楊光，陳夢茜，金在順

(牡丹江醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江157000)

上轉(zhuǎn)換納米粒子在細(xì)胞檢測及腫瘤靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展

楊光，陳夢茜，金在順

(牡丹江醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江157000)

上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)具有發(fā)光譜窄、發(fā)光強度高、不產(chǎn)生自體熒光與光漂白、粒子本身無毒等優(yōu)點。將UCNPs與特定抗體相結(jié)合形成的抗體-UCNPs軛合物具有靶向性，作為新一代熒光探針用于細(xì)胞的靶向檢測。改變UCNPs的成分，可使UCNPs作為一種納米載體，搭載特定化療藥物對腫瘤病灶進(jìn)行靶向治療；同時UCNPs還具有光熱治療和光動力治療的性能，對腫瘤組織具有良好的協(xié)同治療效果。

上轉(zhuǎn)換納米粒子；靶向探針；靶向治療；分子成像

近年來，上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)作為一種新興的發(fā)光材料，在生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)、光學(xué)、環(huán)境監(jiān)測等領(lǐng)域引起了人們極大關(guān)注[1, 2]。由于其獨特的發(fā)光性能，已經(jīng)成功地應(yīng)用于細(xì)胞靶向檢測及腫瘤精準(zhǔn)治療。近年來其性能不斷被改進(jìn)，UCNPs可作為載體，裝載特定化療藥物，靶向殺死腫瘤細(xì)胞；同時對腫瘤還具有光熱治療(PTT)和光動力治療(PDT)的作用。UCNPs可作為一種性能優(yōu)越的靶向探針應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像，其已與常規(guī)影像檢查相結(jié)合，提高影像檢查的準(zhǔn)確度。現(xiàn)對UCNPs在細(xì)胞檢測、腫瘤靶向治療方面的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 UCNPs在細(xì)胞檢測中的應(yīng)用

1.1 腫瘤細(xì)胞 UCNPs靶向檢測腫瘤的功能已經(jīng)在細(xì)胞實驗中被證實。UCNPs合成后，表面分布有大量的帶有長烷基鏈的油酸，其在水中不能均勻分布而成一種疏水狀態(tài)。Cao等[3]使粒子表面連接6-氨基己酸，6-氨基己酸功能化的UCNPs既表現(xiàn)出良好的水溶性，又可以借助6-氨基己酸上的氨基基團(tuán)與葉酸(FA)結(jié)合。結(jié)果顯示，F(xiàn)A/6-氨基己酸功能化的UCNPs具有靶向性，成功地作為一種探針應(yīng)用于人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB)靶向成像。UCNPs也可應(yīng)用于其他種類細(xì)胞的靶向成像，Wang等[4]將其與人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)共同培養(yǎng)后上轉(zhuǎn)換熒光成像，結(jié)果顯示 NaYF4: Yb3+, Er3+UCNPs與HeLa細(xì)胞結(jié)合是基于兔抗癌胚抗原(CEA)8抗體與CEA之間特異性反應(yīng)而發(fā)生的靶向結(jié)合，CEA抗體修飾后的UCNPs適用于HeLa細(xì)胞的靶向成像。為使UCNPs既表現(xiàn)出親水性同時也要具有靶向性，Bogdan等[5]使UCNPs表面功能化連接肝素和堿性纖維母細(xì)胞生長因子(bFGF)。由于HeLa細(xì)胞表面存在有大量的bFGF受體[6]，功能化后的UCNPs不僅可以在水中均勻分部，而且理論上功能化后該粒子(肝素-bFGF-UCNPs)也具備了與HeLa細(xì)胞特異性結(jié)合的能力。未功能化的UCNPs與細(xì)胞培養(yǎng)后，細(xì)胞上幾乎未見熒光，而功能化的UCNPs與細(xì)胞培養(yǎng)后則可見明顯熒光。但之前文獻(xiàn)[7]已經(jīng)得出結(jié)論，肝素-UCNPs與HeLa細(xì)胞的結(jié)合并非是特異性結(jié)合，而是由于肝素作為陰離子多糖與細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)和其他帶電分子發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的結(jié)合。因此得出結(jié)論，由于bFGF與bFGFR之間的特異性反應(yīng)，肝素-bFGF-UCNPs得以與HeLa細(xì)胞靶向結(jié)合，進(jìn)而可用于對HeLa細(xì)胞的靶向成像[5]。以上研究均證實功能化后的UCNPs可用于HeLa細(xì)胞的靶向成像。因此可以推測，將兩個實驗融合，制備出一種靶向性更強的UCNPs，使之既偶聯(lián)有CEA抗體同時又帶有bFGF。與HeLa細(xì)胞共同孵育后，理論上該UNCPs對于HeLa細(xì)胞檢測的敏感性和靶向性將大大增強，將來有希望應(yīng)用于女性宮頸癌的早期篩查。

