，排除糾正胎齡或出院時MRI單純腦出血的病例。根據(jù)頭顱MRI影像學報告結(jié)果分為單純EOP組、EOP+出血組和正常組，采集與發(fā)生EOP可能相關(guān)的母親和新生兒影響因素，三組之間進行單因素比較。結(jié)果 115例超早產(chǎn)兒進入本文分析，單純EOP 組20例，EOP+出血組15例，正常組80例。35例EOP患兒中，白質(zhì)損傷31例(88.6%)，灰質(zhì)損傷4例(11.4%)，小腦損傷3例(8.6%)，多發(fā)廣泛損傷1例(2.9%)，白質(zhì)合并小腦損傷2例(5.7%)。腦白質(zhì)損傷中，腦室周圍白質(zhì)損傷17例，其中非囊性損傷16例，囊性PVL1例；皮層下白質(zhì)損傷14例，其中額葉損傷7例。單因素分析顯示，單純EOP組、EOP+出血組、正常組3組比較，母親因素和新生兒因素差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結(jié)論 超早產(chǎn)兒EOP與早產(chǎn)兒腦病一樣最多見于腦白質(zhì)損傷，影響超早產(chǎn)兒腦病為非單一危險因素起作用。

嬰兒，早產(chǎn)； 早產(chǎn)兒腦病； 危險因素

早產(chǎn)兒腦病(EOP)是在以往對腦白質(zhì)損傷認識的基礎(chǔ)上，更強調(diào)神經(jīng)元/軸突的破壞以及腦發(fā)育異常的動態(tài)變化過程，并最終導致后期認知、運動、行為和視聽障礙等后遺癥[1]。圍生期缺氧缺血、感染/炎癥是引起EOP的重要原因，且EOP有很高的成熟依賴性，胎齡越小的早產(chǎn)兒越容易發(fā)生EOP[2]，而超早產(chǎn)兒是指出生胎齡不足28周或196 d的嬰兒，各器官發(fā)育極度不成熟，因此更容易發(fā)生EOP。隨著圍生醫(yī)學和早產(chǎn)兒救治技術(shù)的發(fā)展，近幾年超早產(chǎn)兒的救治成功率越來越高[3]，超早產(chǎn)兒腦病已成為新生兒領(lǐng)域研究的重點和難點問題。國外有關(guān)超早產(chǎn)兒腦病的研究多集中關(guān)注患兒的遠期預(yù)后情況[4～6]，同發(fā)達國家相比，我國對超早產(chǎn)兒的救治起步晚，研究不多，國內(nèi)目前僅檢索到一篇關(guān)于超早產(chǎn)兒腦損傷危險因素分析的文獻[7]。本文回顧性分析了復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)近7年間收治的糾正胎齡足月時或出院前完成MRI檢查的超早產(chǎn)兒住院資料，進一步了解超早產(chǎn)兒腦病的發(fā)生狀況，探討可能影響其發(fā)生的危險因素。

1 方法

1.1 納入標準 ①我院NICU 2009年1月1日至2015年12月31日住院的超早產(chǎn)兒(出生胎齡<28周)；②在糾正胎齡足月時或出院前完成頭顱MRI檢查。

1.2 排除標準 ①產(chǎn)前診斷為頭顱畸形/損傷，先天畸形，染色體異常，遺傳代謝病。②MRI表現(xiàn)單純顱內(nèi)出血。

1.3 分組 頭顱MRI影像學報告腦白質(zhì)、灰質(zhì)和小腦損傷為單純EOP組，單純EOP合并MRI報告出血為EOP+出血組，MRI報告正常為正常組。

1.4 診斷標準

1.4.1 EOP診斷標準[8]顱腦MRI有以下表現(xiàn)：①白質(zhì)損傷：白質(zhì)信號異常，腦室周圍白質(zhì)容積減少，腦白質(zhì)囊性改變，側(cè)腦室擴大，胼胝體變?。虎诨屹|(zhì)損傷：皮層灰質(zhì)信號異常，腦回成熟水平落后，蛛網(wǎng)膜下腔擴大；③其他部位損傷：小腦、丘腦、腦干等部位腦實質(zhì)信號異常等。將EOP的MRI表現(xiàn)形式分為囊性和非囊性。

