王 彤，龍明智

·前沿進展·

益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的研究進展

王 彤，龍明智

心血管疾病是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)居民致殘及過早死亡的主要原因，是目前威脅人類健康的“頭號殺手”。近年研究表明，特定益生菌可通過改善宿主代謝而降低心血管疾病發(fā)生風險，益生菌聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療心血管疾病已顯示出巨大潛力。本文綜述了益生菌與高血壓、血脂異常、心血管疾病的關(guān)系，以期為進一步提高心血管疾病臨床治療效果等提供新的方法和思路。

益生菌；心血管疾病；高血壓；血脂異常；安全性；綜述

王彤，龍明智.益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：7-10.[www.syxnf.net]

WANG T，LONG M Z.Progress on correlations of probiotics with hypertension，dyslipidemias and cardiovascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：7-10.

2011年世界胃腸病學組織(WGO)全球指南指出，益生菌是一種活的微生物，給予足夠劑量益生菌對宿主健康有利，乳酸桿菌和雙歧桿菌制劑(包括食物、藥物和食品添加劑)是目前臨床上最常用的益生菌制劑[1]。大量臨床研究證實，益生菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群、增強腸道免疫功能及抑制過敏反應(yīng)等作用，已廣泛應(yīng)用于乳制品、功能食品、膳食補充劑和發(fā)酵肉制品[2-3]；近年研究表明，益生菌在改善代謝綜合征[4]、預(yù)防和治療心血管疾病[5]等方面具有確切效果。本文綜述了益生菌與高血壓、血脂異常、心血管疾病的關(guān)系，以期為進一步提高心血管疾病臨床治療效果等提供新的方法和思路。

1 益生菌與高血壓的關(guān)系

高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)增高為主要特征，伴或不伴心、腦、腎等器官功能或器質(zhì)性損傷的臨床綜合征，是最為重要的心腦血管疾病危險因素。據(jù)估計，2000年全世界成人高血壓患者數(shù)量約為10億，預(yù)計到2025年成人高血壓患者數(shù)量將達到15.8億。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在血壓調(diào)節(jié)和鈉代謝過程中發(fā)揮著重要作用，乳酸桿菌和雙歧桿菌等含有某些特定成分的益生菌可通過產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制肽、短鏈脂肪酸、共軛亞油酸和γ-氨基丁酸(GABA)等而調(diào)控RAS系統(tǒng)，具有一定的降壓作用[6-7]。KORHONEN[8]研究表明，益生菌可在蛋白質(zhì)水解過程中產(chǎn)生并釋放ACE抑制肽，進而抑制ACE活性并降低血壓。近年來，大量體外和體內(nèi)研究表明，益生菌和益生菌發(fā)酵食品對高血壓的控制效果確切：SIPOLA等[9]研究表明，經(jīng)乳酸菌LBK-16H菌種發(fā)酵的酸牛奶含有ACE抑制肽，能有效延緩自發(fā)性高血壓大鼠高血壓病程進展；TSAI等[10]研究結(jié)果顯示，大鼠連續(xù)8周口服富含較高ACE抑制肽的多種益生菌發(fā)酵的大豆酸奶后收縮壓明顯降低；SEPPO等[11]研究結(jié)果顯示，36例高血壓患者連續(xù)21周每天口服由乳酸菌LBK-16H菌種發(fā)酵的酸牛奶150 ml后收縮壓平均下降(6.7±3.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；MIZUSHIMA等[12]研究結(jié)果顯示，46例年齡23～59歲男性臨界高血壓患者連續(xù)4周每天口服經(jīng)乳酸菌發(fā)酵的酸牛奶160 g后收縮壓平均下降5.2 mm Hg〔95%CI(-10.1，-0.3)〕，舒張壓平均下降2.0 mm Hg〔95%CI(-5.4，1.5)〕；INOUE等[13]研究結(jié)果顯示，39例輕度高血壓患者連續(xù)12周每天服用經(jīng)乳酸桿菌Shirota株發(fā)酵的富含GABA(1 mg/ml)的酸牛奶100 ml后收縮壓平均降低(17.4±4.3)mm Hg，舒張壓平均降低(7.5±5.7)mm Hg。一項基于14項隨機安慰劑對照臨床試驗的Meta分析結(jié)果顯示，702例受試者服用益生菌發(fā)酵乳后收縮壓平均下降3.10 mm Hg〔95%CI(-4.64，-1.56)〕，舒張壓平均下降1.09 mm Hg〔95%CI(-2.11，-0.06)〕，表明益生菌可有效降低高血壓前期和輕度高血壓患者收縮壓和舒張壓，有效預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生[14]。

