莫尚堯，黃 江，吳 池，劉躍建△

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院呼吸內科，四川 成都 610072)

△通訊作者

介入肺臟病學在非小細胞肺癌中的診斷進展

莫尚堯1，2，黃 江2，吳 池2，劉躍建1，2△

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院呼吸內科，四川 成都 610072)

介入肺臟病學是利用微創(chuàng)的方式為可疑肺癌患者進行診斷和分期，目前仍處于不斷發(fā)展的學科領域。如熒光支氣管鏡、窄帶成像技術對發(fā)現(xiàn)早期非小細胞肺癌有一定的價值；新技術如超聲支氣管鏡、電磁導航纖維支氣管鏡、虛擬支氣管鏡可為肺癌的診斷和分期提供相關依據(jù)；此外，內科胸腔鏡能夠在直視下觀察胸膜腔的變化并可進行胸膜壁層和(或)臟層活檢，在胸膜惡性腫瘤診斷中有重要價值。本文就介入肺臟病學的相關技術在非小細胞肺癌中的診斷進行簡要綜述。

介入肺臟病學；支氣管鏡；內科胸腔鏡；肺癌

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因[1]，嚴重威脅著人類的健康和生命。然而，肺癌的高死亡率、低存活率與肺癌是否能早期診斷治療密切相關。近年來，介入肺臟病學的普及與迅速發(fā)展，對肺部疾病，特別是肺癌的早期診斷提供了更科學更直觀的依據(jù)。介入肺臟病學是一門涉及呼吸病侵入性診斷和治療操作的新興學科，其專業(yè)領域涉及各種呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和分期，側重于胸部腫瘤，良、惡性氣道狹窄，胸膜疾病及肺血管性病變的治療。

1 介入肺臟病學概述

介入肺臟病學技術是以內窺鏡作為介入工具，在人體肺臟內進行內窺鏡操作，更深入地進行診斷和治療的一組新技術。在2002年由歐洲呼吸學會(ERS)和美國胸科學會(ATS)共同起草的一份關于肺臟病學方面的綱領性文件《歐洲呼吸學會/美國胸科學會關于介入肺臟病學的聲明》[2]中將“介入肺臟病學”定義為：一門涉及呼吸病侵入性診斷和治療操作的醫(yī)學科學與技術，掌握它除了需要接受標準的呼吸病學專業(yè)訓練外，還必須接受更加專業(yè)的相關訓練，才能做出更加專業(yè)的判斷。其診治范圍側重于復雜氣道內病變的處理，包括良、惡性病變所致的中央氣道狹窄，胸膜疾病以及肺血管病變等的診斷和治療。涉及的技術主要包括硬質支氣管鏡檢術、經(jīng)支氣管針吸活檢術(transbronchial needle aspiration，TBNA)、自熒光支氣管鏡檢術、支氣管腔內超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)、經(jīng)皮針吸肺活檢術、支氣管鏡介導下的激光、高頻電灼、氬等離子體凝固(argon-plasma coagulation，APC)、冷凍、氣道內支架植入、支氣管內近距離后裝放療、光動力治療、經(jīng)皮擴張氣管造口術、經(jīng)氣管氧氣導管置入術、內科胸腔鏡以及影像引導的胸腔介入診療[3]。特別是近年來，諸多創(chuàng)新性診療技術不斷涌現(xiàn)，充分顯示出該學科快速發(fā)展的態(tài)勢。

2 介入肺臟病學在發(fā)現(xiàn)早期非小細胞肺癌中的技術

肺癌是世界上最常見和死亡率最高的惡性腫瘤[4]。由于肺癌早期缺乏特異性癥狀，大部分患者就診時已經(jīng)處于晚期，5年總的生存率僅為15.6%[5]。因此，早期診斷是肺癌治療的成功的關鍵。支氣管肺癌的發(fā)生發(fā)展是漸變的過程，通常要經(jīng)歷從輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌、侵襲性癌等多個階段，這為早期診斷肺癌提供了潛在可能性。

普通白光支氣管鏡(white light bronchoscopy，WLB)是根據(jù)支氣管黏膜改變來診斷肺癌，如管腔內局部增生隆起、黏膜粗糙不平、充血、水腫、糜爛等；在表現(xiàn)異常部位可行活檢、針吸活檢、刷檢、灌洗等操作獲取病理標本。但其對原發(fā)于支氣管上皮內及黏膜下的早期病灶則難以檢出，導致其對早期肺癌的陽性檢出率并不高。隨著光學和計算機技術的發(fā)展，主要用于肺癌早期篩查的自發(fā)熒光支氣管鏡(autofluorescence bronchoscopy，AFB)已經(jīng)研制，并廣泛用于臨床。AFB利用正常和異常支氣管黏膜具有不同熒光屬性，根據(jù)觀察熒光的差異來判斷是否為癌變病灶。即正常組織表現(xiàn)為綠色熒光信號，在有組織增生和原位癌(CIS)的部位，熒光輻射會減弱，并且以綠光減弱更明顯，圖像就會偏紅色。Chen等[6]在一薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)AFB在檢測肺癌和癌前病變優(yōu)于常規(guī)WLB。臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，與WLB相比AFB診斷肺癌及癌前病變具有較高的敏感性，但其特異性不高。難以區(qū)分氣道炎癥還是異常增生組織，從而限制了它減少不必要活檢的能力，因此有必要嚴格掌握AFB的適應證。AFB在中央氣道黏膜不典型增生、原位癌診斷中是一種有效的早期定性、定位診斷工具，通常與WLB聯(lián)合進行。Haussinger等[8]隨機對照多中心實驗表明，在早期肺癌診斷時，與單獨WLB檢查相比，AFB聯(lián)合WLB可將診斷的敏感性提高約1.42倍，但是特異性會降低約0.94倍。AFB聯(lián)合WLB可以作為癌前病變和早期肺癌篩查和監(jiān)測的重要手段。此外，Ye等[9]研究發(fā)現(xiàn)AFB對肺癌診斷敏感性高，有利于指導肺癌手術切除范圍，降低術后復發(fā)率。

