郭琲婷 郭曉霞

(1 山西省中醫(yī)藥研究院，太原，030012； 2 山西省中醫(yī)院，太原，030012)

輕微型肝性腦病的研究進展與中醫(yī)治療

郭琲婷1郭曉霞2

(1 山西省中醫(yī)藥研究院，太原，030012； 2 山西省中醫(yī)院，太原，030012)

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy,MHE)是一種無明顯癥狀的神經認知功能紊亂性疾病，早期診斷和治療可以改善肝功能，提高患者生命質量，從而防止其進展為肝性腦病(Hepatic Encephalopathy,HE)，屬于HE發(fā)病過程的前期階段。近幾年，關于MHE的研究逐漸成為熱點，文章從中西醫(yī)研究的角度將MHE的定義、流行病學調查、發(fā)病機制、診斷和治療方法進行總結歸納，認為中西醫(yī)結合療法在MHE的未來相關研究中將會占據(jù)重要地位。

輕微型肝性腦病；流行病學；發(fā)病機制；診斷方法；中醫(yī)治療

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy,MHE)通常指部分肝硬化患者未見明顯肝性腦病(HE)的臨床表現(xiàn)，但是通過心理智能測試或神經生理學檢查等方法可發(fā)現(xiàn)患者有認知功能障礙，并排除其他已知腦病引起的中樞神經系統(tǒng)功能失調綜合征的可能，其具體表現(xiàn)為反復短暫和可逆發(fā)作的精神異常，因此屬于神經認知功能紊亂性疾病。

1 分類綜述

1.1 命名 早在19世紀80年代就有研究發(fā)現(xiàn)[1]部分肝硬化患者未服用任何神經精神類藥物且神經精神狀態(tài)正常時，其心理測量仍可發(fā)現(xiàn)異常，這類疾病在當時被稱為亞臨床肝性腦病(Subclinical Hepatic Encephalopathy，SHE)。由于缺乏典型的臨床癥狀，肝硬化伴隨認知功能紊亂者曾先后以“早期”“低級別”“亞臨床”等[2]術語來描述，但這種命名很容易被理解為因發(fā)病機制不同而形成的另外一種病癥。因此1998年維也納第Ⅺ次世界胃腸病大會[3]正式將其命名為“輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)”。目前應用最廣泛的West-Haven分級標準中將肝性腦病分為0～4級[4]，其中0級為輕微型肝性腦病，主要表現(xiàn)為不易覺察的人格或行為變化，不伴有撲翼樣震顫。2010年印度國家肝病研究學會(The Indian National Association for Study of the Liver，INASL)發(fā)布的MHE的診療共識[5]中再次對MHE的命名進行了統(tǒng)一和規(guī)范。次年國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會(International Society on Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism，ISHEN)指南[6]制定的SONIC分級標準將MHE和West-Haven分級1級的HE命名為“隱匿性肝性腦病(Cover Hepatic Encephalopathy，CHE)”，臨床表現(xiàn)為神經心理學和(或)神經生理學異常，無撲翼樣震顫及定向障礙。但目前國內學者在臨床應用中仍以MHE來命名。

1.2 流行病學 目前已有諸多學者對MHE的發(fā)生率進行了一系列研究。國外研究[7]顯示,肝硬化患者中有80%合并MHE，國內學者結合肝硬化患者Child評分及肝功能對肝硬化患者MHE的發(fā)病率進行研究，其結果為29.2%～57.1%[8]。多項研究指出[2,9]MHE的發(fā)生與患者的性別、年齡及文化程度無明顯相關性，但與Child評分等級關系密切，因此Child評分可作為獨立預防因素指導臨床治療[10]。還有研究報道[11]幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染與肝硬化患者MHE的發(fā)生率相關，建議肝硬化患者應定期監(jiān)測Hp感染情況。

