唐詩邈，劉冬妍

·綜述·

高氧與核因子Kappa B

唐詩邈，劉冬妍*

高氧可引起體內(nèi)活性氧的增加，導(dǎo)致多種細(xì)胞和組織的損傷。NF-κB是一種氧化應(yīng)激敏感性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，高氧可以通過對(duì)NF-κB的調(diào)控，從而調(diào)控不同的下游基因和蛋白。本文從高氧介導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生、上下游通路對(duì)NF-κB的調(diào)控及細(xì)胞成熟分化對(duì)NF-κB的研究進(jìn)展做一綜述。

核因子kappaB；高氧；活性氧

0 引言

充足的氧氣是機(jī)體不斷產(chǎn)生能量的重要保證，但內(nèi)環(huán)境中的氧濃度無論是過高還是過低，都會(huì)對(duì)機(jī)體的適應(yīng)和生存不利。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中的氧濃度為0.1%～1%稱為缺氧，>60%稱為高氧，約20%稱為常氧[1]。隨著科學(xué)的發(fā)展，呼吸機(jī)的使用雖然一度造福了人類，但是過度的氧療也使肺組織暴露在高氧的環(huán)境中，導(dǎo)致活性氧在肺部的聚集，進(jìn)而引起支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)[2]、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)[3]、急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)[4]等一系列的疾病。核因子κB是一種多亞基組成的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能夠調(diào)控約200種靶基因的表達(dá)，參與炎癥、感染等多種形式的應(yīng)激反應(yīng)。高氧可以影響核因子Kappa B (Nuclear factor Kappa B，NF-κB)與核內(nèi)基因啟動(dòng)子的結(jié)合能力。NF-κB能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)對(duì)NF-κB激活的影響已經(jīng)較為清晰，但高氧對(duì)細(xì)胞和組織NF-κB作用尚未清楚[5]。本文就高氧對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB的影響進(jìn)行綜述。

1 高氧對(duì)機(jī)體的影響

持續(xù)高氧環(huán)境的暴露會(huì)導(dǎo)致生物體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)主要以產(chǎn)生的一系列活性氧(Reactive oxygen species，ROS)為主，包括超氧陰離子(Oxygen radicals，O2-)、羥基(Hydroxyl radical，OH-)、烷氧基(Alkoxyl，RO-)和過氧化氫(Hydrogen peroxide，H2O2)，從而打破體內(nèi)氧化還原的平衡，導(dǎo)致諸如致癌作用、動(dòng)脈粥樣硬化和多種炎癥反應(yīng)的發(fā)生。細(xì)胞中產(chǎn)生ROS主要有兩條途徑：①必要的生理代謝反應(yīng)過程所產(chǎn)生的副產(chǎn)物或廢棄物。線粒體通常是體內(nèi)ROS的重要來源，因?yàn)檠趸姿峄^程中有大量的電子得失，氧化還原呼吸鏈中電子的轉(zhuǎn)移，使得分子形式的氧變成了ROS；②有些分子的合成、信號(hào)通路的傳導(dǎo)或作為細(xì)胞防御要求需要體內(nèi)產(chǎn)生的ROS參與。還原型輔酶Ⅱ氧化酶(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase)能夠利用還原型輔酶Ⅱ，把分子形式的氧轉(zhuǎn)化為超氧離子，抵御傳染病的病原體[6]，同時(shí)也是NF-κB的上游激活劑[7]。有學(xué)者通過共聚激光掃描顯微鏡分別檢測(cè)濃度<30%、30%～40%、>40%、95%的氧濃度下外周血單核細(xì)胞的活性氧的熒光強(qiáng)度，結(jié)果顯示，ROS顯著增加[8]。還有許多文獻(xiàn)都證明了高氧環(huán)境下ROS含量增多[9-10]。顯然，隨著環(huán)境中氧濃度的升高，體內(nèi)ROS會(huì)逐漸增多。故而高氧對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的影響與ROS也有著密切的關(guān)聯(lián)[11]。

