胡雨龍，汪和貴，柯永勝

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

AKAP參與介導(dǎo)β-腎上腺素能受體調(diào)控的長QT綜合征

胡雨龍，汪和貴*，柯永勝

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

長QT綜合征（LQTS）表現(xiàn)為暈厥、抽搐、心臟驟停和心臟猝死，易產(chǎn)生惡性室性心律失常，目前已確立13個基因亞型。誘發(fā)原因不同，心電圖表現(xiàn)不同，LQTS預(yù)后也不相同。心律失常時，交感神經(jīng)被激活，β-腎上腺素能受體通過cAMP/PKA途徑參與調(diào)節(jié)離子通道蛋白，其磷酸化反應(yīng)具有時間及空間限制，可能是PKA結(jié)合A型激酶錨定蛋白（AKAP）使得反應(yīng)精確。不同的LQTS亞型可能通過不同的機(jī)制最終導(dǎo)致不同的機(jī)體變化。

長QT綜合征；IKr通道；HERG通道；β-腎上腺素能受體；A型激酶錨定蛋白

長QT綜合征（LQTS）是一種心律紊亂的疾病，心臟事件主要發(fā)生于中青少年，其癥狀與年齡、性別及QT間期的延長程度相關(guān)，QT間期越長其發(fā)生心臟事件的可能性越大、程度越重。β-腎上腺素能受體（β-AR）阻滯劑或應(yīng)用左側(cè)頸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)通過控制交感神經(jīng)活性參與治療，這些表明β-腎上腺素在LQTS的發(fā)生發(fā)展過程中起著不可或缺的作用［1］。β-腎上腺素的刺激可能促進(jìn)心律失常的發(fā)生。兒茶酚胺通過刺激心肌細(xì)胞表面的β-AR，作用于G蛋白偶聯(lián)受體，激活細(xì)胞內(nèi)一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而激發(fā)細(xì)胞核因子，調(diào)控離子通道蛋白的表達(dá)。A型激酶錨定蛋白（A-kinase anchoring protein，AKAP）是細(xì)胞內(nèi)的錨定蛋白家族，通過聯(lián)合各種激酶，使得信號傳導(dǎo)更加準(zhǔn)確［2］。AKAP類似于一個信號轉(zhuǎn)接體，可能參與調(diào)控細(xì)胞鉀通道、鈣通道等，影響信號的傳導(dǎo)，從而引起LQTS的發(fā)生，如果能得到進(jìn)一步的證實(shí)和認(rèn)可，那么未來治療LQTS就不僅僅只針對于β-AR及各種離子通道，亦可通過阻斷AKAP來達(dá)到控制疾病的目的。本研究結(jié)合國內(nèi)外最新研究將對AKAP是否參與介導(dǎo)β-AR調(diào)控LQTS的發(fā)生發(fā)展過程進(jìn)行綜述。

1 心臟AKAP的生理功能

1.1 AKAP錨定環(huán)磷酸腺苷（cAMP）具有時間、空間特異性 心臟動作電位的4個階段均受到幾個潛在的分子組件的影響，如離子通道、調(diào)節(jié)激酶、磷酸酶、磷酸二酯酶（PDE）。這些分子組件大多通過磷酸化來發(fā)揮其相應(yīng)的作用，在兒茶酚胺的刺激下，心臟動作電位受到影響，離子通道狀態(tài)發(fā)生改變［3］。腎上腺素作用于細(xì)胞膜上的受體，通過腺苷酸環(huán)化酶（AC）調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。cAMP的濃度升高激活蛋白激酶A（PKA），PKA激活大量參與電活動及收縮功能的底物蛋白，包括KCNQ1通道蛋白、電壓門控鈣通道蛋白、蘭尼丁受體（ryanodine receptor，RyRs）及肌漿網(wǎng)鈣泵的抑制蛋白。PKA的激活狀態(tài)是由2個調(diào)節(jié)亞基（PKA-R）和2個催化亞基（PKA-C）組成的異形四聚物，cAMP與調(diào)節(jié)亞基上的2個特定位點(diǎn)連接，導(dǎo)致四聚物的構(gòu)型發(fā)生改變，PKAC因此釋放，從而使他們更加活躍。然而僅PKAR和PKA-C這兩個亞型不足以調(diào)節(jié)cAMP信號的復(fù)雜性和特殊性。研究表明cAMP并沒有彌漫在細(xì)胞內(nèi)，而是有著空間的限制，為了能夠在可控的生理狀態(tài)下調(diào)控這些酶的活性，使得反應(yīng)精確，這種空間限制是由PKA結(jié)合AKAP而實(shí)現(xiàn)的［4］。