1.3 發(fā)病機制 MHE的發(fā)病機制受多種因素的影響，包括氨中毒學說、錳中毒學說、假性神經遞質學說、γ-氨基丁酸學說及血漿氨基酸失衡學說等。目前普遍認同的觀點是MHE的發(fā)生是毒物積聚和機體代謝嚴重紊亂的相互協(xié)同作用所致，其病理生理基礎為肝細胞功能衰竭和各種原因造成的門-體分流。其中腸源性內毒素血癥學說在肝性腦病和肝細胞損傷的發(fā)病機制中占有重要的地位。MHE患者中小腸微絨毛的損傷，或胃腸道局部免疫防御機制受損，或腸道微環(huán)境的破壞等原因可導致腸道菌群失調，引起定植抗力下降及生物屏障作用減弱，發(fā)生小腸細菌過度生長(Small Intestnal Bacterial Over Growth，SIBO)，并釋放大量內毒素引起易位病，故肝硬化患者發(fā)生SIBO是導致體內內毒素增高的重要因素之一[12]。

1.4 診斷方法 診斷MHE常用的檢測方法包括心理智能測試、神經生理檢查、血清標志物檢測及影像學檢查等。

1.4.1 心理智能測試 心理智能測試中通過驗證的試驗包括數(shù)字連接試驗(NCT-A與NCT-B)、連線試驗、連點試驗和數(shù)字符號試驗(DST)。目前國際上常用NCT-A和DST兩項測試方法聯(lián)合應用，結果陽性即可診斷MHE。國內研究[9]卻發(fā)現(xiàn)，DST和NCT二者聯(lián)合使用與單用DST對MHE的診斷具有高度一致性，因此DST可作為診斷MHE的首選方法。

1.4.2 神經生理檢查 神經生理測試包括腦電圖和視聽事件相關的誘發(fā)電位(Evoked Potentials，EP)的檢測、臨界閃爍頻率(Critical Flicker Frequency,CFF)的檢測等。MHE患者的腦電圖(Electroencephalogram，EEG)為特異性的癲癇樣波和非特異性的θ和δ波[13]。但由于EEG在尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖時亦可發(fā)生改變，因此對MHE的診斷價值不大。EP是指感覺器官受刺激后，大腦皮質或皮質下層所產生的電位。MHE患者的EP主要表現(xiàn)為抑制性神經遞質的增加和或興奮性神經遞質的減少，其定量分析可用來預測MHE患者的病情變化[14]。CFE主要反映人眼對光刺激時間的分辨力。Sharma等[15]認為CFF測定不受年齡及文化程度的影響，比心理智能測試具有更高的敏感度和特異度，因此在MHE的診斷中應被優(yōu)先選擇。

1.4.3 血清標志物檢測 Montoliu等[16]發(fā)現(xiàn)血清標志物3-硝基酪氨酸在MHE的診斷方面具有高敏感度和特異度，可用作評價MHE患者預后的重要指標。

1.4.4 影像學檢查 目前診斷MHE的磁共振成像(MRI)方法主要是磁共振波譜成像技術(Magnetic Resonance Spectroscopy,MRS)，但因費用昂貴及對設備技術的高要求，不便臨床廣泛采用。Kato等[17]發(fā)現(xiàn)正電子發(fā)射計算機斷層成像技術(Positron Emission Tomography，PET)的18F-脫氧葡萄糖代謝值對診斷MHE有重要作用。但其診斷的特異度和敏感度未見進一步報道。

1.5 臨床表現(xiàn) MHE患者在臨床常以注意力、反應時間、工作記憶、視覺構成能力及細微運動行為缺陷為主要特征，并無明顯的HE相關癥狀和生化異常，因此有時只能通過精神量表或神經精神測試等特殊評估方法進行檢測。有學者發(fā)現(xiàn)[18]MHE患者的健康相關生命質量(Health-related Quality of Life，HRQOL)和日常功能有顯著降低趨勢，尤其反映在駕駛能力上。這是由于MHE患者注意力受損，反應遲鈍及視覺活動協(xié)調性減弱，導致很難遵循地圖指引并且在駕車刺激下易發(fā)生疲勞。如果對MHE患者不進行及時的干預治療，其智能水平將快速衰退，半年內可發(fā)展為HE。