2 NF-κB的結(jié)構(gòu)與功能

NF-κB是一類廣泛存在的具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的核蛋白因子，因其最早發(fā)現(xiàn)于B細(xì)胞的細(xì)胞核中，綁定于免疫球蛋白Kappa型輕鏈的增強(qiáng)子上，因此，簡(jiǎn)稱為NF-κB[12]。除了哺乳動(dòng)物，在一些低等動(dòng)物如腸腔動(dòng)物(?？?和昆蟲(蚊子、蛾)中也發(fā)現(xiàn)了NF-κB。目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的NF-κB家族成員有5個(gè)，分別是RelA(P65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)，各自由RELA、RELB、REL、NF-κB1和NF-κB2編碼。所有NF-κB家族的N端都具有由DNA結(jié)合區(qū)、二聚體化區(qū)和核信號(hào)定位區(qū)共同組成的Rel同源區(qū)(Rel homology domain，RHD)。RHD既可以促進(jìn)活化的NF-κB與DNA上的κB位點(diǎn)綁定及與蛋白質(zhì)結(jié)合，又能夠促成同源或異源二聚體產(chǎn)生。由于正性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控所必須的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(Transcription activation domain，TAD)只存在于RelA、c-Rel和RelB中，缺乏TAD的p50和p52只有與NF-κB家族中帶有TAD的成員或其他能夠聚集其激活因子活性的蛋白結(jié)合才能夠產(chǎn)生作用。除了RelB只有異源二聚體外，其余的NF-κB家族成員都同時(shí)具有同源和異源二聚體。NF-κB廣泛地以二聚體的形式存在于生物體中，存在最多的亞單位是RelA和NF-κB1。在未激活的情況下，NF-κB的RHD與阻礙蛋白IκB結(jié)合，阻止NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核。一旦受到外界的刺激，IκB迅速發(fā)生磷酸化，釋放NF-κB二聚體；使其進(jìn)入到細(xì)胞核中，與κB序列上的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的GGGRNNYYCC序列結(jié)合，進(jìn)一步發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

3 在高氧環(huán)境下NF-κB上游因子對(duì)其的調(diào)控作用

目前公認(rèn)的NF-κB的激活途徑主要包括2個(gè)：經(jīng)典途徑及旁路途徑。靜息狀態(tài)下，細(xì)胞質(zhì)中的p50/p65與其內(nèi)源性的阻礙蛋白IκBs結(jié)合成三聚體，使p50/p65不能發(fā)生核轉(zhuǎn)移而留在細(xì)胞質(zhì)中。在經(jīng)典途徑中，當(dāng)細(xì)胞受到如細(xì)胞因子、蛋白激酶C、內(nèi)毒素、病毒蛋白、有絲分裂原、過氧化物、鈣離子載體、蛋白合成抑制劑及X射線等細(xì)胞外信號(hào)因子刺激時(shí)，IκK的IκK-β亞單位發(fā)生磷酸化，從而引起IκB-α的Ser32和Ser36位點(diǎn)磷酸化。磷酸化的IκB-α被泛素化的26s蛋白水解酶復(fù)合體降解，釋放RelA使其進(jìn)行核易位，與基因上的κB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，進(jìn)一步發(fā)揮對(duì)細(xì)胞的調(diào)控功能。旁路途徑主要是指含有p100或p105的二聚體對(duì)NF-κB的激活。在某些細(xì)胞類型中，細(xì)胞外信號(hào)刺激細(xì)胞后，在NF-κB誘導(dǎo)激酶NIK的作用下，引起IκK-α磷酸化，活化的p100發(fā)生磷酸化依賴性剪切，生成有活性的RelB/p52復(fù)合物，并進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。因而在高氧環(huán)境下，任何影響經(jīng)典通路與非經(jīng)典通路的上游因子，都可以對(duì)高氧環(huán)境下的NF-κB的激活產(chǎn)生影響[13-14]。