1.2 AKAP參與心臟病理生理的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) AKAP家族由結(jié)構(gòu)各異的蛋白組成，在大量組織中發(fā)現(xiàn)AKAP參與介導(dǎo)不同信號級聯(lián)的復(fù)合體的組成［5-9］。由此可見，APAK通過將信號激酶定位于基底物上來簡化信號傳導(dǎo)，起到一個橋梁連接的作用。AKAP一方面與PKA連接，同時也保證PKA與其上游激活劑包括膜受體、AC及信號終止酶（包括PPDE、磷酸酶）相偶聯(lián)，另一方面與特異的信號所要作用的底物蛋白相結(jié)合，構(gòu)成了一個AKAP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的關(guān)鍵，除此以外也結(jié)合一些其他的激酶、GTP酶及調(diào)節(jié)蛋白來“豐富”這個多價的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小體。以AKAP為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體在調(diào)節(jié)生理功能和病理生理中上有著至關(guān)重要的作用，例如調(diào)節(jié)一些生理過程如鈣循環(huán)、心肌收縮力和動作電位時程以及一些病理情況如心律失常、心肌肥大、心衰以及對缺氧的適應(yīng)性等［10］。

各種機(jī)制所導(dǎo)致的心室擴(kuò)大和功能失調(diào)最終導(dǎo)致心室肌失代償而無法避免進(jìn)展為心衰，異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在很大程度上影響著心衰的進(jìn)程。這可能是源于心臟的收縮、節(jié)律以及電生理在很大程度上依賴著信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，心衰時AKAP-PKA的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)也發(fā)生了很大的改變。

1.3 心臟AKAP參與腎上腺素的調(diào)節(jié) β-AR激動在正性變時、正性變力、正性變傳導(dǎo)及心肌能量營養(yǎng)代謝方面不可或缺。然而，研究表明心臟β-AR的持續(xù)激動會導(dǎo)致心臟功能失調(diào)、心律失常、心肌重塑、高血壓、心力衰竭、心臟猝死等。當(dāng)發(fā)生心力衰竭時，兒茶酚胺大量分泌，β-AR的系統(tǒng)出現(xiàn)異常。β-AR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，參與調(diào)控心肌的電生理及興奮收縮偶聯(lián)，其中一些AKAP參與β-AR的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)胞內(nèi)，鈣離子的改變對心肌電生理及其興奮收縮有著舉足輕重的地位。AKAP7結(jié)合PKA，與磷蛋白（PLN）以及Ca2+-ATP酶、SERCA2形成一個復(fù)合體，AKAP7復(fù)合體與Cav1.2通道α1亞基成孔蛋白C端的一個保守的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)結(jié)合，接受β-AR刺激使得鈣通道磷酸化，鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流明顯增加；AKAP5也錨定于經(jīng)過修飾的Cav1.2通道的拉鏈結(jié)構(gòu)上，但近來的研究顯示去除AKAP7或同時去除AKAP5并不能有效抑制β-AR刺激對Cav1.2通道的上調(diào)作用，說明可能存在其他的AKAP參與β-AR刺激對Cav1.2通道的調(diào)節(jié)。AKAP12和AKAP5直接與β-AR連接以調(diào)節(jié)其磷酸化狀態(tài)，在β-AR的刺激下，AKAP12變異的小鼠心肌收縮能力增強(qiáng)，在正常小鼠和AKAP12變異的小鼠之間PKA活性及PKA磷酸化PLB和cTnI卻沒有變化，但在AKAP12變異的小鼠中的心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白 C（cardiac myosin binding protein c，cMyBPC）（一種心肌保護(hù)蛋白）Ser-273位點(diǎn)以及熱休克蛋白20（Hsp20）明顯增強(qiáng)，這表明AKAP12變異的小鼠在應(yīng)對β-AR的刺激時可能是通過磷酸化cMyBPC或（和）Hsp20來增強(qiáng)心肌收縮性［11］。