1.4.2 顱內(nèi)出血診斷[9]本文以糾正胎齡足月時或出院前頭顱MRI檢查結(jié)果為準，顱內(nèi)出血的診斷包括腦室內(nèi)出血(IVH)、硬膜下出血及腦實質(zhì)出血。

1.5 超早產(chǎn)兒病例的收集 從我院早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)庫中檢索符合本文納入和排除標準的超早產(chǎn)兒連續(xù)樣本的住院號，再根據(jù)住院號從我院住院信息系統(tǒng)提取病歷。

1.6 危險因素及其采集方法 復(fù)習文獻[10]歸納如下危險因素進入本文分析，單人從住院病歷中采集。①母親因素：年齡，圍生期疾病(妊娠期感染、妊娠高血壓和糖尿病)，受孕方式，多胎情況，產(chǎn)式，胎膜早破，羊水，產(chǎn)前是否應(yīng)用激素；②新生兒出生因素：性別，胎齡，出生體重，1 和5 min Apgar評分；③新生兒疾病因素：窒息，呼吸窘迫綜合征(RDS)，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)，呼吸暫停，肺出血，動脈導管開放(PDA)，肺動脈高壓(PPHN)，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)，新生兒敗血癥，有創(chuàng)通氣，PDA結(jié)扎術(shù)，NEC手術(shù)，視網(wǎng)膜手術(shù)。需要說明的是，上述母孕期疾病診斷參照第8版《婦產(chǎn)科學》[11]，以母親病史記錄為準。新生兒期疾病診斷均參照第4版《實用新生兒學》[12]，以出院診斷為依據(jù)。

1.7 MRI檢查方法和掃描參數(shù) 檢查前15～30 min 鎮(zhèn)靜：靜注5～10 mg·kg-1魯米那或者口服/灌腸30 mg·kg-1水合氯醛。待患兒完全熟睡后，按MRI操作規(guī)范進行。MRI設(shè)備為德國西門子Avanto 1.5T；MRI常規(guī)序列包括軸位TSE T2加權(quán)成像、軸位SE/FLASH T1加權(quán)成像、矢狀位SET1加權(quán)成像、軸位tirm dark-fluid T2加權(quán)成像；軸位DWI采用單次激發(fā)EPI技術(shù)，b值0 和1 000 s·mm-3，掃描時間為57 s。我院MRI檢查報告由2位新生兒影像專科醫(yī)師分別出具，意見不同時復(fù)讀并討論后統(tǒng)一確定診斷結(jié)果。本文MRI結(jié)果基于臨床報告統(tǒng)計。

1.8 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，經(jīng)方差齊性檢驗滿足方差齊性時，采用單因素方差分析，反之采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(P25,P75)表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(%)描述，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 167例超早產(chǎn)兒符合本文納入標準，排除單純顱內(nèi)出血52例，115例超早產(chǎn)兒進入本文分析。單純EOP組20例，男11例，女9例，胎齡中位數(shù)27周，出生體重中位數(shù)987.5 g，生后第28～166 d行MRI檢查；EOP+出血組15例，男12例，女3例，胎齡中位數(shù)26+6周，出生體重中位數(shù)1 100 g，生后第28～130 d行MRI檢查；正常組80例，男38例，女42例，胎齡中位數(shù)27+2周，出生體重中位數(shù)1 032.5 g，生后第12～149 d行MRI檢查。

2.2 超早產(chǎn)兒頭顱MRI的異常表現(xiàn) 表1顯示，31/35例(88.6%)EOP為白質(zhì)損傷，腦室周圍白質(zhì)損傷中非囊性占94.1%(16/17)。EOP+出血組15例中，IVH有14例，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級7例，Ⅲ級2例，Ⅳ級1例；硬膜下出血合并小腦出血1例。

表1 超早產(chǎn)兒糾正胎齡足月時/出院前頭顱MRI異常表現(xiàn)(n)

圖1為1例胎齡26+1周超早產(chǎn)兒，糾正胎齡39+4周時的MRI表現(xiàn)，T1、T2和DWI圖像均可見左側(cè)側(cè)腦室前角旁囊性軟化灶，提示囊性EOP。