3.1 高氧對(duì)IκK的影響 IκK復(fù)合物既參與了NF-κB經(jīng)典途徑，也參與了NF-κB的非經(jīng)典途徑。IκK復(fù)合物是由IκK-α和IκK-β組成的催化亞基和2個(gè)IκK-γ組成的調(diào)節(jié)亞基。IκK-γ能夠連接上游的核心信號(hào)分子，IκK-α和IκK-β的活化取決于其二聚體與調(diào)節(jié)亞基的相互作用。IκK-γ低表達(dá)的細(xì)胞系中，IκB-α磷酸化水平降低導(dǎo)致NF-κB的激活減少。盡管增加了IκK-β，但暴露在高氧下的肺的IκK-γ依然減少。降低的IκK-γ或許可以解釋為IκB磷酸化減少。有研究表明，H2O2能夠通過半胱氨酸氧化IκK復(fù)合物抑制TNF-α，從而抑制激活I(lǐng)κK的能力[15]。反之，在人的支氣管上皮細(xì)胞和HeLa細(xì)胞中，H2O2能夠使IκB-Kα的Ser180 和IκB-Kβ的Ser181位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。TNF-α與這兩個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合不僅沒有抑制IκK，而是進(jìn)一步增加了TNF-α誘導(dǎo)IκK激酶活性的持續(xù)時(shí)間及隨后的NF-κB活化[16]。IκK的激活和IκB-α的磷酸化在受H2O2刺激的人支氣管上皮細(xì)胞中呈上升趨勢(shì)，但I(xiàn)κB-α的降解和NF-κB與DNA的結(jié)合受到了阻止，這種截然相反的現(xiàn)象可能是由于泛素化蛋白的蛋白酶缺陷所造成的。體內(nèi)ROS含量的降低也能夠改變IκK的活性，從而抑制NF-κB的激活[11]。雖然活性氧作用下IκK對(duì)NF-κB激活的影響看起來是相互矛盾的，但是上述實(shí)驗(yàn)研究所使用的細(xì)胞和氧化作用的時(shí)間都不盡相同，氧化應(yīng)激對(duì)IκK的抑制可能是短暫可逆的，氧化作用的時(shí)間或許也可以對(duì)IκK的激活產(chǎn)生影響。

3.2 高氧對(duì)IκBs的影響 在經(jīng)典途徑中，未激活的NF-κB與阻礙蛋白IκB以復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。IκB蛋白的家族成員包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ、bcl-3、P100/IκB-δ、P105/ IκB-ε、IκB-ζ。IκB的降解和再分泌，是胞內(nèi)影響NF-κB激活的重要因素，可作為一種中樞反饋機(jī)制來影響暴露于高氧環(huán)境下NF-κB激活。暴露于高氧狀態(tài)下的肺上皮細(xì)胞的IκB-α能夠發(fā)生磷酸化，激活NF-κB。IκB-α的磷酸化可能與時(shí)間有關(guān)，在暴露于高氧環(huán)境24 h后，開始觀察到其顯著的磷酸化[17]。暴露于95% O272 h后，IκB-α磷酸化程度明顯減輕，高氧誘導(dǎo)的NF-κB活化在一定程度上被鈍化[18]，這或許在一定程度上可以解釋為何高氧誘導(dǎo)了NF-κB的激活但最終仍導(dǎo)致上皮細(xì)胞的死亡。新的研究顯示，在受到高氧刺激2 h后，能夠觀察到NF-κB的入核增加[9]。但也有研究表明，短時(shí)間高濃度氧的暴露下并未觀察到明顯的IκB-α的磷酸化，但加入細(xì)胞因子后，IκB-α的磷酸化增加[19]，說明高氧誘導(dǎo)的IκB-α的磷酸化與細(xì)胞因子也有著內(nèi)在的聯(lián)系。IκB-α也是肺損傷和肺重塑的重要調(diào)制器。IκB-α由于有核輸出序列(Nuclear export sequence，NES)，所以能夠調(diào)節(jié)NF-κB二聚體的遷移和終止其激活。相反，IκBβ無NES，故一旦進(jìn)入細(xì)胞核，就能使NF-κB二聚體與DNA上κB位點(diǎn)的緊密結(jié)合，保持NF-κB持續(xù)激活，促進(jìn)下游基因的表達(dá)。這種持續(xù)的NF-κB激活，能夠保護(hù)細(xì)胞免于氧化應(yīng)激引起的損傷，阻止成年鼠肺的氧中毒[5,20]。Sarah等通過用對(duì)比研究IκBβ過表達(dá)的新生小鼠(IκBβ-overexpressing，AκBI)與野生型小鼠發(fā)現(xiàn)，AκBI小鼠在持續(xù)的高氧環(huán)境下，NF-κB被激活后，不僅能夠提高抗凋亡因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2等保護(hù)因子的表達(dá)，從而提高新生小鼠的生存率，而且還能夠保護(hù)肺繼續(xù)發(fā)育。早期的NF-κB激活有可能會(huì)成為治療BPD一種干擾療法[21]。