1.2 心肌細(xì)胞 縫隙連接是相鄰心肌細(xì)胞間電、化學(xué)偶聯(lián)的通道,亦是心室肌成為功能性合胞體的重要結(jié)構(gòu)。心肌有縫隙連接蛋白(CX)40、43與45的表達(dá),心室肌主要表達(dá)CX43。心肌在缺血再灌注、肥厚、衰竭、高膽固醇與糖尿病條件下,心肌細(xì)胞縫隙連接均發(fā)生重塑。由以上疾病引起的重塑特征相似，均為CX43表達(dá)降低合并非均勻化、側(cè)面化與去磷酸化[8]。因此，可以通過檢測CX43的表達(dá)量來評估心肌細(xì)胞的生長狀況。Nagarajan等[9]將二氧化硅包覆的NaYF4: Yb3+, Er3+UCNPs氨基功能化，與抗CX43抗體共價結(jié)合，形成CX43抗體-UCNPs軛合物。CX43抗體-UCNPs軛合物與心肌細(xì)胞(H9c2)共培養(yǎng)，隨著培養(yǎng)時間的延長，細(xì)胞不斷增殖。對該細(xì)胞進(jìn)行激光共聚焦成像發(fā)現(xiàn)，釋放明亮上轉(zhuǎn)換熒光的位點明顯增多。這主要是由于起初細(xì)胞數(shù)目較少，心肌細(xì)胞間的縫隙連接通道還未構(gòu)建完成，進(jìn)而導(dǎo)致CX表達(dá)量很少。待細(xì)胞增殖到一定密度后，心肌細(xì)胞彼此相鄰更為緊密，細(xì)胞間的縫隙連接通道形成，從而導(dǎo)致CX表達(dá)量也明顯升高，上轉(zhuǎn)換熒光位點也較之前增多。由于鼠成肌細(xì)胞CX43表達(dá)量非常低[10]，將鼠成肌細(xì)胞與CX43抗體-UCNPs軛合物在同樣的條件下培養(yǎng)，隨著培養(yǎng)時間延長，細(xì)胞表面的上轉(zhuǎn)換熒光的位點數(shù)依然很少。這證實了CX43抗體-UCNPs與H9c2細(xì)胞CX的結(jié)合是基于CX43抗體與CX43之間的特異性結(jié)合。因此認(rèn)為UCNPs還可用于檢測心肌細(xì)胞生長狀態(tài)。通過此方法對CX43的表達(dá)量進(jìn)行準(zhǔn)確檢測，將其作為一個重要指標(biāo)用于評估高血壓、糖尿病、心肌梗死等疾病的預(yù)后情況，同時對于早期篩查心臟疾病也具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs) BMSCs在臨床應(yīng)用方面已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，尤其是應(yīng)用于骨損傷修復(fù)和骨再生。研究表明，移植的BMSCs通過分化成為成骨細(xì)胞促進(jìn)骨的再生[11]，但其作用機(jī)制目前仍不明確。Ma等[12]制備了一種UCNPs用其標(biāo)記和監(jiān)測正處于分化過程中的兔BMSCs。他們首先將NaYF4: Yb3+, Er3+UCNPs用帶負(fù)電荷的聚丙烯酸(PAA)和帶正電荷的聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)去修飾形成PAH-PAA-UCNPs，以提高UCNPs被細(xì)胞攝取的能力[13]。將兔BMSCs(rBMSCs)和PAH-PAA-UCNPs在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中一起誘導(dǎo)培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)rBMSCs內(nèi)可見大片綠色熒光，且隨著PAH-PAA-UCNPs濃度增加熒光強度也變得更為強烈。因此認(rèn)為rBMSCs可以被PAH-PAA-UCNPs高效標(biāo)記，但并不能證明在rBMSCs分化過程中PAH-PAA-UCNPs對細(xì)胞起到了追蹤標(biāo)記的作用。骨鈣素(OC)是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種典型蛋白，通過免疫熒光實驗對骨鈣素進(jìn)行檢測可確定是否發(fā)生了成骨細(xì)胞分化[14]。為了進(jìn)一步驗證，將rBMSCs與PAH-PAA-UCNPs在生骨分化培養(yǎng)基中誘導(dǎo)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)培養(yǎng)14 d后，細(xì)胞內(nèi)可見OC表達(dá)陽性并且隨著誘導(dǎo)時間的延長OC表達(dá)量明顯增加，說明rBMSCs分化良好。同時，在分化的全過程中被標(biāo)記的rBMSCs內(nèi)可見強烈的上轉(zhuǎn)換熒光。因此認(rèn)為在rBMSCs成骨分化過程中，PAH-PAA-UCNPs可用于標(biāo)記、長期追蹤檢測rBMSCs。這為以后對干細(xì)胞治療疾病、損傷修復(fù)機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。

