盧金婧

多發(fā)性硬化患者顱內(nèi)鐵沉積與MRI的研究進(jìn)展

盧金婧

多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘性疾病，以髓鞘的損傷和修復(fù)，同時(shí)伴有軸索損傷為主要病理特點(diǎn)。以往研究指出，除常見(jiàn)的白質(zhì)受累，多發(fā)性硬化常常累及皮質(zhì)和深部灰質(zhì)核團(tuán)，且深部灰質(zhì)核團(tuán)的鐵沉積受到了越來(lái)越多的關(guān)注。本文主要對(duì)多發(fā)性硬化患者顱內(nèi)鐵代謝情況及磁共振成像的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

多發(fā)性硬化；鐵代謝；磁共振成像

0 引言

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，以髓鞘的損傷和修復(fù)，同時(shí)伴有軸索損傷為主要病理特點(diǎn)，可導(dǎo)致間歇和累積的神經(jīng)功能缺失，其自身免疫性發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。研究指出，MS常常累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下的灰質(zhì)[2]，多發(fā)性硬化患者存在腦深部灰質(zhì)核團(tuán)病變和萎縮，深部灰質(zhì)甚至在疾病早期階段即參與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[3]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，多發(fā)性硬化腦內(nèi)存在鐵沉積，MS白質(zhì)病灶周圍的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)存在鐵沉積的異常[4]。MRI是診斷MS最有效最重要的輔助手段，很多MRI指標(biāo)能夠很好地監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展，同時(shí)可無(wú)創(chuàng)、在體地測(cè)量腦組織中鐵的含量。隨著對(duì)異常鐵沉積在MS中的作用和地位關(guān)注的增加，對(duì)顱內(nèi)鐵沉積相關(guān)的MRI影像學(xué)研究也更加全面和深入。

1 腦內(nèi)鐵代謝情況

1.1 腦內(nèi)鐵 腦內(nèi)鐵參與腦組織內(nèi)多種新陳代謝，參與顱內(nèi)電子傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)的合成及髓鞘形成和少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，是神經(jīng)元代謝過(guò)程中重要的輔助因子。鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白可能與鐵參與髓鞘形成的生物合成有關(guān)[5-6]。Xu等[7]對(duì)78例健康患者的研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)灰質(zhì)核團(tuán)的鐵含量比右側(cè)高，其非對(duì)稱性與大腦半球的優(yōu)勢(shì)半球多為左側(cè)及多巴胺系統(tǒng)的半球差異有關(guān)。Christian等[8]的研究通過(guò)對(duì)腦組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果也支持左側(cè)灰質(zhì)核團(tuán)的鐵含量比右側(cè)高。

1.2 腦內(nèi)鐵的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn) 鐵通過(guò)小腸上皮吸收，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后，輸送到全身組織中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鐵首先由轉(zhuǎn)鐵蛋白載體-受體介導(dǎo)經(jīng)胞飲進(jìn)入毛細(xì)血管上皮細(xì)胞[9]；之后有觀點(diǎn)認(rèn)為， 轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物也是通過(guò)胞飲作用穿過(guò)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的非管腔側(cè)進(jìn)入組織間隙；還有人認(rèn)為，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體復(fù)合物在弱酸性的毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的胞液中分離，鐵離子進(jìn)入組織間隙中，而轉(zhuǎn)鐵蛋白回到毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的管腔側(cè)。顱內(nèi)深部灰質(zhì)核團(tuán)表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和亞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體與胞漿內(nèi)的鐵結(jié)合，以軸漿運(yùn)輸?shù)姆绞?，沿神?jīng)細(xì)胞突起在胞內(nèi)及神經(jīng)元之間轉(zhuǎn)運(yùn)。