3.3 高氧對(duì)RelA與RelB的影響 高氧有助于安慰劑處理的動(dòng)物、巨噬細(xì)胞內(nèi)RelA的核轉(zhuǎn)移[22-23]，視網(wǎng)膜的缺血也會(huì)導(dǎo)致ROS的升高，從而激活p65[24]。Zang等[10]研究表明，人的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)在高氧的誘導(dǎo)下能夠被激活。AhR是一種配體激活轉(zhuǎn)錄因子，可介導(dǎo)多環(huán)芳烴類化合物的毒性反應(yīng)(包括致癌性)，還參與一些重要的生物學(xué)過程，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等。在AhR缺乏的人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中同時(shí)檢測(cè)RelA、RelB，觀察到RelB的減少，表明AhR對(duì)高氧環(huán)境下細(xì)胞的保護(hù)作用可能是通過作用于NF-κB非經(jīng)典通路而產(chǎn)生的。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞暴露于H2O2中p50的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用發(fā)生改變，降低p50與DNA的結(jié)合[25]。自發(fā)性高血壓大鼠雙側(cè)丘腦室旁核輸注NF-κB抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷后，能夠觀察到丘腦室旁核中磷酸化的p65和ROS均降低，從另一角度解釋了RelA與ROS之間的關(guān)聯(lián)[26]。晚期糖化終產(chǎn)物受體(The receptor for advanced glycation end-products，RAGE)是細(xì)胞免疫球蛋白表面受體超級(jí)家族中的一員，有研究表明，RAGE主要位于Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞表面，RAGE受體的激活可以減少高氧介導(dǎo)的肺損傷。RAGE/NF-κB通路在高氧誘導(dǎo)的新生大鼠肺損傷中增強(qiáng)，糖皮質(zhì)激素可能通過下調(diào)RAGE/NF-κB信號(hào)通路對(duì)高氧肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用[27]。高氧能夠誘導(dǎo)新生大鼠肺組織的RAGE/NF-κB通路的上調(diào)，促進(jìn)炎癥的轉(zhuǎn)錄因子及進(jìn)一步通過正反饋促進(jìn)RAGE的表達(dá)，最終導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。而移植了骨髓來源的間質(zhì)干細(xì)胞后，能夠下調(diào)RAGE/NF-κB通路，進(jìn)而減輕急性肺損傷[28]。在高氧誘導(dǎo)的急性肺損傷情況下，白細(xì)胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)能夠減少p65的表達(dá)，這可能是由于IL-10的激活能夠減少一些促炎癥因子的形成和阻斷后續(xù)的致敏反應(yīng)，從而對(duì)高氧誘導(dǎo)的急性肺損傷起到一定的保護(hù)作用。IL-10也可以作為高氧誘導(dǎo)的急性肺損傷的一種治療手段[29]。

