段光臣, 任 穎

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院 特需醫(yī)療科, 上海, 200233)

心臟疾病與非甲狀腺病態(tài)綜合征的相關(guān)性研究進展

段光臣, 任 穎

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院 特需醫(yī)療科, 上海, 200233)

非甲狀腺病態(tài)綜合征; 心臟疾病; 心力衰竭; 甲狀腺激素

非甲狀腺病態(tài)綜合征(NTIS)指在無明顯甲狀腺疾病的情況下出現(xiàn)甲狀腺功能檢查的異常。研究[1-3]發(fā)現(xiàn)多種疾病的進程中都伴有這種綜合征的出現(xiàn)，表現(xiàn)為血漿游離T3減少，血漿反T3蓄積，血漿游離T4和促甲狀腺激素(TSH)正?；蚪档?。傳統(tǒng)觀點[4]認為NTIS是非甲狀腺疾病狀態(tài)下減慢代謝、儲存能量的一種生理性適應(yīng)。目前研究[5]表明低T3發(fā)生的病理生理機制復雜，下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT軸)中樞部分和外周部分以及肝腎等臟器都有參與，而且對于低T3時是否需要補充甲狀腺激素仍證據(jù)不足。在充血性心衰患者當中，非甲狀腺病態(tài)與患者死亡率明顯增加相關(guān)。低甲狀腺激素狀態(tài)對心血管系統(tǒng)的直接影響可能解釋這種風險的相關(guān)性。本研究探討了NTIS出現(xiàn)的病因及發(fā)病機制, NTIS與心臟疾病預后的關(guān)系及其潛在的病理生理意義，同時還有補充甲狀腺激素對伴NTIS的心臟疾病患者近期和遠期預后的影響，現(xiàn)綜述如下。

1 NTIS發(fā)病機制進展

NTIS常合并出現(xiàn)在多種疾病中，如心臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、嚴重感染，以及饑餓、嚴重的營養(yǎng)不良和外科術(shù)后等狀況，在NTIS狀態(tài)下，外周甲狀腺激素濃度的變化，特別是T3的降低與多種機制相關(guān)。

1.1 HPT軸外周部分機制

血漿游離T3濃度降低，其外周機制方面源于外周甲狀腺激素代謝的改變，由脫碘酶活性改變引起的外周組織T4向T3轉(zhuǎn)化減少[6]。循環(huán)中甲狀腺結(jié)合球蛋白、清蛋白以及這二者與甲狀腺激素的親和力變化也是引起T3減少的部分原因。臨床研究和體外實驗[7-8]都發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子如白細胞介素-6在NTIS的發(fā)展過程中扮演了重要的角色。Vidart J等[9]的一項隨機的、多中心的臨床實驗，對急性心肌梗死患者通過靜脈途徑給予氮-乙酰半胱氨酸，發(fā)現(xiàn)氮-乙酰半胱氨酸阻止血漿T3水平降低，促進血漿反T3水平降低，檢測氮-乙酰半胱氨酸干預組和安慰劑組細胞內(nèi)、外抗氧化分子以及總羰基含量發(fā)現(xiàn), 48 h后干預組抗氧化分子含量明顯增加，總羰基含量明顯下降，而安慰劑組前后無明顯差異，認為給予氮-乙酰半胱氨酸可以快速逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死患者因氧化應(yīng)激導致的急性期甲狀腺激素水平紊亂。因此氧化應(yīng)激狀態(tài)影響著甲狀腺激素水平變化。Langouche L等[10]一項隨機的、多中心的臨床研究納入4 640例入住重癥監(jiān)護室的外科術(shù)后成年患者，隨機分為早期腸外營養(yǎng)組(入住重癥監(jiān)護室后48 h內(nèi)即開始腸外營養(yǎng))和延遲的腸外營養(yǎng)組(入住重癥監(jiān)護室后，前8 d內(nèi)未開始腸外營養(yǎng))，亞組分析納入其中復雜外科術(shù)后的、排除280例行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的患者，探討嚴重疾病患者早期營養(yǎng)限制對非甲狀腺病態(tài)的影響，以及和預后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)延遲腸外營養(yǎng)組并發(fā)癥減少，恢復加快，延遲組循環(huán)中TSH、總T4、T3水平，T3/反T3比率和瘦蛋白水平都降低, T4進一步降低減少了延遲腸外營養(yǎng)的預后獲益，而進一步降低的T3/反T3比率從統(tǒng)計學上解釋了部分預后獲益，提示嚴重疾病早期耐受營養(yǎng)限制可以加快恢復，進一步疾病發(fā)展則使非甲狀腺病態(tài)惡化，表明嚴重疾病患者，與營養(yǎng)限制相比，更加顯著的外周甲狀腺激素失活可能是一個有益的適應(yīng)，然而T4降低可能是有害的。de Vries EM[11]等一項對大鼠進行禁食(36 h)和食物限制(21 d, 每日提供食物需要量的50%)動物實驗發(fā)現(xiàn)，禁食36 h后血漿T3、T4都下降，而食物限制只有19%出現(xiàn)血漿T4濃度下降; 禁食36 h后肝臟組織T3濃度而非T4出現(xiàn)下降，而且21 d食物限制后肝臟組織T3、T4濃度都下降，進一步檢測肝臟脫碘酶發(fā)現(xiàn)禁食36 h的3型脫碘酶 mRNA表達和活性出現(xiàn)明顯增加, 21 d食物限制后3型脫碘酶mRNA表達和活性也同樣增加，但弱于前者，因此食物限制和禁食引起肝臟甲狀腺激素代謝的顯著改變，這可能是引起NTIS中所觀察到TH濃度變化的原因之一。