2 LQTS

LQTS是一種心律紊亂的疾病，容易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速，心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長、T波改變。LQTS分為先天性及獲得性，其中大部分為先天性LQTS。先天性多為常染色體顯性遺傳，藥物引起的LQTS為獲得性LQTS，引起獲得性LQTS的藥物主要有抗組胺類、抗心律失常以及抗精神疾病類的藥物。

LQTS主要由復(fù)極化時的鉀通道（Iks、Ikr、Iki）導(dǎo)致的異常，目前已確立13個亞型，但以LQTS1、LQTS2、LQTS3最為多見，約占所有類型的90%，但最常見的為LQTS2［12］。對于這三種LQTS的分類源于其編碼基因的不同，分別由鉀通道的KCNQ1、KCNH2以及鈉通道基因SCN5A所編碼。有研究通過成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，KCNQ1和KCNE1集合在一起產(chǎn)生IKs電流，發(fā)生于其上的突變會導(dǎo)致LQTS1。研究顯示，KCNQ1螺旋C與KCNE1的C末端相連，這種連接對于IKs電流的調(diào)節(jié)很重要，所有的LQTS突變均破壞了KCNQ1-KCNE1亞基之間的連接［12］。

2.1 LQTS1 KCNQ1螺旋C上的突變導(dǎo)致了鉀電流密度以及去極化通道激活的減弱。Harmer等［13］發(fā)現(xiàn)發(fā)生LQTS1時，KCNQ1有6個突變，A341V/P127T和W248F/W248F對通道交通沒有影響；V310I/R594Q有中度影響；T391I/Q530X、A525T/ R518X和A178T/K422fs39X以復(fù)合物的形式表達(dá)時，嚴(yán)重干擾了通道交通，其中4種突變可能導(dǎo)致臨床嚴(yán)重表型。

2.2 LQTS2 LQTS2的致病基因?yàn)?號染色體上的KCNH2基因，KCNH2基因編碼的HERG蛋白與MiRP1蛋白構(gòu)成IKr通道，共同完成IKr通道的功能，促進(jìn)心肌細(xì)胞復(fù)極化，在動作電位的2、3相起重要作用。IKr通道在很多組織中表達(dá)，但在心臟中，參與動作電位的復(fù)極化最具特點(diǎn)［14］，發(fā)生于HERG上的突變會導(dǎo)致30%～40%的遺傳性。在LQTS特別是在一些癥狀嚴(yán)重的LQTS2表型患者中，常常為Kv11.1功能的完全缺失，Poulsen等［15］的研究顯示，HERG孔周區(qū)域的突變與癥狀嚴(yán)重的LQTS表型相關(guān)，由于其經(jīng)常導(dǎo)致Kv11.1的功能完全喪失，其中T613A的缺失就很可能與Kv11.1的功能缺失有關(guān)。HERG/IKr回應(yīng)腎上腺素刺激很復(fù)雜，其中包括cAMP直接與通道連接，依賴PKA磷酸化的HERG通道及依賴磷酸化的HERG通道與銜接蛋白14-3-3連接。依賴cAMP/PKA調(diào)節(jié)的HERG通道的磷酸化程度以及其受刺激時生物功能的表現(xiàn)都由細(xì)胞內(nèi)AKAP調(diào)節(jié)［16］。離子流減低的HERG通道是藥物控制心衰的主要靶點(diǎn)，多用三類抗心律失常藥物，如多非利特和胺碘酮［17］。當(dāng)前，使用HERG通道阻滯劑與心源性猝死的風(fēng)險增加有關(guān)，抗心律失常及非抗心律失常藥物是HERG心源性猝死（SCD）的重要原因。相比于抑制HERG通道能力低的藥物，抑制HERG通道能力高的藥物有較高的SCD的風(fēng)險［18］。