2 腦內(nèi)鐵沉積與MS

腦內(nèi)鐵是神經(jīng)元代謝過(guò)程中重要的輔助因子，通常結(jié)合鐵對(duì)人體無(wú)害。當(dāng)疾病導(dǎo)致鐵代謝障礙時(shí)，自由鐵過(guò)量，促進(jìn)了自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，可引起細(xì)胞膜的損害，同時(shí)發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致正常腦的老化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[10]。而MS炎癥反應(yīng)的某些產(chǎn)物，恰恰可使結(jié)合鐵轉(zhuǎn)化成為自由鐵，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。鐵沉積與MS的發(fā)病機(jī)制，包括鐵增加了小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)性，增加炎癥前介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體功能障礙[11]，鐵異常沉積使自由基增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，促使神經(jīng)元的變性和丟失[12]。其次，鐵沉積可能為一種繼發(fā)改變：多發(fā)性硬化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘性疾病，以髓鞘的損傷和修復(fù)為主要病理特點(diǎn)，同時(shí)會(huì)造成軸索損傷，使鐵在腦內(nèi)的運(yùn)輸中斷，鐵積聚于神經(jīng)元內(nèi)，形成異常沉積。同時(shí)，鐵的異常沉積可能作為一種趨化因子攻擊巨噬細(xì)胞。鐵的異常沉積可以評(píng)估MS 患者病灶，準(zhǔn)確定量測(cè)量MS 患者腦內(nèi)異常鐵沉積成為研究熱點(diǎn)。Rachel等[13]研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)上cEAE大鼠的血管周圍有鐵質(zhì)沉積，能夠提示炎癥的獨(dú)立發(fā)生；多普勒顯示cEAE大鼠的大腦血流比對(duì)照組減少；MRI顯示cEAE大鼠的T2低信號(hào)區(qū)與血管周圍鐵質(zhì)沉積有空間上的相關(guān)性。有研究顯示，靜脈壁內(nèi)及其周圍有鐵沉積[14]。Zivadinov等[15]報(bào)道了MS患者腦內(nèi)總鐵含量較正常人明顯增高，并與腦功能障礙、腦萎縮程度有關(guān)。

3 MS腦內(nèi)異常鐵沉積與MRI研究

3.1 MS腦內(nèi)異常鐵沉積與加權(quán)圖像(T2 weighed image，T2WI) Drayer等[16]首先在MS患者顱內(nèi)丘腦、殼核等處發(fā)現(xiàn)MRI T2WI低信號(hào)。Bakshi等[17]首次對(duì)T2WI信號(hào)進(jìn)行定量分析，進(jìn)一步證實(shí)MS患者M(jìn)RI深部灰質(zhì)核團(tuán)T2低信號(hào)，并認(rèn)為T2低信號(hào)與腦萎縮、第三腦室增寬有關(guān)，比傳統(tǒng)MRI變量，能夠更好地預(yù)測(cè)疾病殘疾程度和病程。Neema等[18]報(bào)道，多發(fā)性硬化患者深部灰質(zhì)鐵的沉積與患者殘疾情況有關(guān)，推測(cè)顱內(nèi)深部灰質(zhì)核團(tuán)總鐵沉積量可能作為一種檢測(cè)MS進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)記。Bermel 等[19]發(fā)現(xiàn)T2低信號(hào)與腦萎縮有關(guān)，灰質(zhì)核團(tuán)T2低信號(hào)是腦萎縮的最佳預(yù)測(cè)值。有報(bào)道，認(rèn)知功能障礙組患者較認(rèn)知功能保留組皮質(zhì)容積更小[20]。隨著時(shí)間的推移，認(rèn)知功能下降的多發(fā)性硬化患者腦萎縮程度較認(rèn)知功能穩(wěn)定或改善者更嚴(yán)重[21]。在一項(xiàng)三維增強(qiáng)T2加權(quán)量化鐵沉積的研究表明，MS患者雙側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)phase值均低于對(duì)照組,其中雙側(cè)尾狀核頭、殼核、紅核及黑質(zhì)與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[22]。另一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)[23]，應(yīng)用T2加權(quán)血管成像下，中央前回灰質(zhì)存在鐵異常沉積增加。多項(xiàng)研究推測(cè)，鐵將來(lái)可能作為一種新的生物學(xué)指標(biāo)，與MS進(jìn)展有關(guān)。