1.2 HPT軸中樞部分機制

就HPT軸中樞部分改變方面, de Vries EM等[12]通過對既往垂體表達的2型脫碘酶在垂體層面甲狀腺激素代謝中所起作用的基礎(chǔ)研究總結(jié)后推斷: 疾病引起腦室膜細胞2型脫碘酶表達增加，進而促進T3產(chǎn)生增加，最終抑制了下丘腦室旁核促甲狀腺釋放激素(TRH)釋放。應(yīng)用特殊抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB和垂體2型脫碘酶表達上調(diào)存在因果關(guān)系。de Vries EM等[13]繼續(xù)對敲除腦室膜細胞炎癥通路組成元件RelA(核轉(zhuǎn)錄因子-κB的p65亞基)基因的小鼠(RelAASTKO)研究時發(fā)現(xiàn), RelAASTKO小鼠脂多糖誘導2型脫碘酶增加，并且和同窩出生的野生型小鼠相比，其下丘腦的Trh mRNA水平減少，然而垂體Tshβ亞基表達和血漿甲狀腺激素濃度持續(xù)降低，推論RelA是脂多糖誘導下丘腦2型脫碘酶增加和TRH減少的必要因素，然而HPT軸中樞部分改變并不是垂體Tshβ亞基表達降低和血漿甲狀腺激素濃度降低所必需的。van Zeijl CJ等[14]體外試驗促炎細胞因子通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB誘導GPB5(TSH的亞單位，另一個是GPA2)轉(zhuǎn)錄，嚴重疾病狀態(tài)下小鼠體內(nèi)垂體和下丘腦中GPB5(非GPA2)轉(zhuǎn)錄上調(diào)以及缺乏GPB5亞單位減少垂體和下丘腦中TSH受體抑制，說明GPB5單獨發(fā)揮作用，并且在嚴重疾病中參與TSH受體調(diào)節(jié)，該研究首次發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)GPB5的調(diào)控機制，這也增加了疾病下HTP軸中樞部分改變的的機制的復雜性。

1.3 藥物對甲狀腺激素水平的影響

心內(nèi)科常用藥物，如強效的Ⅲ類抗心律失常藥物胺碘酮，通過蓄碘、T3-受體結(jié)合力改變、影響脫碘酶的活性及代謝來影響甲狀腺，扮演了弱的T3拮抗劑作用[15]; 而某些藥物，如大劑量皮質(zhì)醇激素應(yīng)用的患者下丘腦TRH的釋放受到抑制，并且TSH對下丘腦的負反饋效應(yīng)也受到抑制; 多巴胺也可影響垂體促甲狀腺激素分泌，從而使甲狀腺激素分泌減少。

2 NTIS與心臟疾病的聯(lián)系

Opasich C等[16]早期的一項大樣本的、前瞻性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患有中、重度心衰的患者中NTIS的發(fā)生率為18%, 并且NTIS的出現(xiàn)與心臟功能受損的程度相關(guān)。Frey A等[17]對758例收縮型心衰的住院患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在中位數(shù)為3年的隨訪時間段內(nèi)，調(diào)整年齡因素后，合并正常甲狀腺病態(tài)綜合征的心衰患者較甲狀腺功能正?；颊咚劳雎试黾?倍，然而亞臨床及臨床甲狀腺功能減退患者都和調(diào)整年齡因素后的死亡率增加不相關(guān)，因此對于中重度心衰患者，進一步診斷和治療亞臨床甲狀腺功能減退不是必要的，而正常甲狀腺病態(tài)綜合征是心衰患者預后差的重要預測因子。Ozcan KS等[18]的一項針對457例經(jīng)歷冠脈介入術(shù)的急性ST段抬高型心肌梗死患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，游離T3水平低在急性心肌梗死患者中常見，并且是其短期(住院期間死亡率)和長期(遠期死亡率)預后差的強烈預測因子。Kozdag G等[19]研究缺血性和非缺血性的擴張性心肌病患者多因素分析后發(fā)現(xiàn)，高B型鈉尿肽和低游離T3可能是其預后差(再住院率和死亡率)的預測因素，二者結(jié)合在評估慢性心衰患者預后時意義更大。Chuang CP等[20]對伴有心衰的嚴重疾病患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，T3水平是其全因死亡率和心臟病因死亡率的一個獨立的預測因子，而且高水平的氮末端B型鈉尿肽前體和低水平的T3預示著這類患者的長期預后會更差。Dietrich JW等[21]對心臟外科術(shù)后房顫發(fā)生的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于心臟外科術(shù)后房顫患者，血漿游離T3濃度明顯降低，但仍然在正常范圍內(nèi), 3, 5-二碘甲狀腺原氨酸濃度和反T3濃度正相關(guān)，和游離T3濃度呈負相關(guān)，而且3, 5-二碘甲狀腺原氨酸濃度在NTIS和最終發(fā)生心臟外科術(shù)后房顫患者中明顯升高。多因素Logistic回歸分析顯示，游離T3, 3, 5-二碘甲狀腺原氨酸、總心房傳導時間、左房容量指數(shù)和Fas配體是心臟外科術(shù)后房顫的獨立預測因子，證實心臟外科術(shù)后房顫患者出現(xiàn)游離T3降低并且首次提出心臟NTIS患者3, 5-二碘甲狀腺原氨酸升高。

