馬曉靜，冀林華

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

濾泡性淋巴瘤伴發(fā)副腫瘤天皰瘡的診斷及治療(附1例報告)

馬曉靜，冀林華

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

目的總結(jié)濾泡性淋巴瘤(FL)伴發(fā)副腫瘤天皰瘡(PNP)的診斷及治療方法。方法對1例FL伴發(fā)PNP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果患者根據(jù)腹腔腫物的組織病理學(xué)及免疫組化檢查結(jié)果明確診斷為FL(濾泡Ⅰ級，CD45RO+，Ⅲ期B組，Bulk)，結(jié)合皮膚黏膜破潰，最終診斷為FL合并PNP。給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、潑尼松)化療兩個周期，化療后全身皮損一度好轉(zhuǎn)；患者在接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療同時口服甲潑尼龍片，治療過程中口腔黏膜炎取得了一定的療效；但在隨后的治療過程中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染，雖進(jìn)行積極搶救，但最終因呼吸衰竭搶救無效死亡。結(jié)論對于FL的診斷主要依據(jù)組織病理學(xué)及免疫組化檢查，PNP多以黏膜損害為首發(fā)表現(xiàn)，皮損表現(xiàn)呈多形性，皮膚組織病理及免疫熒光改變具有特征性；而對于此病的治療應(yīng)兼顧腫瘤和自身免疫反應(yīng)的治療，且應(yīng)警惕重癥感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能。

濾泡性淋巴瘤；副腫瘤天皰瘡；R-CHOP方案

濾泡性淋巴瘤(FL)是惰性淋巴瘤中最常見的類型，來源于成熟B細(xì)胞濾泡生發(fā)中心細(xì)胞，瘤細(xì)胞能形成數(shù)量不一的腫瘤性濾泡。副腫瘤天皰瘡(PNP)是一種與體內(nèi)腫瘤相關(guān)的自身免疫性皰疹性皮膚病，主要表現(xiàn)有疼痛的口腔糜爛、潰瘍及泛發(fā)性水皰、苔蘚樣丘疹性的多形性皮損。本文對1例FL伴發(fā)PNP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)該病的診斷及治療方法，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 資料分析

患者女，52歲，2014年6月無明顯誘因出現(xiàn)口腔潰瘍，主要發(fā)生在上顎、口腔黏膜、舌體處，有疼痛，雙側(cè)球結(jié)膜充血，雙眼分泌物較多，自行口服“左氧氟沙星”；當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院給予地塞米松、頭孢菌素治療(具體藥物名稱及計量不詳)，效果欠佳；未再進(jìn)一步診治。2014年8月，患者無明顯誘因出現(xiàn)左上臂、右手、腹部、頸部水皰，大小不一，黃豆大小至核桃大小，分布無明顯規(guī)律，破裂后內(nèi)容物為淡黃色清亮液體，破潰后局部形成表淺潰瘍，部分表面附著膿苔，眼瞼、口唇、口周、會陰部皮膚潰爛，有少量淡黃色清亮液體滲出；患者曾至皮膚科就診，診斷為“藥疹、多形性紅斑”，給予“甲強龍、苯海拉明”等藥物治療后癥狀略有緩解，出院后口服甲潑尼松龍(32 mg/d)，每10天減量8 mg，最終口服劑量為8 mg/d，癥狀改善不明顯，于入本院前4天無明顯原因出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛，呈漸進(jìn)性加重，伴有胸悶、氣短、咳嗽、咳較多白色粘稠痰，痰不易咳出。我院門診以“左下肢深靜脈血栓”收入心胸血管外科。

入院查體：T 36.7 ℃，左上肢前臂、右手掌部、頸部、腹部可見色素沉著；口腔黏膜、舌體、上顎可見多發(fā)潰爛，并有少量滲血；雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及喘鳴音。左下肢大腿至足部腫脹較明顯，皮溫高，下肢皮膚無脫屑、潰瘍、糜爛、青紫，淺靜脈無明顯曲張，左側(cè)腓腸肌有壓痛，無叩擊痛，Homans征陽性，雙下肢足背動脈搏動一致。

輔助檢查：血常規(guī)未見明顯異常；生化檢查：ALB 25 g/L，LDH 614 U/L、ESR 62 mm/h；腫瘤標(biāo)記物均陰性；自身抗體陰性。下肢靜脈彩超：左側(cè)股靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈、髂內(nèi)靜脈、髂外靜脈血栓形成。下肢CTA：左側(cè)髂總靜脈-髂內(nèi)、外靜脈-股靜脈、股深靜脈-腘靜脈-脛前、脛后、腓靜脈內(nèi)彌漫性栓子形成；腰3～5椎體水平腹腔內(nèi)實性占位性病灶，病灶內(nèi)可見腸系膜上動脈分支血管穿行，考慮惡性占位。腹部MRI檢查：左側(cè)腹腔(腰3～5椎體水平)實性占位性病變，多考慮巨淋巴細(xì)胞增殖癥。胸部CT檢查：雙肺馬賽克樣斑片狀磨玻璃樣密度增高影；兩肺上葉小葉間隔增厚；雙側(cè)胸腔積液。肺功能檢查：重度通氣功能障礙；血氣分析提示血氧飽和度降低和二氧化碳分壓增高。