2.3 LQTS3 LQTS3患者多于休息或睡眠時發(fā)病，死亡率多于LQTS1及LQTS2患者，編碼快鈉通道亞基的基因SCN5A發(fā)生突變，引起了較小但持續(xù)不滅活的內(nèi)向鈉離子電流，導(dǎo)致平臺期內(nèi)外向電流失衡，平臺期延長。通過對LQTS3患者家族的基因檢測發(fā)現(xiàn)，在合并LQTS3和Brugada綜合征（BrS）的患者中SCN5A上攜帶著一些突變，SCN5A中E1784K、L1786Q的錯義突變，在41例E1784K突變的攜帶者中，93%有LQTS3，22%有BrS，39%有竇房結(jié)功能障礙。L1786Q突變位于SCN5A的C末端，在靜息電位時失活，因此在快速去極化階段不能被激活，導(dǎo)致鈉離子電流的減少。在LQTS3合并BrS的患者中，有SCN5A L178 6Q的突變?nèi)舴肅類抗心律失常藥物時，可能會掩蓋BrS的心電圖特征，從而造成漏診，故建議所有發(fā)生SCN5A基因突變的LQTS患者進(jìn)行鈉阻滯劑測試排除BrS［19-20］。

2.4 LQTS4～LQTS13 LQTS4是一種很少見的類型，其突變位于ANK2上，ANK2是一種編碼錨定ankyrin-B蛋白（ANKB）的基因，錨定蛋白參與各種離子通道的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其突變后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷并誘導(dǎo)Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放，觸發(fā)應(yīng)答兒茶酚胺刺激的后除極，臨床上主要表現(xiàn)為病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房顫以及運(yùn)動誘發(fā)的室性心律失常［21］。LQTS5的突變位于KCNE1，其突變導(dǎo)致IKs電流減低，外向電流減少導(dǎo)致復(fù)極延長［22］。KCNE2的突變引起LQTS6，KCNE2編碼Mink基因相關(guān)肽，它能與HERG蛋白共同構(gòu)成Kv11.1通道，其突變導(dǎo)致IKr減弱，QT間期延長。LQTS7又稱Andersen-Tawil綜合征，在臨床上主要分為AST1和AST2，這兩種的臨床表現(xiàn)相似，即經(jīng)典的三聯(lián)征心律失常伴發(fā)QT間期延長、周期性麻痹和多發(fā)性骨骼肌畸形。LQTS8又稱Timothy綜合征，最近的研究顯示，Timothy綜合征與CaV1.2通道上的一個獲得性功能突變有關(guān)，突變后的鈣通道異常偶聯(lián)AKAP150，抑制了該通道的失活導(dǎo)致鈣離子流增加，延長了動作電位，引起致死性心律失常［23］，Timothy綜合征患者表現(xiàn)為多系統(tǒng)累及，包括并指（趾）、孤獨(dú)癥、過小牙、先天性心臟畸形、智力缺陷及面部畸形，伴有嚴(yán)重的QT間期延長時癥狀最重。在與鈉離子通道改變有關(guān)的LQTS9、LQTS10、LQTS12中存在小凹蛋白3（CAV3）、SCN4B以及SNTA1基因的突變［21］。β-腎上腺素刺激產(chǎn)生心臟的動作電位，其中需要通過AKAP9（Yotiao） 與IKs通道的 α亞基結(jié)合，AKAP9發(fā)生突變時導(dǎo)致 LQTS11的發(fā)生［24］。LQTS13可能與KCNJ5基因突變有關(guān)，KCNJ5編碼內(nèi)向整流鉀通道亞單位4蛋白與G蛋白相偶聯(lián)。