4 高氧環(huán)境誘導(dǎo)的NF-κB激活與抗氧化蛋白

NF-κB對(duì)暴露于高氧環(huán)境下細(xì)胞的保護(hù)作用，可能是由于其能夠直接誘導(dǎo)抗凋亡因子和其他信號(hào)的表達(dá)，維持細(xì)胞存活及減少，和/或阻止高氧促凋亡因子的表達(dá)。多種對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用的酶能夠被NF-κB激活。超氧化物岐化酶(Superoxide dismutase，SOD)是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的金屬蛋白酶，是超氧陰離子自由基最有效的消除劑，能夠減少氧化應(yīng)激下的O2-轉(zhuǎn)化成H2O2。超氧化物岐化酶分為3類：銅鋅超氧化物歧化酶(Copper and zinc superoxide dismutase，CuZnSOD or SOD1)、錳超氧化物岐化酶(Manganese superoxide dismutase，MnSOD or SOD2)和鐵超氧化物岐化酶(Ferritinsuperoxide dismutase，F(xiàn)eSOD)。缺乏SOD的新生小鼠在高氧環(huán)境下圍生期的死亡率增加，NF-κB基因缺陷細(xì)胞A549細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，能夠穩(wěn)定地負(fù)向表達(dá)IκB，并持續(xù)表達(dá)較低的SOD水平。SOD也是一種可由NF-κB調(diào)控的目的蛋白。腎臟細(xì)胞中的NF-κB 能夠提高SOD的表達(dá)[30]。GuZnSOD缺陷小鼠的壽命會(huì)有所縮短，不能減少持續(xù)性氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷，GuZnSOD缺陷的小鼠還有發(fā)展為肝癌的可能[31-32]。鐵蛋白是一種負(fù)責(zé)儲(chǔ)存原核生物和真核生物中鐵的亞鐵酶，是一種高度保守和廣泛表達(dá)的貯存鐵蛋白，由兩個(gè)亞基重鏈和輕鏈組成。重鏈鐵蛋白(Ferritin heavy chain，F(xiàn)HC)有調(diào)節(jié)免疫、造血、肝細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化等多種功能。激活NF-κB可以通過上調(diào)FHC達(dá)到抗氧化的目的。FHC是NF-κB通路介導(dǎo)的活性氧減少的一種重要的抗氧化蛋白。在培養(yǎng)人肝星狀細(xì)胞系時(shí)加入華支睪吸蟲FHC后，胞漿中的IκB-α蛋白明顯減少，而細(xì)胞核中的p50和p65顯著增加，這表明華支睪吸蟲FHC能夠激活人肝星狀細(xì)胞系中的NF-κB[33]。但是加入了華支睪吸蟲FHC的人肝星狀細(xì)胞系中，加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸后，胞漿中的IκB-α蛋白增多而細(xì)胞核中的p50和p65減少[33]。此外，加入另一種抗氧化劑二苯基氯化碘鹽，也能夠觀察到明顯的NF-κB激活受到抑制。這說明抗氧化劑的使用能夠顯著地阻斷華支睪吸蟲FHC誘導(dǎo)的NF-κB激活，間接表明鐵蛋白重鏈在調(diào)控氧自由基介導(dǎo)的NF-κB激活中起到了一定作用[33]。

作為重要的氧化調(diào)控因子，硫氧還蛋白(Thioredoxin，Trx)在激活對(duì)氧化應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子中發(fā)揮重要作用。Trx能夠激活NF-κB。在氧化應(yīng)激刺激下，ROS釋放Iκβ亞基，使其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，Trx能夠減少p50中的62位半胱氨酸殘基Cys62，從而使NF-κB與特定區(qū)域的啟動(dòng)子序列結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)[34]。