2.3 超早產(chǎn)兒腦病危險因素分析 表2顯示，單純EOP組、EOP+出血組和正常組3組間單因素分析，母親因素(年齡、妊娠期感染、妊娠高血壓、糖尿病，產(chǎn)前應(yīng)用激素等)，新生兒出生因素(胎齡，出生體重，多胎，Apgar評分等)，新生兒患病因素(窒息、呼吸暫停、BPD、敗血癥、有創(chuàng)通氣，PDA結(jié)扎術(shù)，NEC手術(shù)，視網(wǎng)膜手術(shù)等)差異均無統(tǒng)計學意義，P均>0.05。

圖1 1例糾正胎齡39+4超早產(chǎn)兒MRI影像表現(xiàn)

表2 單純EOP組、EOP+出血組和正常組超早產(chǎn)兒圍生期因素分析[n(%)]

注 1)：(P25,P75)

3 討論

隨著圍生醫(yī)學的發(fā)展及新生兒救治水平的提高，超早產(chǎn)兒的救治成功率在逐步上升，但其神經(jīng)損傷狀況卻幾乎沒有改善[4]；超早產(chǎn)兒在早產(chǎn)兒總數(shù)中所占比例雖然不高(1%～2%)[6]，但其救治難度和挑戰(zhàn)性卻最高，且遠期并發(fā)癥發(fā)生率和醫(yī)療資源占用率均較高。因此，了解超早產(chǎn)兒腦病的發(fā)生情況及與其發(fā)生可能的影響因素，對于早期干預(yù)及改善神經(jīng)功能預(yù)后至關(guān)重要。

國外Horsch等[13]報道顯示，MRI檢查超早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷發(fā)生率為57%，灰質(zhì)損傷為11%。Dyet等[14]報道顯示，超早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷發(fā)生率為33%，Biran等[15]報道顯示，小腦損傷發(fā)生率為9%。本研究在未剔除單純顱內(nèi)出血病例時超早產(chǎn)兒EOP腦白質(zhì)損傷發(fā)生率為18.6%(31/167)；灰質(zhì)損傷發(fā)生率為2.4%(4/167)，小腦損傷發(fā)生率為1.8%(3/167)。本研究結(jié)果與上述國外研究結(jié)果不一致，考慮轉(zhuǎn)運至本院治療的超早產(chǎn)兒病情多復(fù)雜且危重，有些病例因死亡、放棄、自動出院等原因未完成MRI檢查，導