3 AKAP介入β-AR調(diào)控的LQTS

3.1 Yotiao KCNQ1的突變可能導(dǎo)致LQTS，KCNQ1的C末端為各種信號蛋白的相互連接提供“場所”，在心臟中Yotiao是AKAP9的剪接變異體，通道周圍局部的cAMP被PDE4D3錨定在IKs-Yotiao復(fù)合體上，在心肌中PDE4D3調(diào)節(jié)Iks的基礎(chǔ)活動，也可能在腎上腺素刺激下有著重要的作用。AKAP9連接Iks通道復(fù)合體和PKA、蛋白磷酸酶1（PP1）、PDE4D3和AC9一起回應(yīng)β-腎上腺素的刺激［24-25］。Yotiao涉及KCNQ1通道的后磷酸化和變構(gòu)調(diào)節(jié)，PKA在Ser43位點(diǎn)上磷酸化Yotiao，這一點(diǎn)被證明對KNCQ1通道的功能至關(guān)重要。用丙氨酸替換Ser43不僅破壞了依賴PKA的Yotiao N端的磷酸化，也減弱了KCNQ1通道對cAMP的機(jī)能反應(yīng)，這強(qiáng)調(diào)了AKAP的功能重要性。AKAP通過將激酶放在一起，建立一些反饋循環(huán)來參與控制cAMP以及IKs通道的可逆性磷酸化，最終調(diào)控膜的復(fù)極化和心率。

3.2 AKAP5 在其他心肌錨定蛋白中，具有普遍特點(diǎn)的是AKAP5，是一個很受歡迎的的信號蛋白，很多生物分子可與其連接，包括β-AR、AC、L型電壓鈣通道（Cav1.2、Cav1.3）、PKA、PKC、蛋白磷酸酶等。在各種細(xì)胞內(nèi)AKAP5精細(xì)地控制著這些分子伴侶，所以AKAP5是錨定蛋白在局部信號特異性的原型［7］。AKAP5是調(diào)節(jié)心臟β1-AR的生理及轉(zhuǎn)運(yùn)的主要成員，最新的研究發(fā)現(xiàn)β1-AR調(diào)節(jié)部分與AKAP5鈣調(diào)磷酸酶（CaN）連接，敲除AKAP5的小鼠心臟增大，發(fā)生心功能不全，干擾心臟β1-AR的再循環(huán)；卡維地絡(luò)能逆轉(zhuǎn)敲除AKAP5小鼠心肌肥大和心功能，提示AKAP5在β-AR信號中起重要作用［26］。AKAP5在交感調(diào)控的鈣離子瞬變的振幅和頻率上也起著關(guān)鍵作用［27］，當(dāng)Cav1.2發(fā)生獲得性突變時，可與AKAP5異常耦合，AKAP5錨定于PKA、AC5以及CaN，最終導(dǎo)致LQTS8的發(fā)生［28］。在LQTS8中Cav1.2通道的突變最終導(dǎo)致心肌肥大，延遲激活L型鈣通道，延長了動作電位時程。