2 UCNPs在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用

Chen等[15]利用UCNPs的光學(xué)特點將其成功的應(yīng)用于DNA傳感器的發(fā)明。DNA傳感器主要是由UCNPs和兩個寡核苷酸(DNA1-生物素和DNA2-羅丹明)構(gòu)成。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制備好的DNA傳感器未與靶DNA結(jié)合時，在980 nm 近紅外光(NIR)激發(fā)下，僅見UCNPs所釋放的上轉(zhuǎn)換熒光，DNA2-羅丹明所釋放的熒光微乎其微。隨著靶DNA長度的增加，在580 nm處檢測到的熒光強度也隨之增加，這與羅丹明釋放光波長相一致，而UCNPs所釋放的綠色上轉(zhuǎn)換熒光強度則明顯下降。由于DNA傳感器與靶DNA之間遵循著堿基互補配對原則，因此，通過檢測羅丹明所釋放的熒光強度，可以對感興趣的DNA進(jìn)行靶向檢測，有助于在基因水平對疾病進(jìn)行早期診斷，尤其對于惡性腫瘤的早期預(yù)測意義重大。

2.1 作為化療藥物的載體 UCNPs可作為載體，搭載化療藥物靶向殺死腫瘤細(xì)胞，避免化療藥物對正常細(xì)胞的損傷。Wang等[16]將阿霉素(DOX)與葉酸功能化的UCNPs(FA-UCNPs)相連接。FA受體陽性的人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB)分別與UCNPs-FA-DOX、UCNPs-DOX進(jìn)行培養(yǎng)。結(jié)果顯示UCNPs-FA-DOX培養(yǎng)的KB細(xì)胞活性降低。將FA受體陰性的人宮頸癌細(xì)胞分別與UCNPs-FA-DOX、UCNPs-DOX進(jìn)行培養(yǎng)，顯示兩組HeLa細(xì)胞活性無明顯變化。證明在FA的靶向作用下，KB細(xì)胞對UCNPs-FA-DOX的內(nèi)吞作用增加。與外界環(huán)境相比，細(xì)胞內(nèi)pH值下降，DOX在細(xì)胞內(nèi)大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致KB細(xì)胞活性降低。因此認(rèn)為UCNPs不僅應(yīng)用于細(xì)胞的靶向檢測，其在載有化療藥物的條件下，還具備靶向殺腫瘤細(xì)胞的潛能。Yang等[17]以Y(OH)CO3: Yb3+, Er3+納米球為原料，與葉酸相結(jié)合，成功合成了NaYF4-PEI-FA軛合物。且通過實驗證實該空心/介孔結(jié)構(gòu)的粒子具有無毒性以及對于HeLa細(xì)胞的檢測具有靶向性。將NaYF4-PEI-FA軛合物與DOX結(jié)合，發(fā)現(xiàn)與NaYF4-PEI-FA-DOX軛合物共同培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞內(nèi)紅色信號明顯多于與NaYF4-PEI-DOX軛合物共同培養(yǎng)的細(xì)胞，證明前者細(xì)胞對DOX的攝取量更多。因此，空心/介孔結(jié)構(gòu)的NaYF4: Yb3+, Er3+納米粒子有潛力應(yīng)用于細(xì)胞的靶向成像以及抗腫瘤藥物的搭載。與Wang等研究相比，Yang等改進(jìn)了納米材料的性能，DOX的運載效率得到了較大提高，進(jìn)而可以高效殺傷、殺死腫瘤細(xì)胞。

2.2 PTT與PDT 將UCNPs的載體性能與其產(chǎn)生的光熱性能相結(jié)合，成功制備了新型納米探針，可對腫瘤進(jìn)行藥物和光熱協(xié)同治療。PTT作為一種微創(chuàng)治療方法，已經(jīng)引起了研究者的廣泛關(guān)注。在近紅外光的激發(fā)下，新型粒子可將近紅外光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮茏饔糜谀[瘤細(xì)胞進(jìn)行抗癌治療[18]。Liu等[19]成功制備了具有上述功能的UCNPs，該粒子中心部分含有硫化銅(CuS)，最外圍被聚丙烯酸(PAA)包覆，形成UCNPs-CuS-PAA耦合物(UCP)，證實UCP具有良好的光熱性能。他們還發(fā)現(xiàn)由于粒子表面的PAA帶有負(fù)電荷而DOX帶有正電荷，UCP對于DOX的搭載能力也提升至18%。將其經(jīng)尾靜脈注射于背部長有肝癌(H22腫瘤細(xì)胞)的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小及重量均減小。因此認(rèn)為在808 nm NIR的激發(fā)下，UCP可作為一種良好的探針應(yīng)用于腫瘤的藥物、光熱協(xié)同治療，大大提高了腫瘤的治療效率。