1.6 西醫(yī)治療 目前MHE的西醫(yī)治療多致力于減少患者體內氨及內毒素的產生與吸收，從而幫助患者改善認知功能，提高生命質量。臨床上常用的方法可歸納如下。

1.6.1 工作生活 因MHE患者的認知功能下降，常易出現(xiàn)精神緊張、焦慮等情緒反應，因此建議從事非危險工種[19]。一項前瞻開放性試驗[20]通過對MHE患者進行營養(yǎng)學指導，發(fā)現(xiàn)合理的營養(yǎng)補充有助于改善MHE。另外合理進食早餐對提高MHE患者的注意力及操作能力有幫助[21]。均衡混合蛋白飲食被推薦作為MHE患者的最佳長期飲食方案。最新有研究[22]認為MHE患者與家屬共同參與的技能訓練可以延緩患者智能衰退的速度，從而有效地提高患者的生命質量。

1.6.2 去除誘因 尋找及去除誘因是治療輕微型肝性腦病的基礎，常見誘因包括消化道出血、高蛋白攝入、大量放腹水、電解質紊亂及感染等。

1.6.3 藥物治療 目前臨床上得到有效使用的藥物主要有乳果糖、微生態(tài)制劑、納洛酮、腸道非吸收抗生素、門冬氨酸鳥氨酸及支鏈氨基酸等。Sharma等[15]發(fā)現(xiàn)MHE患者經乳果糖治療后改善率為57%。多項隨機對照試驗研究[23]也顯示，口服乳果糖后MHE肝硬化患者的智力測驗結果顯著改善，認知能力和生命質量明顯提高。微生態(tài)制劑由益生菌、益生元和合生元組成，有利于腸上皮細胞營養(yǎng)狀態(tài)的改善并使腸道通透性降低，從而預防SIBO和內毒素血癥的發(fā)生，改善機體的高動力循環(huán)狀態(tài)[24]。李妍[25]發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑在治療MHE方面與乳果糖有相似的臨床療效，因其不良反應少的優(yōu)勢被推薦使用。納洛酮作為阿片受體的特異性拮抗劑，可降低由內源性阿片肽異常升高引起的繼發(fā)性腦病理損害，適用于有阿片類藥物誘因的MHE患者。腸道非吸收抗生素可有效抑制有害細菌的生長，減少氨及含氮化合物的生成，起到預防MHE的作用[26]，近年來被推薦為HE的治療藥物。有研究[27]顯示，利福昔明-α晶型可以成功逆轉輕微型肝性腦病，提高患者生命質量并預防復發(fā)。門冬氨酸-鳥氨酸(L-ornithine-L-aspartate，LOLA)對MHE患者有降低血氨、改善智力測驗成績及健康相關生命質量等作用[28]。支鏈氨基酸(Branched-chain Amino Acids，BCAA)可抑制大腦中假性神經遞質的形成，糾正氨基酸代謝失衡。隨機對照研究[29]顯示，BCAA對MHE患者有改善作用，可以安全地用于肝性腦病患者營養(yǎng)的補充。

1.7 中醫(yī)治療 近年來，中醫(yī)藥對于MHE的治療取得了不小的進展，在患者智能水平和肝功能的改善、生命質量的提高等方面具有一定優(yōu)勢，中醫(yī)藥的療效日益受到醫(yī)學界廣泛的關注與認可。