3.2 不同場(chǎng)強(qiáng)對(duì)MRI變量的影響 高場(chǎng)強(qiáng)磁共振具有成像時(shí)間短、信噪比高、分辨力高的優(yōu)點(diǎn)，可以發(fā)現(xiàn)一些中低場(chǎng)強(qiáng)成像中難于發(fā)現(xiàn)的病灶或病灶特征。高場(chǎng)強(qiáng)下成像是發(fā)展趨勢(shì)之一，Zhang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在3T場(chǎng)強(qiáng)下，尾狀核和殼核與EDSS評(píng)分之間存在顯著關(guān)聯(lián)性。但在該研究中，各深部灰質(zhì)核團(tuán)的T2信號(hào)與EDSS評(píng)分在1.5T場(chǎng)強(qiáng)下無(wú)顯著的相關(guān)性。同樣，Kollia等[25]對(duì)比了12例患者分別在1.5T和7T場(chǎng)強(qiáng)下的MRI變量，Tallantyre等[26]研究3T和7T場(chǎng)強(qiáng)下的MRI信號(hào)差異性，均得出一致性結(jié)果，即高場(chǎng)強(qiáng)下，MRI變量敏感性更高。

3.3 MS腦內(nèi)異常鐵沉積與磁敏感加權(quán)成像 Haack在1997年首次提出了磁敏感加權(quán)成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)。該成像通過(guò)相位差來(lái)觀察生物組織間的磁敏感差異,利用組織間不同的磁化率產(chǎn)生圖像對(duì)比進(jìn)行成像，具有很高的空間分辨率，對(duì)腦組織內(nèi)鐵含量的檢測(cè)更加敏感、準(zhǔn)確[27]。SWI對(duì)于順磁性物質(zhì)非常敏感，而鐵則具有高度順磁性，因此，SWI可以定量地反映組織內(nèi)的鐵含量。SWI對(duì)鐵沉積，特別是對(duì)鐵蛋白、脫氧血紅蛋白、含鐵血黃素有非常高的敏感度，具有檢測(cè)組織內(nèi)1 μg/g 組織鐵改變的能力[12]，同時(shí)，SWI可以對(duì)鐵沉積進(jìn)行定量研究和測(cè)定，包括MS 病灶中心、病灶周圍及穿行靜脈壁等不同位置鐵的沉積，更好地區(qū)分患者的正常與異常的鐵沉積。

