張開喬，李學(xué)仲，馬祥濤，竇國宴，周 蘭，施建松

（1.江蘇省公安廳物證鑒定中心，江蘇 南京210024；2.淮安市淮安區(qū)公安局，江蘇 淮安223200；3.余姚市公安局，浙江 余姚315400）

外用雄黃致砷中毒死亡1例

張開喬1，李學(xué)仲2，馬祥濤3，竇國宴1，周 蘭1，施建松1

（1.江蘇省公安廳物證鑒定中心，江蘇 南京210024；2.淮安市淮安區(qū)公安局，江蘇 淮安223200；3.余姚市公安局，浙江 余姚315400）

法醫(yī)病理學(xué)；法醫(yī)毒理學(xué)；雄黃；砷中毒

1 案 例

1.1 簡要案情

某男，35歲，患牛皮癬6年余，多方求治療效不明顯，于某年6月20日起連續(xù)4 d使用無證行醫(yī)者配制的藥膏（雄黃、水楊酸、間苯二酚、硼酸等中藥成分及數(shù)種軟膏）涂抹患處，次日即出現(xiàn)皮膚疼痛、嘔吐、腹瀉等癥狀。22日腹瀉加重，呈黃色稀水樣便，皮膚破潰、紅腫，其妻電話聯(lián)系非法行醫(yī)者，被告知“疼是正常的，這是以毒攻毒”。23日上午，繼續(xù)用藥后嘔吐、腹瀉加重，下午送至醫(yī)院救治，因醫(yī)治無效于6月27日死亡。

1.2 病史摘要

6月23日，患者因“惡心、嘔吐伴腹瀉3 d漸加重，后出現(xiàn)全身乏力”急診入院?；颊? d前外用民間藥方膏劑后出現(xiàn)納差，時有惡心、嘔吐，伴有腹瀉，無腹痛，為黃色稀水樣便，于今日下午出現(xiàn)全身乏力。查體：T 36.4℃，P 136次/min，R 26次/min，BP 9.3/5.9 kPa（70/44 mmHg），神志清晰，精神萎靡，四肢末梢稍涼，無意識不清、抽搐，腹部對稱平坦，未見急腹癥、膿血便。全身多處皮膚見大片暗紫紅斑、脫屑，部分破潰、滲出。血氣分析：pH 7.39，PO213.6 kPa（102 mmHg），PCO22.9 kPa（22 mmHg），HCO3-13.3 mmol/L，BE -9.4 mmol/L。初步診斷：休克原因待查，低血容量休克，牛皮癬。入院后即予補(bǔ)液擴(kuò)容、監(jiān)測中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、血管活性藥物維持循環(huán)、床旁連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）清除毒物等治療。6月24日，血氣分析：pH 7.32，BE-16.8 mmol/L，PO214.7 kPa（110.3 mmHg），血乳酸（blood lactic acid，LaC）3.3 mmol/L；急診生化：AST 163 U/L，LDH 290.6 U/L，CK 182 U/L，CK-MB 72 U/L，尿素24.58 mmol/L，Cr 258.1 mmol/L。病程中出現(xiàn)口渴加劇、尿量減少、煩躁、低血壓難以糾正，于27日搶救無效死亡。死亡診斷：急性砷中毒，中毒性休克，急性腎功能不全。

1.3 尸體檢驗

尸表檢查：頭頸、軀干及四肢（除面部及手足部外）均見廣泛性紅斑，部分破潰、滲出。

尸體解剖：肝表面光滑，切面黃綠色；雙腎包膜易剝離，表面光滑；腦、心大體未見異常。

組織病理學(xué)檢驗：腦實質(zhì)水腫，部分神經(jīng)元變性；局灶性心肌細(xì)胞變性、心肌纖維液化、溶解；絕大部分肺泡腔充滿或有均質(zhì)淡粉染的水腫液，局部伴出血；大部分肝細(xì)胞胞質(zhì)疏松、透亮，部分肝細(xì)胞核固縮、碎裂或消失，可見局部伴散在的炎癥細(xì)胞浸潤；少部分肝細(xì)胞脂肪變性，胞質(zhì)內(nèi)見大小不等的空泡，細(xì)胞核被擠壓至細(xì)胞邊緣；大部分腎小管上皮細(xì)胞輪廓不清或崩解，呈棕褐色或粉紅顆粒狀，細(xì)胞核消失或碎裂，以近曲小管明顯，殘留的腎小管上皮細(xì)胞濁腫，胞質(zhì)疏松、透亮，部分胞質(zhì)內(nèi)可見小空泡；胰腺彌漫性自溶；病患處皮膚表皮缺失，真皮組織充血、淤血明顯。主要病理學(xué)診斷：肝細(xì)胞變性、壞死（小葉中央為主），少部分肝細(xì)胞脂肪變；腎小管變性、壞死；廣泛性肺水腫，局部伴出血；腦及心肌急性缺氧改變。

1.4 毒（藥）物檢驗

提取藥膏、死者心血及背部患處皮膚，經(jīng)電感耦合等離子體質(zhì)譜（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）分析，均檢出砷元素，含量分別為6.01×104μg/mL、1.76μg/mL、4.71μg/g；胃及胃內(nèi)容物、肝中均未檢出毒鼠強(qiáng)、常見有機(jī)磷、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類等農(nóng)藥及常見巴比妥類、噻吩嗪類、苯并二氮雜菒卓類等安眠鎮(zhèn)靜藥。