2 益生菌與血脂異常的關(guān)系

血脂異常是指脂肪代謝過程中以總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為代表的脂質(zhì)水平異常升高。研究表明，動脈粥樣硬化是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，而脂質(zhì)代謝異常是最重要的動脈粥樣硬化危險因素；血清TC水平每較其參考范圍上限(5.2 mmol/L)升高1.0 mmol/L則冠心病發(fā)生風險升高35%，而血清TC水平降低1%則心腦血管疾病發(fā)生風險降低2%～3%[15]。目前，益生菌降脂的確切作用機制尚不十分明確，可能與以下幾個方面有關(guān)：(1)益生菌可吸收膽固醇并黏附、滲入菌體細胞膜或細胞壁[16]；(2)益生菌可產(chǎn)生膽鹽水解酶并促進膽汁酸排泄[17]；(3)益生菌可分泌胞外多糖并與去結(jié)合型膽酸鹽結(jié)合，進而減少腸道對膽固醇的吸收[18]；(4)益生菌可通過發(fā)酵碳水化合物而產(chǎn)生丙酸等短鏈脂肪酸，進而抑制脂肪酸及膽固醇合成[19]。近年來，關(guān)于益生菌降脂作用的臨床研究報道較多。AL-SHERAJI等[20]研究結(jié)果顯示，采用益生菌飼喂高脂膳食大鼠8周后其血漿TC、LDL-C和丙二醛(MDA)水平低于單純高脂膳食大鼠。AL-MUZAFAR等[21]研究表明，攝入益生菌制劑16周可有效改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)雄性大鼠脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗，并具有一定的抗炎作用。KIM等[22]研究表明，益生菌合劑可有效降低高膽固醇大鼠TC、TG和LDL-C。FUENTES等[23]進行的一項隨機雙盲試驗將60例志愿者分為安慰劑組、益生菌組及試驗組(服用含3種植物桿菌成分的益生菌合劑)，12周后試驗組受試者膽固醇水平下降13.6%，且基線膽固醇水平較高者(2 510～3 000 mg/L)12周后TC、LDL-C及氧化修飾低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL-C)分別下降17.4%、17.6%及15.6%，基線膽固醇水平較低者(2 000～2 500 mg/L)TC下降9.4%，證實益生菌及益生菌合劑可有效降脂，且更適用于基線膽固醇水平較高者。張澤生等[24]研究結(jié)果顯示，高脂飲食倉鼠分別采用鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌、植物乳桿菌和嗜酸乳桿菌菌液灌胃6周后其血清TC、TG水平，肝臟中TC、TG含量及動脈粥樣硬化指數(shù)(AI)均有效降低，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平均有效升高，其中以鼠李糖乳桿菌作用最強。劉瑞芳等[25]對60例危重癥患者進行研究發(fā)現(xiàn)，添加益生菌制劑(金雙歧)可有效改善患者脂代謝，且與益生菌牛奶聯(lián)用具有協(xié)同增效作用。一項納入11項隨機對照試驗、包含641例2型糖尿病患者的Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，服用益生菌者LDL-C下降8.32 mg/dl〔95%CI(-15.24，-1.40)〕、TC下降12.19 mg/dl〔95%CI(-17.62，-6.75)〕[26]。一項納入12項隨機對照試驗(共包括14項研究)的Meta分析結(jié)果顯示，606例正常者/高膽固醇患者補充益生菌后TC凈變動8.40 mg/dl〔95%CI(-13.63，-3.61)，P=0.02〕，低密度脂蛋白(LDL)凈變動6.63 mg/dl〔95%CI(-10.63，-2.63)，P=0.01〕，高密度脂蛋白(HDL)凈變動0.59 mg/dl〔95%CI(-0.92，2.09)，P=0.84〕，TG凈變動-1.32 mg/dl〔95%CI(-6.49，3.85)，P=0.51〕，表明補充益生菌可有效降低正常者/高膽固醇血癥患者血清TC和LDL水平，有利于降低心血管事件發(fā)生風險[27]。