窄帶成像技術(narrow band imaging，NBI)是利用濾光器過濾內鏡光源所發(fā)出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜，其藍色光譜波長為390～445 nm，而綠色光譜波長為530～550 nm，其優(yōu)勢不僅能夠精確觀察支氣管黏膜上皮形態(tài)，還可觀察上皮血管網(wǎng)的形態(tài)[10]。血管生成鱗狀上皮異型增生(angiogenic squamous dysplasia，ASD)的特點是微血管出芽進入氣管黏膜的不典型增生細胞。ASD微血管內的血紅蛋白會吸收大部分綠色熒光，由此引起癌前病變區(qū)呈現(xiàn)異常熒光，且同ASD血管密度異常顯著相關。Chen等[11]將NBI與AFB聯(lián)合用于中央型肺癌患者的研究，結果提示與單獨使用AFB相比，可提高AFB的特異性。隨著新型支氣管鏡成像技術的出現(xiàn)，如高倍成像支氣管鏡、共聚焦激光顯微內鏡等，我們有待觀察其與NBI聯(lián)合使用帶來的新發(fā)現(xiàn)。

3 介入肺臟病學在非小細胞肺癌中診斷和分期的新技術

3.1 超聲支氣管鏡(endobronchial ultrasonography，EBUS) EBUS是將微型超聲探頭通過纖維支氣管鏡進入氣管、支氣管管腔，通過實時超聲掃描，獲得氣管、支氣管管壁各層次的組織學特征及周圍鄰近臟器的超聲圖像，從而進一步提高診斷水平。EBUS有兩種類型：徑向和線性EBUS。徑向EBUS常用于引導TBNA活檢和周圍型肺病灶的診斷；還有助于中央型肺癌支氣管壁的評估，區(qū)分早期和浸潤性肺癌；微型徑向EBUS的應用，結合導引鞘和其他指導配件，允許更小更周圍性肺病變的訪問。線性EBUS可提高TBNA在縱膈、肺門、肺內淋巴結活檢的診斷率[12]。淋巴結性質的確定及分期是非小細胞肺癌的診斷和治療的重心。Fernandez等[13]研究顯示，EBUS-TBNA在肺癌縱隔分期中的敏感性、特異性和陰性預測值分別為91.17%、100%和92.9%。最新美國胸科醫(yī)師對肺癌管理與治療指南中推薦EBUS檢查可作為肺癌診斷與分期的首選檢查方法[14]。食道超聲引導細針穿刺和EBUS-TBNA已被證明在肺癌診斷和分期中有很高的診斷率[15]。預測這種技術與PET-CT結合將取代手術或胸腔鏡分期成為肺癌分期的“金標準”。

3.2 電磁導航纖維支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB) ENB是一個相對較新的技術，這項技術首次被Schwarz等于2003年使用在動物模型中。目前廣泛使用的ENB系統(tǒng)是SuperDimension公司研制的InReach系統(tǒng)。InReach系統(tǒng)利用胸部CT圖像進行三維重建結構路線圖，然后在支氣管鏡檢查過程中攜帶引導導管達到病變部位。由于引導導管頂端攜帶有電磁定位傳感器，因此可以將病變位置實時地再現(xiàn)到預先生成的肺臟3D路線圖上。患者躺在磁性板上使得全胸處于弱磁場中，插入頭端帶有微傳感器的特殊彎曲導管伸入支氣管腔內。導管可以通過旋轉準確地送達病灶所在部位進行穿刺活檢。ENB能夠獲取普通支氣管鏡無法到達的周圍型肺病變。2015年一篇Meta分析[16]，共納入15文獻，共1161個肺結節(jié)被活檢，其診斷率為59.5%～94%，計算合并的敏感性和特異性分別為82%和100%。ENB對淋巴結轉移和肺癌分期上的診斷價值和安全性也有報道。Gex等[17]薈萃分析，納入了15項試驗，共1033個肺結節(jié)，ENB檢測癌癥的敏感度為71.1%(95%CI：64.6～76.8)，陰性預測值為52.1%(95%CI：43.5～60.6)，氣胸的發(fā)生率為3.1%，需要胸腔引流者為1.6%。此外，ENB還有幾個其他應用，包括放置基準標記和近距離放射治療導管，指導經(jīng)氣管和經(jīng)支氣管對縱隔淋巴結和支氣管腫塊的活檢，以及支氣管鏡下胸膜染色標記用于手術病變定位[18]。