診斷：患者入住心胸外科后給予抗凝、溶栓、擴血管等藥物治療；為防止下肢深靜脈血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞，于2014年11月18日在數(shù)字減影室行下腔靜脈濾器植入術(shù)，放置溶栓導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)給予溶栓藥物治療。于2014年11月22日行腹腔腫物粗針穿刺，病理檢查顯示中小淋巴細(xì)胞彌漫分布，淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失，CD3、CD20陽性，考慮為非何杰金淋巴瘤可能。2014年11月26日患者出現(xiàn)頭暈、乏力加劇，血色素進(jìn)行性下降；腹部彩超：肝周、脾周腹腔積液；腹腔穿刺：不凝血，考慮腹腔內(nèi)出血；急診行破腹探查手術(shù)，術(shù)野見腹腔陳舊性不凝血2 200 mL，距空腸10 cm處腸系膜根部有約10.0 cm×7.0 cm×6.0 cm大小腫塊，質(zhì)韌，色灰黃；術(shù)后病理：腸系膜根部出現(xiàn)中、小淋巴樣細(xì)胞彌漫分布，細(xì)胞核圓形和不規(guī)則形，核分裂相不易見到；無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在；纖維包膜內(nèi)可見腫瘤細(xì)胞分布；免疫組化檢查：CD20、CD79a、PAX-5彌漫陽性；CD38、CD138、CD5、CD7、CD21、CD23、MUM-1、CyclinD-1、TDT均陰性；CD45RO、BCL-6、CD10均陽性；K-輕鏈：陽性；L輕鏈：陰性；Ki-67：<2%；染色體核型分析報告：46，XX[20]；Ig基因重排檢測報告單：檢測到IgK基因重排克??；結(jié)合免疫組化符合非霍奇金淋巴瘤B系，考慮FLI級。診斷：FL(濾泡Ⅰ級，CD45RO+，Ⅲ期B組，Bulk)、PNP、閉塞性細(xì)支氣管炎。

治療：采用R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、潑尼松)化療2療程，同時口服甲潑尼松龍 8 mg/d；針對肺部病變：考慮閉塞性細(xì)支氣管炎，予以頭孢菌素+阿奇霉素方案治療。本例患者在接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療同時口服甲潑尼龍片，治療過程中口腔黏膜炎取得了一定的療效，但在隨后的治療過程中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染，雖進(jìn)行積極搶救，但最終因呼吸衰竭搶救無效死亡。

2 討論

FL是惰性淋巴瘤中最常見的類型，來源于成熟B細(xì)胞濾泡生發(fā)中心細(xì)胞，瘤細(xì)胞能形成數(shù)量不一的腫瘤性濾泡[1]，在西方國家占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的22%～35%，在國內(nèi)占NHL的8.1%～23.5%。典型的免疫組化標(biāo)記為CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出現(xiàn)Bcl-2-或CD10-。分子遺傳學(xué)檢測可有Bcl-2重排，細(xì)胞遺傳學(xué)或熒光原位雜交檢測t(14；18)或t(8；14)可以協(xié)助診斷。本例患者術(shù)后組織標(biāo)本經(jīng)病理科醫(yī)師多處取材，形態(tài)學(xué)均呈彌漫分布，無濾泡樣結(jié)構(gòu)，根據(jù)其免疫組化CD20、CD79a表達(dá)陽性和IGK基因重排檢測陽性，可以確定為B細(xì)胞源性淋巴瘤，根據(jù)上述免疫組化表型，更接近FL，但它卻同時表達(dá)T淋巴細(xì)胞標(biāo)記，CD45RO陽性。此種B細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)T細(xì)胞表型的情況，國內(nèi)外文獻(xiàn)已有報道，朱梅剛[2]曾報道125例B細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)Leu-1，Gloghini等[3]報道1例艾滋相關(guān)的B細(xì)胞腫瘤表達(dá)CD45RO。林穎[4]報告了1例CD45RO、CD3陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，認(rèn)為這與腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性有關(guān)。PNP的臨床表現(xiàn)與腫瘤無特定的先后順序，本例患者以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，淋巴瘤病理確診時間晚于PNP臨床癥狀出現(xiàn)的時間，可能與FL發(fā)病隱匿有關(guān)，疾病早期較難發(fā)現(xiàn)，就診時Ⅲ、Ⅳ者占80%。