致MRI異常率被低估，也可能與MRI檢查時間的差異有關(guān)。

Inder等[16]報道顯示，早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷中，非囊性白質(zhì)損傷所占比例為80%，是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷最常見的損傷形式[14]。本研究也顯示，腦室周圍白質(zhì)損傷中非囊性損傷最多，所占比例為94.1%(16/17)?？紤]其原因是MRI現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)兒顱腦篩查，并且MRI可提供EOP損傷部位較全面的信息，包括損傷的類型、具體位置、延伸情況[17]，與過去早產(chǎn)兒顱腦篩查常用的B超相比，MRI對白質(zhì)異常更加敏感，能夠分辨出更微小的損傷病灶、彌漫性白質(zhì)信號異常[13]，以前未能檢出的彌漫性非囊性損傷現(xiàn)在被越來越多的檢測出來。黃捷婷等[7]研究顯示，超早產(chǎn)兒腦損傷與性別、胎齡、出生體重、多胎、肺出血、手術(shù)有關(guān)。本研究EOP組、EOP+出血組和正常組3組間單因素分析顯示，納入的母親、新生兒因素差異均無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果與黃捷婷研究結(jié)果不一致，考慮可能是由于兩個研究定義的顱腦結(jié)局不同，黃捷婷研究將包括單純出血在內(nèi)的所有腦損傷患兒均納入研究，本研究僅納入EOP病例，將單純顱內(nèi)出血的病例剔除，考慮到超早產(chǎn)兒早期顱內(nèi)出血在糾正胎齡足月兒時或出院時多已吸收，此時MRI檢查結(jié)果作為超早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的評估不恰當，并且顱內(nèi)出血診斷多依賴于B超檢查，B超檢查顱內(nèi)出血明顯優(yōu)于MRI，尤其對出生后早期急性出血B超很有優(yōu)勢，可檢測出血的延伸范圍或出血后是否有腦積水等并發(fā)癥發(fā)生，此外，B超檢查較MRI操作方便快捷，床旁即可完成，價格更低，容易被家屬接受[18,19]。早產(chǎn)兒腦病的危險因素非常多，與胎齡、出生體重、母親疾病、缺氧、出生前和出生后的感染/炎癥等多種因素相關(guān)，Kidokoro等[20]研究顯示，5 min Apgar評分<7分、NEC、PDA是早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的高危因素。本研究結(jié)果顯示，超早產(chǎn)兒腦病與許多危險因素相關(guān)性并不密切，胎齡<28周的超早產(chǎn)兒由于發(fā)育極度不成熟，容易發(fā)生各種并發(fā)癥和疾病，極易受到圍生期缺氧缺血、感染等因素的影響[21]，因此超早產(chǎn)兒腦病為非單一因素作用。也有研究[22]選取足月兒作為對照組與早產(chǎn)兒腦損傷比較，由于足月兒與早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度不同，可能包含多種混雜因素，因此選擇足月兒作為對照不合適。本研究局限性和不足，僅分析了出院前或糾正胎齡足月時超早產(chǎn)兒MRI結(jié)果，沒有遠期預(yù)后的隨訪資料。Young等[23]研究顯示，胎齡≤32周早產(chǎn)兒，男性、未使用產(chǎn)前激素與2歲、4歲時認知和語言功能障礙有關(guān)。EOP更應(yīng)重點關(guān)注患兒的遠期預(yù)后，根據(jù)遠期預(yù)后結(jié)局探討與EOP發(fā)生可能相關(guān)的危險因素，而非依據(jù)早期磁共振結(jié)果。

總之，超早產(chǎn)兒EOP并非單一危險因素所致。因極度早產(chǎn)，超早產(chǎn)兒更易受到各種外界因素的侵襲，干擾腦組織的正常發(fā)育，進而影響患兒的遠期預(yù)后，造成嚴重的家庭和社會負擔。因此，早期發(fā)現(xiàn)超早產(chǎn)兒腦病并實施有效的治療和康復(fù)措施，對改善神經(jīng)預(yù)后具有重大意義[24]。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

The risk factors in extremely preterm infants' encephalopathy of prematurity:A case-control study

DONGLi-juan,ZHANGKe,LINJie,XIAOMi-li,CHENChao

(DepartmentofNeonatology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

CHEN Chao,E-mail:chen6010@163.com

Objective To investigate neurological status and the risk factors of perinatal encephalopathy of prematurity (EOP) in extremely preterm infants.MethodsClinical data of extremely preterm infants from January 1st 2009 to December 31st 2015 were collected in Children's Hospital of Fudan University.Gestational ages of infants were all younger than 28 weeks,and all infants underwent magnetic resonance imaging at term-equivalent age or before discharge,and single intracranial hemorrhage infants were taken out.Infants were divided into single EOP group,EOP with intracranial hemorrhage group and normal brain group according to MRI findings at term-equivalent age or before discharge.Univariate analysis was used to determine factors associated with the risk of EOP.ResultsOf 115 extremely preterm infants,20 had single EOP,15 had EOP with intracranial hemorrhage and 80 were normal brain infants.Among the 35 EOP infants,31(88.6%) had white matter injury,4(11.4%) had gray matter injury,3(8.6%) had cerebellar injury,1(2.9%) had white matter and gray matter injury and 2(5.7%) had white matter and cerebellar injury.There were 17(48.6%) periventricular white matter injury infants,of them 16(45.7%) were noncystic,and 1(2.9%) was cystic.Fourteen (40%) infants had subcortical white matter injury,and half of them were located in lobe.No significant difference in any factors among the three groups were found (allP>0.05).ConclusionThe most common type of EOP in extremely preterm infants was white matter injury,which was similar to EOP in preterm infants.EOP in extremely preterm infants was not a result of single factor.

Infant,preterm; Encephalopathy of prematurity; Risk factors

復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科 上海,201102

陳超，E-mail:chen6010@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.013

2017-01-07

2017-02-18)