3.3 Gravin Gravin也被稱為AKAP12、SSeCKS或AKAP250，是一個高表達(dá)于心臟的AKAP，是一個具有多重意義的支架蛋白，能夠與PKA、PKC、PDE4D3、鈣調(diào)蛋白以及β2-AR連接［29］。AKAP5可能參與促進(jìn)心臟的收縮能力，與其相反，AKAP12會破壞β2-AR的內(nèi)化及復(fù)敏，減弱心肌收縮力。在Guillory等［11］的研究中，在異丙腎上腺素刺激前后，剔除Gravin蛋白的小鼠的心臟收縮能力都明顯增加，結(jié)果顯示Ca2+瞬變改變的缺乏也許是通過2種通道實(shí)現(xiàn)的：L型鈣通道和（或）通過蘭尼丁受體（RyRs）改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放，但具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。AKAP12復(fù)合物包括PKC、PP2A和2B、G蛋白偶聯(lián)受體，具有調(diào)控離子通道的功能［30］，也有可能參與對HERG通道的調(diào)控。

4 總結(jié)與展望

HERG通道可通過位點(diǎn)突變及藥物作用而導(dǎo)致致死性心律失常，自發(fā)現(xiàn)以來一直為大家所關(guān)注，關(guān)于HERG通道的生理及機(jī)制問題至今都沒有得到完全的解決。相比于人們對HERG通道在心臟復(fù)極化中的了解程度，交感神經(jīng)對他的作用是如何產(chǎn)生的卻知之甚少。對LQTS的治療主要是β受體阻滯劑。如果藥物仍不能使病情緩解及有使用β受體阻滯劑禁忌證的患者，則需要植入心臟除顫器。β受體阻滯劑特別在LQTS1極為有效，而對LQTS2患者盡管用了β受體阻滯劑，仍有較多致命性心臟事件，在LQTS3患者也報告用β受體阻滯劑常發(fā)生主要心臟事件［22］，除此以外β受體阻滯劑的使用會抑制下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得除HERG以外的其他蛋白也可能受到干擾，作用靶點(diǎn)不夠準(zhǔn)確。很多治療心臟或其他的疾病可能會導(dǎo)致LQTS［31］，因此尋找傳遞β受體作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白可能成為更加重要的藥物作用靶點(diǎn)，對于離子通道突變而引起的遺傳性LQTS，無法糾正已經(jīng)發(fā)生的基因突變，破壞可能引起突變通道起作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能成為治療的新希望。一些AKAP（如AKAP5、AKAP12）可能參與腎上腺素介導(dǎo)的離子通道調(diào)控，如何截斷腎上腺素刺激對HERG的調(diào)控，需要進(jìn)一步研究其中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具體機(jī)制，找到更加準(zhǔn)確的作用靶點(diǎn)，為探索心衰發(fā)生機(jī)制及為將來的治療提供新的方向，調(diào)控AKAP家族蛋白與蛋白之間的聯(lián)系成為一個很有希望的治療策略。

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（文敏編輯）

AKAP Protein Involved in the Regulation of β-AR-regulated Long QT Syndrome

HU Yulong，WANG Hegui*，KE Yongsheng

（Deptartment of Cardiology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Long QT syndrome（LQTS）may present with syncope，seizures，cardiac arrest and sudden cardiac death，which can result in malignant ventricular arrhythmia.LQTS is divided into 13 subtypes according to different mutations.Different causes and electrocardiogram of LQTS can result in different conditions of prognosis.When arrhythmia occurs，sympathetic nerve is activated，and β adrenergic receptor（β-AR）can regulate ion channel proteins by participating in cAMP/PKA pathway.The phosphorylation reaction of this pathway has temporal and spatial limitation，which might be caused by AKAP-PKA interaction.Different LQTS subtypes may eventually lead to different changes in the body by different mechanisms.

LQTS；IKr channel；HERG channel；β-AR；A-kinase anchoring protein（AKAP）

R541.7

A

1008-2344（2017）01-0053-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.018

2016-07-28

安徽高校省級自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（No.KJ2015ZD40）

汪和貴（1970—），男（漢），副教授，副主任醫(yī)師，研究方向：心臟起搏與電生理.E-mail：wangheguiqd@sina.com