PDT是利用光敏藥物和激光活化治療腫瘤的一種新方法。在一定波長光的刺激下，光敏劑會將能量傳遞給細(xì)胞周圍的氧，形成活性氧簇(ROS)。ROS可引起一系列的腫瘤血管反應(yīng)，如血管痙攣、血流淤滯、血栓形成、血管永久閉塞等，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至死亡[20]。

Liang等[21]制備了一種集細(xì)胞靶向成像與光動力療法于一體的上轉(zhuǎn)換納米探針。將玫瑰紅(RB)光敏劑封裝于粒子內(nèi)，表面連接蛋白G(LPG)修飾，粒子與抗上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)抗體相結(jié)合，成功制備具有靶向成像功能和光動力療法的UCNPs(UCNPs-RB-LPG-Ab)。將UCNPs-RB-LPG-Ab分別與人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)和EpCAM陰性表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞(BV2)培養(yǎng)1 h，發(fā)現(xiàn)HT29細(xì)胞表面可見大量的上轉(zhuǎn)換熒光而BV2細(xì)胞表面的熒光強度則微乎其微。此外他們還做了兩組對照試驗，將未連接有抗體的UCNPs-RB-LPG和連接有CRY104抗體的UCNPs-RB-LPG-CRY104分別與HT29細(xì)胞培養(yǎng)，上轉(zhuǎn)換成像后細(xì)胞表面均未見綠色熒光，他們認(rèn)為UCNPs-RB-LPG-Ab可用于HT29細(xì)胞的靶向成像。將HT29細(xì)胞分別與UCNPs-RB-LPG-Ab和UCNPs-LPG-Ab孵育，并且給予相同的980 nm NIR激發(fā)時間，發(fā)現(xiàn)前一組細(xì)胞活性明顯低于后一組。因此，他們得出結(jié)論UCNPs-RB-LPG-Ab不僅可以用于腫瘤細(xì)胞的靶向成像，正是由于粒子內(nèi)RB的存在，其擁有了對腫瘤細(xì)胞靶向PDT作用。UCNPs的PDT可使腫瘤組織內(nèi)呈現(xiàn)缺氧狀態(tài)，生物還原藥物替拉扎明(TPZ)作為一種化療藥物在缺氧狀態(tài)下可被活化，對腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用。Liu等[22]運用以上原理將UCNPs、光敏劑(PS)和TPZ相結(jié)合，成功制備UCNPs-PS-TPZ。將其與HeLa細(xì)胞混合培養(yǎng)并被暴露在NIR下一定時間，發(fā)現(xiàn)與UCNPs-PS-TPZ共同培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增多。另外還發(fā)現(xiàn)，UCNPs-PS-TPZ明顯抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。因此他們認(rèn)為UCNPs-PS-TPZ在對腫瘤有化療與PDT雙重作用。

PTT與PDT是無創(chuàng)光治療的主要方法[23]。二者結(jié)合明顯促進(jìn)光治療效率，達(dá)到協(xié)同治療效果。由于適當(dāng)水平的熱效應(yīng)增加了腫瘤內(nèi)血液流動，腫瘤內(nèi)氧含量增加，改善了光動態(tài)治療功效[24]。Chen等[25]制備具有PDT和PTT雙功能的UCNPs，在相同808、980 nm NIR激發(fā)時間下分別與小鼠乳腺癌細(xì)胞(4T1)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)與具有PDT和PTT雙重功能UCNPs一起培養(yǎng)的4T1細(xì)胞的活性比與具有單一治療功能的UCNPs一起培養(yǎng)的細(xì)胞要低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尾靜脈注射具有PDT和PTT雙功能UCNPs的裸鼠體內(nèi)腫瘤明顯縮小。因此認(rèn)為，PDT和PTT對于腫瘤的協(xié)同治療效果要明顯好于其中單一方法的療效。

UCNPs作為一種全新的對比劑已廣泛用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，并且已經(jīng)取得了巨大突破。UCNPs從最初僅應(yīng)用于細(xì)胞的靶向成像發(fā)展至搭載有特定的化療藥物對腫瘤細(xì)胞精準(zhǔn)殺死，并與其獨特的PDT、PTT性能相結(jié)合對腫瘤組織進(jìn)行協(xié)同治療，提高了腫瘤治療效率。為以后對疾病的早期診斷、靶向定位、精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。這將有可能提高腫瘤的治愈率，減少病死率。同時也極大地推動了分子成像技術(shù)的發(fā)展，為以后醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展指明了方向。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(81172204)；牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新科研項目(2016YJSCX-03MY)。

金在順(E-mail：zaishun5@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.05.034

R443

A

1002-266X(2017)05-0100-04

2016-10-07)