PNP是1990年Anhalt等[5]首先描述的一種與體內(nèi)腫瘤相關(guān)的自身免疫性皰疹性皮膚病，主要表現(xiàn)有疼痛的口腔糜爛與潰瘍及泛發(fā)性水皰、苔蘚樣丘疹性的多形性皮損。組織病理學(xué)顯示，基底層上棘層松解、基底細(xì)胞液化變性及角化形成細(xì)胞壞死。直接及間接免疫熒光顯示，自身抗體沉積于棘細(xì)胞間和(或)基底膜帶。本例患者表現(xiàn)為多處黏膜廣泛性糜爛、潰瘍及疼痛，直接免疫熒光實驗陽性，伴發(fā)腫瘤。根據(jù)文獻(xiàn)[6]的PNP診斷標(biāo)準(zhǔn)，完全符合PNP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在我國，2000年由周愛平等[7]首先報道2例，之后又有個別的報道。PNP伴發(fā)的腫瘤主要為淋巴系統(tǒng)增生性腫瘤，與NHL、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和Castleman病等腫瘤有明確相關(guān)性[8,9]。Kaplan等[10]回顧分析163例PNP患者的臨床資料，結(jié)果顯示與惡性腫瘤相關(guān)的占84%，其中NHL占39%，CLL及Castleman病各占18%，原發(fā)胸腺瘤占6%，巨球蛋白血癥、霍奇金淋巴瘤、單克隆丙種球蛋白各占1%。此外還可伴發(fā)其他少見腫瘤，包括黏膜和皮膚的鱗狀細(xì)胞癌及腸腫瘤、前列腺腫瘤、胰腺腫瘤。PNP發(fā)病機制為腫瘤組織病理性B細(xì)胞克隆產(chǎn)生了針對皮膚黏膜細(xì)胞間連接蛋白的自身抗體所引起。我國PNP患者伴發(fā)的腫瘤主要為Castleman病，Zhu等[11]總結(jié)的17例PNP資料中，Casrleman病占76.5%，與國外資料有所不同。復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，F(xiàn)L伴發(fā)PNP的較少報道，2007年崔炳南等[12]報告1例，2010年周城等[6]報告1例。

對于伴發(fā)腫瘤的PNP患者的治療，包括對腫瘤的治療和對自身免疫反應(yīng)的治療[13]。對原發(fā)腫瘤的治療是關(guān)鍵所在，若不宜手術(shù)切除，則可采用化療和放療。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)，合并惡性腫瘤的PNP患者在完整切除腫瘤后延緩疾病的進(jìn)展。對于皮疹上缺乏特異性的治療，糖皮質(zhì)激素常作為PNP的一線用藥，對疾病的皮膚表現(xiàn)有一定的療效，但對口腔炎的療效甚微；其他治療方法還包括免疫抑制劑、靜脈滴注免疫球蛋白、血漿置換。王娜等[15]研究表明，經(jīng)治療后患者皮膚損害常常于6～11周有所改善，但黏膜恢復(fù)時間需要半年以上。本例患者因瘤體出血而行手術(shù)治療，減輕了腫瘤負(fù)荷；同時首選R-CHOP方案化療，靶向藥物利妥昔單抗可作用于B細(xì)胞自身抗體和惡性腫瘤本身。Lachenal等[16]報道了1例52歲女性患者，發(fā)病情況與該患者類似，起病前舌體潰瘍、結(jié)膜炎，發(fā)現(xiàn)腹膜后腫塊，病檢后診斷為FL合并PNP，應(yīng)用R-CHOP方案化療及糖皮質(zhì)激素治療，癥狀緩解。但Schmidt等[17]總結(jié)了13例CD20+的B細(xì)胞惡性腫瘤的PNP患者，應(yīng)用利妥昔單抗治療，發(fā)現(xiàn)2例疾病仍有進(jìn)展。本例患者在接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療同時口服甲潑尼龍片，治療過程中口腔黏膜炎治療取得了一定的療效，但在隨后的治療過程中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染，雖進(jìn)行積極搶救，但最終因呼吸衰竭搶救無效死亡，考慮與患者發(fā)病時合并有閉塞性細(xì)支氣管炎有關(guān)，PNP的典型表現(xiàn)之一就是閉塞性細(xì)支氣管炎所致的漸進(jìn)性呼吸衰竭，這是因為周圍循環(huán)抗體與支氣管上皮細(xì)胞斑蛋白發(fā)生自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸道上皮棘層松解，預(yù)后極差。

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2017-08-04)