3 益生菌與心血管疾病的關(guān)系

心血管疾病是指以心臟和血管疾病、肺循環(huán)疾病及腦血管疾病為主的一組循環(huán)系統(tǒng)疾病，近年來其在全世界因病死亡原因構(gòu)成中所占比例逐年升高，目前已成為威脅人類健康的“頭號殺手”。心血管疾病致病原因多種多樣，微生物占有一席之地，如腸道微生物對能量代謝和肥胖的局部影響、牙周疾病與冠心病的遠端關(guān)聯(lián)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物衍生的具有生物活性的代謝產(chǎn)物三甲胺N-氧化物(TMAO)可導(dǎo)致動脈粥樣硬化[28-29]，并可以作為預(yù)測急性冠脈綜合征患者遠期心血管事件發(fā)生風險的獨立預(yù)測因子[30]，這打破既往認為益生菌在心血管疾病的應(yīng)用方面僅限于代謝和飲食相關(guān)過程的傳統(tǒng)觀念，提示益生菌具有直接的心臟保護作用，有利于改善心肌缺血損傷和心功能。近期，有學者在研究炎癥性腸病機制過程中發(fā)現(xiàn)腸細胞上存在鼠李糖乳桿菌，純化后提取其上清液發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白p75，而術(shù)前30 min采用由鼠李糖乳桿菌分離純化的p75蛋白進行預(yù)處理可有效減輕缺血/再灌注(I/R)大鼠心肌梗死面積并呈劑量依賴性，提示鼠李糖桿菌可通過激活抗凋亡Akt和抑制促凋亡p38絲裂原活化蛋白激酶兩條途徑而增強p75蛋白對I/R誘導(dǎo)的心肌細胞損傷的保護作用[31]。LAM等[32]研究表明，在心肌梗死大鼠飲用水中連續(xù)添加含有植物乳桿菌的益生菌飲料14 d后，其心肌缺血面積減少29%，缺血后恢復(fù)速度升高23%，證實益生菌具有一定的心臟保護作用。

4 益生菌的安全性

目前，益生菌已逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，但對其安全性的評價莫衷一是。2011年，美國衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量管理署(AHRQ)在詳盡回顧了622項包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等在內(nèi)的6大屬益生菌相關(guān)研究后發(fā)布報告稱，現(xiàn)有益生菌相關(guān)臨床試驗沒有發(fā)現(xiàn)其增加安全性風險的證據(jù)[33]，但批評家們認為，這一結(jié)論是以益生菌悠久的使用歷史、對大多數(shù)人群是安全的這一假設(shè)為前提并在一系列動物實驗和在體實驗基礎(chǔ)上得出的，而現(xiàn)實中已有許多益生菌帶來諸如全身感染、過度免疫應(yīng)答、不良代謝及胃腸道反應(yīng)等的病例報告。因此，益生菌相關(guān)不良事件發(fā)生率及其嚴重程度等還需更多研究進一步深入探討。

5 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)心血管疾病治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β-受體阻滯劑易引起咳嗽、頭暈、低血壓和心動過緩等不良反應(yīng)，而隨著益生菌在功能性食品和保健品中的市場化擴大，益生菌制劑逐漸成為普通民眾可以負擔得起的健康產(chǎn)品，其與傳統(tǒng)心血管疾病治療藥物相比作用更加溫和，與心血管疾病治療藥物聯(lián)用的潛力巨大、前景廣闊。關(guān)于腸道微生物及益生菌與高血壓、血脂異常及心血管疾病關(guān)系的基礎(chǔ)研究、臨床研究仍是未來發(fā)展方向，可為進一步提高心血管疾病臨床治療效果等提供新的方法和思路。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Progress on Correlations of Probiotics with Hypertension，Dyslipidemias and Cardiovascular Disease

WANGTong，LONGMing-zhi

TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210011，ChinaCorrespondingauthor：LONGMing-zhi，E-mail：longmzh@hotmail.com

Cardiovascular disease，as the first "killer" that threating human health at present，is the primary cause of disability and premature death in global.In recent years，many studies suggested that， specific probiotics can significantly reduce the risk of cardiovascular disease through improving the host metabolism，probiotics combined with conventional drugs treatment showed enormous potential in treating cardiovascular disease.This paper reviewed the correlations of probiotics with hypertension，dyslipidemias and cardiovascular disease，to provide new methods and ideas for further improving the clinical therapeutic effect of cardiovascular disease.

Probiotics；Cardiovascular disease；Hypertension；Dyslipidemias；Safety；Review

龍明智，E-mail：longmzh@hotmail.com

R 453.9 R 54

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.002

2017-04-15；

2017-07-10)

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院