劉媛

[摘要] 目的 探討瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的影響。 方法 選擇遼寧省撫順市中心醫(yī)院2014年1月～2015年1月收治的90例2型糖尿病患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，各45例。對(duì)照組接受甘精胰島素注射治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加服瑞格列奈。觀察兩組患者的療效、胰島β細(xì)胞功能以及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組甘精胰島素劑量低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。兩組血糖合格時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后HOMA-β明顯升高，HOMA-IR明顯降低（P < 0.01），但觀察組變化幅度更加顯著（P < 0.01）。觀察組治療后GLUT4水平明顯升高（P < 0.01），但觀察組升高更加明顯（P < 0.01）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，恢復(fù)胰島β細(xì)胞的分泌功能，其作用可能與上調(diào)GLUT4表達(dá)相關(guān)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 瑞格列奈；甘精胰島素；2型糖尿??；胰島β細(xì)胞功能；血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（c）-0081-04

目前，我國約有4000萬例糖尿病患者，其中97%以上為2型糖尿病[1-2]。2型糖尿病是一種慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，其病理基礎(chǔ)為持續(xù)的胰島素抵抗以及進(jìn)行性β細(xì)胞功能障礙或喪失[3]。然而，目前臨床尚無藥物可有效治療進(jìn)行性β細(xì)胞功能減退。目前，瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素用藥是治療2型糖尿病的主要方案之一[4-5]，臨床療效良好，但該方案對(duì)于是否能通過上調(diào)血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的表達(dá)、改善患者胰島β細(xì)胞功能而改善2型糖尿病患者的轉(zhuǎn)歸，目前臨床報(bào)道較少。為此，本研究采用瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病患者，觀察其對(duì)患者胰島β細(xì)胞功能和GLUT4的影響，探討其起效機(jī)制，為2型糖尿病患者的臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇遼寧省撫順市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2014年1月～2015年1月收治的90例2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②空腹血糖（FPG）< 7.8 mmol/L，口服75%葡萄糖試驗(yàn)2 h血糖≥ 11.1 mmol/L；③用藥后夜間低血糖或有嚴(yán)重低血糖；④體重顯著增加；⑤β細(xì)胞功能并未完全喪失；⑥患者均未出現(xiàn)心、肺、肝、腎等功能性傷害，患者并未出現(xiàn)感染、酸堿失衡等并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿??；②患有高血壓、心腦血管、肝臟及消化道等病史；③精神異常；④妊娠期或處于哺乳期。在90例患者中，男57例，女33例，年齡34～52歲，平均（45.3±8.6）歲，病程1～7年，平均（4.0±2.2）年，F(xiàn)PG 9～13 mmoL/L，餐后血糖16～25 mmoL/L，體重指數(shù)（BMI）23.2～28.3 kg/m2。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究患者已簽署知情同意書，同時(shí)獲取我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組患者睡前30 min皮內(nèi)注射甘精胰島素（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)S20060 062），初始劑量控制為0.2 U/（kg·d）。當(dāng)患者的FPG未到3.9～6.9 mmol/L，且未超過該值的1.0 mmol/L時(shí)，需要提高1 U。當(dāng)患者低血糖時(shí)，劑量減少2～6 U。每3天調(diào)整甘精胰島素的劑量。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，服用瑞格列奈（丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20130023）進(jìn)行治療，初始劑量控制為1.0 mg/次，3次/d，同時(shí)根據(jù)患者的FPG調(diào)整劑量。所有患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為患者的臨床癥狀基本消失，F(xiàn)PG < 7.2 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）< 8.3 mmol/L，F(xiàn)PG降低超過30%；有效為患者的癥狀明顯改善，F(xiàn)PG 7.2～8.3 mmol/L，2hPG 8.3～10.0 mmol/L，F(xiàn)PG降低在10%～29%；無效為患者治療后癥狀無改善，F(xiàn)PG無變化，或降低幅度低于10%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②胰島素用量及血糖合格時(shí)間：當(dāng)患者的FPG< 7.0 mmol/L、2hPG < 10.0 mmo/L時(shí)判定為合格，記錄此時(shí)患者的胰島素用量及血糖合格時(shí)間。③胰島β細(xì)胞功能：采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法分析，主要有胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。④GLUT4蛋白：所有患者治療前后取肘靜脈血液5 mL，將血液離心后，用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）對(duì)GLUT4蛋白表達(dá)水平檢測(cè)，操作步驟按試劑盒說明書執(zhí)行。⑤不良反應(yīng)：對(duì)患者連續(xù)治療12周所發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組患者胰島素用量和血糖合格時(shí)間比較