1.7.1 病因病機 根據(jù)MHE的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學將其歸為“郁證”“神昏”等范疇，其病因病機較為復雜，濕、痰、毒、熱、火、瘀、虛相互作用、互為因果均可導致MHE的發(fā)生。肝為肝臟，主疏泄而調暢氣機，調和氣血，通利經絡，因而保證臟腑、器官等活動的正常和調；大腸為傳導之官，變化出焉，將糟粕化為糞便，具有瀉而不藏、以通為用的特點；腦為元神之府，與精神活動有關?；颊邫C體受濕濁、痰瘀、火毒等作用，邪毒內盛而不得外泄，腦神終致蒙蔽，若內閉心包、引動肝風，則易形成肝厥，若腑氣不通，氣機升降失衡，清陽不升，濁陰不降，神明受擾，亦發(fā)為肝厥?！杜R證指南醫(yī)案》中曰：“病在肝膽胃經，三陽并而上升，故面火熾則痰涌，心竅為之閉塞”。《證治匯補》也認為“或大怒而動肝火，或大驚而動心火，或痰為火升，升而不降，壅塞心竅，神明不得出入……反為痰火所役”。故MHE的病因大致可歸納為外邪、情志飲食內傷、肝氣郁結、化火生痰、毒邪內蘊及心神被蒙等。王明剛等[30]認為，肺與大腸肅降失常是MHE的重要病機，脾胃衰微是其發(fā)病基礎，痰濁盤踞、上蒙心神腦竅是其致病關鍵?，F(xiàn)代研究多以邪毒蘊結、腦竅不通為基本病機。

1.7.2 辨證分型 根據(jù)MHE臨床表現(xiàn)形式，眾醫(yī)家學者的辨證分型各有不同。王靈臺[31]曾把HE分為濕濁蒙閉型、毒火攻心型、陰虛陽亢型和陰陽兩虛型四型。毛德文等[32]將HE分為4型：1)痰迷心竅，痰濕內盛型；2)熱入心包、熱毒熾盛型；3)肝陽上擾，肝腎陰虛型；4)神明無主，陰陽兩竭型。黃秋先等[33]主張將HE分為5型：1)毒火攻心，熱毒熾盛型；2)濕濁蒙竅、痰氣郁結型；3)心神昏亂，營血郁熱型；4)虛火兼瘀、陰虛陽亢型；5)陰竭陽脫型。姚凡[34]對MHE的證型及主要癥狀的頻數(shù)進行比較與篩選，確立MHE的主要證型為痰(濕)蒙清竅證、熱擾心神證、肝郁脾虛證、(肝)陰虛風動證。

1.7.3 辨證用藥 歷代醫(yī)家將四診合參、辨病與辨證相結合，準確選擇治療MHE的基本方并予以加減，及時對其進行干預，防止病情進展為HE。MHE治法多采用豁痰開竅、清熱解毒、疏肝解郁、補益心脾、滋陰潛陽等，用藥方式以口服中藥湯劑為主，通腑灌腸及靜滴中藥針劑為輔。其中，中藥湯劑多從解毒開竅、柔肝養(yǎng)陰、補益心脾入手。武海[35]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)基于腦腸同治理論的毒消肝清丸(玄參25 g、生地黃20 g、麥冬20 g、大黃3 g、芒硝2 g、院內制劑)對MHE肝腎陰虛腑實證患者具有滋補肝腎、瀉下排毒、緩解癥狀等的作用，療效優(yōu)于乳果糖口服液，具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。姚春等[36]證實解毒化瘀方(大黃5～15 g、茵陳20 g、赤芍15 g、白花蛇舌草10 g、郁金15 g、石菖蒲15 g，顆粒劑)能顯著提高肝硬化MHE病患者生命質量，改善其中醫(yī)證候，且療效優(yōu)于服用復合維生素B的對照組。劉亞爽[37]以乳果糖為對照藥物進行臨床研究，認為癲狂夢醒湯(桃仁24 g、柴胡10 g、香附9 g、青皮9 g、清半夏12 g、陳皮10 g、大腹皮12 g、赤芍15 g、桑白皮15 g、紫蘇子12 g、甘草15 g、木通6 g，水煎劑)聯(lián)合心理干預治療MHE療效明顯，不良反應較小。張平等[38]研究認為，在肝功能相關指標(ALT、AST)、血氨水平、血清氨基酸(支鏈氨基酸中的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)水平的改善方面，石軍顆粒組(石菖蒲，制大黃，敗醬草，院內制劑)明顯優(yōu)于乳果糖，且能明顯改善患者數(shù)字連接試驗(NCT-A)時間及數(shù)字符號試驗(DST)評分。章亮[39]治療MHE時選取“通腑開竅，通腑保肝”法，使各臟腑氣機升降恢復平衡，元神得安，故在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合清腸合劑(生大黃30 g、熟附片30 g、白及30 g、地榆30 g，水煎劑)保留灌腸并取得了明顯的療效。楊小徽等[40]亦認為，MHE應以通腑開竅、解毒導滯為治法，使用大黃煎劑(大黃30 g、烏梅30 g)保留灌腸可清除內毒素、降低血氨，排腸道毒濁之氣，開竅醒神，對MHE有治療作用。且黃國初等[41]認為大黃煎劑對MHE患者的血清代謝物譜無明顯影響。李鐵強等[42]選取清熱豁痰、醒神開竅法以清開靈注射液治療MHE，發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于乳果糖。甘大楠等將中醫(yī)藥治療MHE的療效優(yōu)勢概括為：改善心理智能，改善肝功能，恢復血氨水平，降低單用西藥引起的不良反應。