3 心腎綜合征

無論是生理還是病理情況下，心臟和腎臟功能都密切相關(guān)。心衰可以導致腎衰，腎衰也可以導致心衰，這種情況被稱為心腎綜合征[22]。心腎綜合征代表著腎衰和充血性心衰最后的共同通路，并且預后差，所以聯(lián)系腎衰和心衰進程的因素被稱心腎連接因子。處于非甲狀腺病態(tài)范疇的甲狀腺功能和含量的改變被認為是心腎連接因素，正如伴隨非甲狀腺病態(tài)發(fā)展的腎衰和心衰進程一樣。

de Jager DJ等[23]研究發(fā)現(xiàn)在心血管疾病死亡率方面，終末期腎衰患者比普通人群高8倍還多，并且Smith GL等[24]發(fā)現(xiàn)心腎綜合征患者心血管死亡率還會進一步增加。Xu G等[25]對176例慢性腎臟病患者研究發(fā)現(xiàn)，血漿游離T3與白細胞介素-6水平和左心室質(zhì)量指數(shù)與過早的心血管疾病事件相關(guān)，低血漿游離T3與高白細胞介素-6水平是慢性腎臟病患者心血管疾病事件發(fā)生的強烈預測因子。Meuwese CL等[26]隨訪研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎衰患者血管疾病死亡率部分歸因于非甲狀腺病態(tài)的發(fā)生。心臟疾病和腎臟疾病都常伴隨非甲狀腺病態(tài)的發(fā)生，多種因素，如炎癥、營養(yǎng)不良等普通因素以及心臟和腎臟疾病特異的病理生理因素導致非甲狀腺病態(tài)的進展，反之，非甲狀腺病態(tài)可以導致心血管和腎臟功能惡化，患有心臟疾病和/或腎臟疾病患者因心血管疾病死亡的風險性增加也與NTIS相關(guān)，在心臟和腎臟衰竭的情況下非甲狀腺病態(tài)的發(fā)生以及對器官、系統(tǒng)帶來的惡性影響表明，非甲狀腺病態(tài)在心腎綜合征中扮演了一個心腎連接因子的作用[27]。

4 補充激素對合并NTIS心臟疾病的影響

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素主要的靶器官，甲狀腺激素可以通過多種途徑對心臟功能和外周血管張力發(fā)揮作用，明顯的甲狀腺功能減退引起心肌收縮力下降，反過來減弱的心肌收縮力又降低甲狀腺激素代謝[28]。亞臨床甲狀腺功能減退也展現(xiàn)出左心室舒張功能損傷，但通過甲狀腺激素替代治療，左心室舒張功能又恢復正常[29]。

D'Aloia A 等[30]一項針對嚴重失代償心衰患者短期多巴酚丁胺治療的初步試驗發(fā)現(xiàn)多巴酚丁胺逆轉(zhuǎn)低T3綜合征與持續(xù)狀態(tài)的嚴重心衰患者短暫血流動力學及神經(jīng)激素改善是相關(guān)的。Mittnacht J等[31]一項對經(jīng)歷體外循環(huán)患兒急性期出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能障礙給予T3干預的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，采用靜脈輸注給予T3方式(術(shù)后第1天2 μg/kg、第2～12天1 μg/kg), 短期內(nèi)可以減少患兒術(shù)后護理時間，并改善心肌功能，長期隨訪(隨訪年限為10～19.6年，中位數(shù)為10.7年)后通過量表法對研究對象的認知功能、集中力和注意力、執(zhí)行功能、粗大和精細運動技能檢測發(fā)現(xiàn)2組無明顯差異，因此術(shù)后短期的T3補充對經(jīng)歷體外循環(huán)患兒生長、甲狀腺功能、心臟功能、全量表智力、集中力和注意力、運動系統(tǒng)發(fā)育并無長期獲益。雖然給予補充甲狀腺激素能夠使患者血漿甲狀腺激素水平正?；?，并且短期內(nèi)對心室功能和神經(jīng)內(nèi)分泌狀況有所改善[32], 但是長期應(yīng)用對患者遠期預后的影響仍缺乏有力證據(jù)，因此需要更多大樣本的隨機對照試驗來明確甲狀腺激素替代治療對伴有NTIS的心臟疾病患者的臨床意義。

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A

1672-2353(2017)24-231-04

10.7619/jcmp.201724103

2017-06-22

任穎