1.5 鑒定意見

某男系急性砷化物中毒致多器官功能障礙死亡。

2 討 論

雄黃，為含砷礦物類中藥，主要產(chǎn)于湖南、貴州、云南等地。雄黃的主要成分為As2S2，難溶于水，僅極少部分被人體吸收，無毒或有輕微毒性。此外，雄黃還含有少量的As2O3（砒霜）和As2O5，可溶于水，易被機(jī)體吸收而產(chǎn)生毒性。國內(nèi)外研究[1]表明，砷化合物的毒性在很大程度上依賴于其化學(xué)形態(tài)，不同的砷化物毒性差異很大，小鼠實驗LD50（口服），三氧化二砷34.1～52.5 mg/kg，雄黃高達(dá)20 g/kg，也說明雄黃中雜質(zhì)As2O3含量的多少直接決定了其毒性的大小[2]。雄黃需經(jīng)炮制后入藥，《中華人民共和國藥典》2010年版規(guī)定采用水飛法炮制[3]，入藥用的雄黃需含As2S290%以上。雄黃中毒的臨床報道及死亡案例少見，偶有因長時間服用含雄黃的中成藥[4]或雄黃酒（水）[5]引起慢性砷中毒的臨床報道，2例因燒燙傷后用雄黃外敷治療致砷中毒的死亡案例[6，7]。雄黃受高溫作用時，As2S2氧化成As2O3，陳美祥等[8]報道1例因食用雄黃燉雞中毒的案例。

雄黃中的砷進(jìn)入機(jī)體后，會發(fā)生復(fù)雜的變化，可溶性的As2O3或As2O5和難溶性的As2S2進(jìn)入體內(nèi)后，都可進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。一般認(rèn)為砷在體內(nèi)的簡要代謝過程為亞砷酸鹽→砷酸鹽→甲基砷酸→甲基砷酸→二甲基砷酸→二甲基砷酸→尿排出[9]。進(jìn)入體內(nèi)的可溶性砷能與多種酶蛋白分子上的巰基或羥基結(jié)合，形成較穩(wěn)定的絡(luò)合物或環(huán)狀化合物，使酶失去活性而影響細(xì)胞的生物氧化過程或使細(xì)胞分裂發(fā)生紊亂，可引起肝、腎及心肌的脂肪變性或壞死[10]。急性砷中毒有胃腸型、麻痹型等，最常見為胃腸型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉，有時腹瀉頻繁并伴有痙攣性疼痛，可于數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)死亡。

規(guī)范炮制的雄黃，其內(nèi)僅含少量的可溶性成分，且難以經(jīng)正常皮膚吸收，故外用雄黃致死的報道罕見。本例外敷藥膏后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉（水樣便）等臨床癥狀，符合砷中毒（急性胃腸型）的中毒表現(xiàn)；肝、腎實質(zhì)細(xì)胞變性、壞死，符合砷中毒（急性胃腸型）的組織病理學(xué)改變；血液生化提示肝腎功能損害、代謝性酸中毒，結(jié)合毒物檢驗，分析孫某符合急性砷中毒致多器官功能衰竭而死亡。雄黃中主要毒性成分為As2O3等可溶性砷，分析本例外用雄黃等藥膏后中毒與以下因素有關(guān)：（1）非法行醫(yī)，購進(jìn)的藥材難以保證質(zhì)量，其內(nèi)可能含有較多的可溶性砷化物；（2）死者除頭部、手足外，全身體表大面積皮癬，外敷治療時涂抹藥膏量大；（3）連續(xù)4 d涂抹用藥（用藥第2天，患者即出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，因非法行醫(yī)者告其“以毒攻毒”并未停用），導(dǎo)致砷在體內(nèi)蓄積；（4）藥膏中水楊酸、間苯二酚、硼酸等成分對皮膚有腐蝕作用，尸體檢驗見患處多處表皮破潰、真皮裸露，皮膚屏障破壞可致較多的可溶性砷進(jìn)入體內(nèi)。

國內(nèi)見2例因燒燙傷后外用雄黃致砷中毒死亡的案例報道[6，7]，與本例中藥膏腐蝕致皮膚屏障破壞相似，使得雄黃中可溶性成分易于進(jìn)入體內(nèi)引起中毒。砷中毒的臨床救治，往往用檢測尿砷來判斷驅(qū)除效果。韋建華等[11]、葉光華等[12]、王永成[13]分別報道1例急性砷中毒死亡案例，血砷質(zhì)量濃度分別為1.68μg/mL、1.6μg/mL、0.453μg/mL。本例死者心血中砷質(zhì)量濃度為1.76μg/mL，且為經(jīng)CRRT清除毒物治療3 d后死亡的血砷濃度，清除治療前質(zhì)量濃度必然高于1.76μg/mL，與經(jīng)皮膚緩慢吸收逐步蓄積及個體差異有關(guān)。

雄黃具解毒燥濕等功效，在民間土方中常用，用劣質(zhì)雄黃、超量及加熱后食用雄黃，可引起急性、亞急性砷中毒甚至死亡，應(yīng)引起重視。雄黃在很多中成藥處方包括一些經(jīng)典名方中使用，國內(nèi)學(xué)者在雄黃功效、毒副作用及安全用藥等方面做了大量研究。值得一提的是，雄黃作為含砷礦物類中藥，各成分含量因產(chǎn)地而異，入藥時應(yīng)規(guī)范炮制，對可溶性砷及各種化學(xué)形式的含量檢測，在安全用藥的指導(dǎo)上將有所幫助[14]。

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[2]張娟，劉啟德，湯毅珊.雄黃中砷的毒副作用研究進(jìn)展[J].中國藥房，2007，18（15）：1178-1179.

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DF795.4

B

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.04.028

1004-5619（2017）04-0435-02

2016-07-08）

（本文編輯：鄒冬華）

張開喬（1983—），男，主檢法醫(yī)師，主要從事法醫(yī)病理檢案和法醫(yī)現(xiàn)場勘驗；E-mail：zhang_kaiqiao@yeah.net