5 高氧環(huán)境下的NF-κB激活與細(xì)胞的成熟分化

高氧對(duì)器官的毒性反應(yīng)不僅與暴露的時(shí)間和濃度有關(guān)，還可能與暴露在高氧中的研究對(duì)象的性別和器官的發(fā)育成熟程度有關(guān)[35-36]。Wright等[37]研究發(fā)現(xiàn)，僅在胎鼠肺成纖維細(xì)胞中能夠觀察到高氧介導(dǎo)的NF-κB激活，而成人肺成纖維細(xì)胞的NF-κB則未被激活。文章還首次提出高氧介導(dǎo)的NF-κB的激活發(fā)生在旁路途徑中IκB-α絡(luò)氨酸42位的磷酸化，其激活可以阻止胎鼠肺成纖維細(xì)胞的凋亡。Yang等[38]通過使用NF-κB/螢光素酶轉(zhuǎn)基因小鼠可視化NF-κB激活，觀察到新生小鼠表現(xiàn)出更加明顯和持續(xù)的NF-κB活化。其原因可能是新生小鼠能夠通過NF-κB經(jīng)典途徑激活更多的IκK，提高β-轉(zhuǎn)導(dǎo)含重復(fù)蛋白含量及IκB-α的降解。將成年鼠暴露于>95%的O2中，發(fā)現(xiàn)在24 h內(nèi)，成年鼠分泌的GuZnSOD升高，但不是持續(xù)的，將其放置在高氧中48 h后，GuZnSOD的分泌有所下降；而幼鼠肺的GuZnSOD僅在72 h后升高，這表明成年鼠對(duì)高氧NF-κB通路，的耐受程度較差，可能與其不能持續(xù)產(chǎn)生GuZnSOD有關(guān)[39]。在注射脂多糖24 h后，幼鼠中發(fā)生過敏反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的比例低于成年鼠，成年鼠p65p50異源二聚體的表達(dá)受到了抑制，p65p50同源二聚體的激活占據(jù)了主導(dǎo)地位，導(dǎo)致成年鼠的抗過敏和凋亡的能力減弱[40]。這種差異或許是因?yàn)閜65p50異源二聚體能夠激活炎癥基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子，抑制炎癥基因的激活。25(OH)2D3可以通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)通路,降低高氧誘導(dǎo)的新生鼠肺損傷[41]；糖皮質(zhì)激素可以上調(diào)細(xì)胞中IκB-α的表達(dá)，而新生兒的腎上腺功能發(fā)育遠(yuǎn)不及成年人完全。這也許是高氧條件下新生鼠的抗凋亡能力要好于成年鼠的原因。幼鼠胚胎成纖維細(xì)胞能夠減少高氧誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，還可能與幼鼠的胚胎成纖維細(xì)胞不表達(dá)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因家族的凋亡分子Bax 和 Bak 有關(guān)。

以上研究結(jié)果僅僅是對(duì)由于器官的成熟差異導(dǎo)致的高氧對(duì)NF-κB激活產(chǎn)生的不同影響進(jìn)行了各種研究角度的解釋，但為何會(huì)出現(xiàn)這種差異，還需要進(jìn)一步的研究來證明。

6 小結(jié)

目前高氧環(huán)境對(duì)NF-κB的調(diào)控機(jī)制尚不明確。NF-κB究竟是作為促凋亡還是抗凋亡介質(zhì)可能取決于刺激的性質(zhì)、細(xì)胞類型及高氧暴露的時(shí)間窗。僅肺組織就由60多種不同類型的細(xì)胞組成，高氧環(huán)境下，不同組織細(xì)胞中的NF-κB激活情況可能不盡相同[42]，這就使得研究高氧對(duì)NF-κB的調(diào)控機(jī)制變得更加困難。單一類型細(xì)胞的體外培養(yǎng)僅僅能夠幫助我們了解機(jī)體生物學(xué)的某些方面，只有更好地了解體內(nèi)相互重疊的信號(hào)通路才能有助于我們最大限度地減小細(xì)胞的死亡和炎癥反應(yīng)，使NF-κB也能成為一種未來的靶向治療機(jī)制。

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Hyperoxia and NF-κB

TANG Shi-miao,LIU Dong-yan*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 117004,China)

Hyperoxia can cause an increase in reactive oxygen speciesinvivo,resulting in a variety of cell and tissue damage.NF-κB is an oxidative stress-sensitive transcription factor.The influnence of hyperoxia on NF-κB exerts regulation of different downstream genes and proteins,but the exact mechanism remains unclear.This article reviews the extensive studies including reactive oxygen species generation,upstream and downstream pathway and cell maturation and differentiation of NF-κB in hyperoxia environment.

Nuclear factor Kappa B;Hyperoxia;ROS

2016-07-06

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究中心，沈陽 117004

國(guó)家自然科學(xué)基金(30871158；81170604)；遼寧省教育廳科學(xué)計(jì)劃研究項(xiàng)目(LK201620);盛京自由研究者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703026

*通信作者