研究發(fā)現(xiàn)，SWI 可顯示深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的鐵沉積，在MS 患者中腦鐵沉積最常見(jiàn)的部位為蒼白球、尾狀核頭、殼核、紅核、黑質(zhì)等，深部灰質(zhì)核團(tuán)的鐵沉積與MS 的臨床過(guò)程存在密切聯(lián)系[28]。有研究表明，隨著病情進(jìn)展、病灶增加、腦實(shí)質(zhì)炎癥及脫髓鞘的進(jìn)行性加重，顱內(nèi)灰質(zhì)核團(tuán)的SWI相位值均有所下降，并推測(cè)鐵的異常沉積導(dǎo)致了疾病的惡化進(jìn)展[29]。利用SWI相位值測(cè)定，能夠定量研究多發(fā)性硬化患者的腦內(nèi)鐵含量，有助于評(píng)估MS患者病情及監(jiān)測(cè)病情變化。Williams等[30]報(bào)道腦深部灰質(zhì)核團(tuán)的鐵沉積與評(píng)估MS疾病活動(dòng)性的很多檢測(cè)指標(biāo)有明顯的相關(guān)性，說(shuō)明鐵沉積與疾病的進(jìn)展有關(guān)。Haacke等[31]應(yīng)用SWI，發(fā)現(xiàn)MS患者側(cè)腦室旁白質(zhì)中有異常的鐵沉積，但異常鐵沉積在白質(zhì)中并沒(méi)有顯著差異，這點(diǎn)與深部灰質(zhì)核團(tuán)不同。鐵在白質(zhì)和深部灰質(zhì)核團(tuán)中分布的差異，提示鐵沉積的機(jī)制存在差異。除此之外，SWI可以清楚地顯示小靜脈，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化斑塊周圍的靜脈沿著病灶內(nèi)的低信號(hào)(鐵沉積)分布，病灶內(nèi)的鐵沉積可以提供精確的斑塊評(píng)估，并檢測(cè)疾病的活動(dòng)[32]。SWI能敏感地顯示病灶區(qū)域穿行或繞行靜脈，有助于探索MS病灶的微循環(huán)特點(diǎn)[33]。SWI顯示MS病灶內(nèi)見(jiàn)靜脈穿行；MS病灶周圍也有低信號(hào)靜脈繞行；伴行靜脈呈低信號(hào)，靜脈伴行多數(shù)為多條[34]。Gaitan等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在MS穩(wěn)定期，一方面深部髓靜脈數(shù)量減少、變細(xì)、縮短，另一方面部分側(cè)腦室旁小靜脈延長(zhǎng)或擴(kuò)張。提示即使在MS穩(wěn)定期，患者顱內(nèi)仍然存在炎性活動(dòng)，這可能與疾病復(fù)發(fā)或形成新病灶有關(guān)。利用SWI研究MS患者腦深部靜脈血氧含量,發(fā)現(xiàn)MS患者的腦組織處于缺氧狀態(tài)；隨患病時(shí)間延長(zhǎng)缺氧加劇,缺氧程度可反映MS患者的殘疾狀態(tài)[36]。Luo等[37]發(fā)現(xiàn)，與FLAIR序列相比，SWI能更好地顯示不同類型MS患者深靜脈改變，并與臨床癥狀具有相關(guān)性。也有研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)際檢測(cè)中，有些病灶能夠顯示在SWI 上，而在FLAIR或T2WI上不顯示；反之，也有病變僅在常規(guī)序列上顯示，而SWI 未顯示，盡管相比于常規(guī)序列，SWI 對(duì)MS 病灶的檢測(cè)率較高，但仍需聯(lián)合檢查，以提高病灶的檢出率[38]。

綜上所述，MS患者顱內(nèi)存在多種形式的鐵沉積異常，鐵沉積與疾病進(jìn)展有關(guān)。雖然腦內(nèi)鐵異常沉積與病程、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙中的確切機(jī)制尚不甚明確，但它對(duì)于進(jìn)一步評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及其預(yù)后是非常有意義的。 MRI為MS顱內(nèi)異常鐵沉積提供了無(wú)創(chuàng)性的檢測(cè)方法，隨著磁共振的發(fā)展，多種MRI方法能夠?qū)S患者顱內(nèi)鐵異常沉積進(jìn)行定量檢測(cè)。T2信號(hào)強(qiáng)度作為傳統(tǒng)常規(guī)MRI系列，對(duì)其定量測(cè)量能夠很好地反映顱內(nèi)鐵沉積的情況，顱內(nèi)鐵沉積導(dǎo)致T2弛豫時(shí)間縮短，在T2WI上表現(xiàn)為低信號(hào)，T2低信號(hào)能預(yù)測(cè)MS的殘疾程度。而隨著MR設(shè)備的進(jìn)步，出現(xiàn)高場(chǎng)強(qiáng)成像和SWI等與腦內(nèi)鐵沉積相關(guān)的更為精確的定量測(cè)定方法，也發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)核團(tuán)的異常鐵沉積，除此之外，SWI可以清楚地顯示小靜脈，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化斑塊周圍的靜脈沿著病灶內(nèi)的低信號(hào)(鐵沉積)分布，病灶內(nèi)的鐵沉積可以提供精確的斑塊評(píng)估，并檢測(cè)疾病的活動(dòng)。

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Development of study on intracranial iron metabolism and MRI in multiple sclerosis patient

LU Jin-jing

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004，China)

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system,with repair and injury of myelin sheath as its main pathological features,as well as injury of axonal.Previous studies indicated that besides white matter,cortex and deep grey matter nuclei were also involved in multiple sclerosis,iron deposition in deep grey matter nuclei won more and more attention.In this paper,we reviewed the study progress on iron metabolism in the brain and the MRI of the patients with multiple sclerosis.

Multiple sclerosis;Iron metabolism;MRI

2016-10-23

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,沈陽(yáng) 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201703028