兩組患者血糖合格時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組甘精胰島素劑量低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

2.3 兩組患者HOMA-β、HOMA-IR比較

兩組患者治療后HOMA-β明顯升高，HOMA-IR明顯降低（P < 0.01），但觀察組變化幅度更加顯著（P < 0.01）。

2.4 兩組患者GLUT4水平比較

觀察組患者治療后GLUT4水平明顯升高（P < 0.01），但觀察組升高更加明顯（P < 0.01）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

觀察組出現(xiàn)1例低血糖和1例頭暈，對(duì)照組出現(xiàn)3例低血糖和3例頭暈，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.4%）顯著低于對(duì)照組（13.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 7.342，P < 0.05）。

3 討論

2型糖尿病的主要特征為高血糖[7-8]。有研究表明，2型糖尿病β細(xì)胞功能降低50%，而當(dāng)患者的FPG超過7.8 mmol/L時(shí)，β細(xì)胞功能將會(huì)喪失75%[9-10]。在糖尿病早期時(shí)，β細(xì)胞功能會(huì)受損，但其是可逆的[11-12]。因此，對(duì)2型糖尿病患者確診后，應(yīng)盡可能幫助患者血糖達(dá)標(biāo)，減少糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞的損害，防止患者出現(xiàn)損害，保護(hù)患者的胰島素分泌功能。

甘精胰島素的吸收速率較為穩(wěn)定，血糖的變化幅度較小，有利于降低夜間低血糖。國外研究結(jié)果表明，甘精胰島素有利于控制FPG，但是對(duì)餐后血糖的控制效果較差[13-16]。瑞格列奈對(duì)于胰島β細(xì)胞的促進(jìn)具有良好的葡萄糖依賴性，可模擬正常人群餐后的胰島素分泌趨勢(shì)。因此，甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈不僅可控制患者的FPG水平以及餐后血糖，還可有效降低藥物劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，觀察組患者的療效更高，胰島素劑量、血糖合格時(shí)間更優(yōu)，不良反應(yīng)更少，對(duì)比后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），表明甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈有助于2型糖尿病患者的病情控制，效果更優(yōu)。

2型糖尿病的發(fā)病中心環(huán)節(jié)為胰島β細(xì)胞功能衰竭[17-20]。有研究表明，甘精胰島素對(duì)于β細(xì)胞的凋亡具有更強(qiáng)的抑制效果[21]。在本次研究中，兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR均顯著改善（P < 0.01），且觀察組更加顯著（P < 0.01），表明瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素能夠明顯改善2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能。2型糖尿病患者的重要特征為胰島素抵抗，而胰島素抵抗與GLUT4緊密相關(guān)。GLUT4是胰島素在人體內(nèi)信號(hào)傳遞途徑中的關(guān)鍵分子[22-23]。有研究表明，當(dāng)GLUT4蛋白表達(dá)降低時(shí)，對(duì)葡萄糖的吸收率也會(huì)出現(xiàn)降低，表現(xiàn)為胰島素抵抗特點(diǎn)[24]。觀察組患者治療后，血清GLUT4明顯升高（P < 0.01），觀察組變化更加明顯（P < 0.01），提示瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素可提高GLUT4水平，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，且效果優(yōu)于單獨(dú)使用甘精胰島素。

綜上所述，瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素對(duì)于2型糖尿病患者，可有效降低患者的血糖水平，恢復(fù)胰島β細(xì)胞的分泌功能，其作用可能與上調(diào)GLUT4表達(dá)相關(guān)，而聯(lián)合用藥可以降低低血糖發(fā)生率，安全性高，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-10-22 本文編輯：李亞聰）