3.3 虛擬支氣管鏡(Virtual bronchoscopy，VB) VB采用CT掃描圖像構建一個三維計算機生成的支氣管樹的圖像。支氣管管道是由CT圖像構成的，并顯示支氣管樹的虛擬圖像。概念上類似于上面的ENB，但技術上，沒有使用GPS導航，然而，為了達到最接近周圍病變的靶點，能順利推進活檢器械，當執(zhí)行實時支氣管鏡時，虛擬支氣管鏡產(chǎn)生的圖像與醫(yī)生執(zhí)行路徑兩者相關聯(lián)。VB需要一種成像方式來確定活檢器械的位置，因此，VB需與帶有導引鞘的CT引導的超細支氣管鏡、熒光支氣管鏡、EBUS聯(lián)合使用[19]。VB可超越狹窄的顯示區(qū)域，并采用體繪制方法顯示額外的結構；因此，其在氣道狹窄、支氣管內惡性腫瘤、術后支氣管并發(fā)癥的評價中有一定的價值。Radwan等[20]研究顯示，VB在支氣管腫瘤診斷中的特異性和敏感性分別為95.5%和79.5%。在訪問外周病時VB比纖維支氣管鏡有較好的診斷率，但是，CT成像可視化支氣管周圍的段支氣管是有局限性的，其圖像與解剖結果的一致性較低；因此，在許多中心限制其用于氣管及段以上支氣管。

4 內科胸腔鏡

內科胸腔鏡是一項侵入性操作技術，主要用于無創(chuàng)方法不能確診的胸腔積液患者的診治，能夠在直視下觀察胸膜腔的變化并可進行胸膜壁層和(或)臟層活檢，因此，這項技術的應用對肺胸膜疾病的診斷具有很重要的臨床意義。內科胸腔鏡可直視胸部CT未顯示的胸膜小病灶并活檢，有助于治療方法的選擇及對預后的估計。內科胸腔鏡檢查能判定胸腔積液的病因，是腫瘤轉移至胸膜，還是繼發(fā)于靜脈或淋巴管阻塞，或是類肺炎樣改變，并由此判定手術可行性。根據(jù)研究表明，內科胸腔鏡在診斷胸膜惡性腫瘤準確性在70%～100%[21]。一項匯聚22個研究的結果證實內科胸腔鏡在診斷胸膜惡性腫瘤準確性最高93%[22]。內科胸腔鏡優(yōu)于傳統(tǒng)的盲目胸膜活檢，可進行多點采樣，是不明原因胸腔積液診斷的良好工具，尤其是惡性胸腔積液(包括原發(fā)性或繼發(fā)性)。內科胸腔鏡操作過程是安全的，但仍是一種侵入性操作。我們應在術前充分評估其潛在風險及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，主要并發(fā)癥(膿胸、出血、切口部位的腫瘤入侵、支氣管胸膜瘺、持續(xù)性空氣泄漏、術后氣胸和肺炎等)發(fā)生率為1.8%(95%CI：1.4%～2.2%)，次要并發(fā)癥(皮下氣腫、輕微出血、皮膚手術部位感染、發(fā)熱和心房纖顫)發(fā)生率為7.3%(95%CI：6.3%～8.4%)；有經(jīng)驗的醫(yī)生單獨操作死亡率為0.35%(95%CI：0.19%～0.54%)，甚至可能更少[22]。

5 結語和展望

介入肺臟病學在非小細胞肺癌中的診療常用技術還包括經(jīng)支氣管肺活檢術(TBLB)、經(jīng)支氣管針吸活檢術(TBNA)、經(jīng)皮肺活檢術(TTNA/B)、硬質支氣管鏡技術等。另一些全新的技術即超細支氣管鏡技術、激光共聚焦顯微鏡技術、光學相干斷層掃描支氣管鏡技術。近年來，有報道高清晰度支氣管鏡(HD)與圖像增強技術(i-scan)相結合能更好地發(fā)現(xiàn)氣道血管微妙的異常，這些異?？赡芘c腫瘤及癌前病變相關[23]。隨著介入肺臟病學的不斷發(fā)展，其診治范圍和相關技術將逐漸擴大，在臨床醫(yī)學中的應用及作用也將日益突出，一些新技術的層出不窮；但是如何正確使用這些新技術，使之發(fā)揮最大的作用，是目前廣大醫(yī)務工作者面臨的另一重要問題。因此，需要我們介入肺臟病學的從業(yè)人員，匯同相關專業(yè)的科技人員以及衛(wèi)生行政部門通過共同的、長期不懈的努力，才能獲得較好的解決，只有這樣介入肺臟病學才能夠步入健康、快速的發(fā)展軌道。

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