2 小結

近年來在國內外中西醫(yī)工作者的共同努力下，關于MHE的各項研究均取得了一定的進展，但標準的評判條例的缺乏影響了其診斷和療效的客觀判定。因此，未來關于MHE的研究應當做到更加深入和規(guī)范化，如開展大規(guī)模的臨床流行病學調查，全面認識MHE的核心發(fā)病機制，擴大臨床觀察指標范圍，建立規(guī)范的診斷和療效審判標準。目前西醫(yī)治療MHE的藥物多局限于腸道清毒、減少毒物吸收等方面，對于解毒護肝方面作用不明顯，且藥物長期使用易出現(xiàn)諸多不良反應，新的有效藥物尚待研發(fā)。在中醫(yī)治療方面，現(xiàn)有的臨床研究在治療MHE上多停留在經驗用藥方面，而患者體質、病情輕重的不同和醫(yī)者辨證標準、辨證要點的不同均不利于中醫(yī)臨床診療方案的規(guī)范化。為提高MHE患者的整體治療效果，可在現(xiàn)有臨床觀察指標的研究基礎上，從分子生物學、代謝組學等方面出發(fā)，增加觀察指標的范圍，以客觀準確的評價藥物療效。中西醫(yī)結合療法在MHE的未來相關研究中將會占據(jù)重要地位，臨床上可將西藥清氨導瀉、調節(jié)腸道菌群的作用與中藥清肝解毒、醒腦開竅的作用合理結合，以兼顧腸道、肝臟及中樞三方面的治療，充實完善診療思路，構建科學規(guī)范化的中西醫(yī)結合治療方案。

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TheResearchProgressofMinimalHepaticEncephalopathyandtheTreatmentStrategyofTraditionalChineseMedicine

Guo Beiting1,Guo Xiaoxia2

(1ShanxiResearchInstituteofTraditionalChineseMedicine,Taiyuan030012,China; 2ShanxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Taiyuan030012,China)

Minimal hepatic encephalopathy (MHE),belonging to the early stage of hepatic encephalopathy (HE),is a disease of neuro-cognitive dysfunction without obvious symptoms.Early diagnosis and treatment of MHE is beneficial to patients in improving their liver function and quality of life so as to help prevent its progression to HE.In recent years,researches on MHE have gradually become a hot spot.This article is a review of the definition,the epidemiology survey,the pathogenesis,the diagnosis and the treatment of MHE in the perspective of traditional Chinese medicine and Western medicine research.

Minimal hepatic encephalopathy (MHE); Epidemiology; Pathogenesis; Diagnosis method; Treatment of traditional Chinese medicine

山西省重點研發(fā)計劃項目(201603D321042)

郭琲婷(1990.04—)，女，山西省中醫(yī)藥研究院碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病，E-mial：980213842@qq.com

郭曉霞(1976.09—)，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病，E-mial：245467575@qq.com

R242；R241

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.061

(2016-10-16收稿 責任編輯：楊覺雄)