孫偉，程慶水

α1腎上腺素能受體阻滯劑在輸尿管下段結(jié)石治療中的應(yīng)用進(jìn)展

孫偉，程慶水*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖241001）

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的變化，泌尿系統(tǒng)結(jié)石已經(jīng)成為泌尿外科最常見的疾病之一。輸尿管結(jié)石是其中的一種，其中大多數(shù)結(jié)石發(fā)生在輸尿管下段，治療方法包括等待觀察、藥物排石治療、體外沖擊波碎石、輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)，及輸尿管切開取石術(shù)等。相對于其他治療方法，藥物排石治療具有安全、有效、花費(fèi)較低等優(yōu)勢，其中又以α1腎上腺素能受體阻滯劑為代表，其使用可以明顯提高結(jié)石的排出率、縮短結(jié)石的排出時(shí)間、減少止痛劑的使用量。

輸尿管下段結(jié)石；藥物排石治療；α1腎上腺素能受體阻滯劑

泌尿系統(tǒng)結(jié)石是一種慢性疾病，嚴(yán)重影響全球8%～15%人口的健康，可能與地域、性別、年齡、種族和體重指數(shù)等因素有關(guān)，結(jié)石的發(fā)生率也在日益增長。泌尿系統(tǒng)結(jié)石分為腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、膀胱結(jié)石等，男性泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)生率是女性的3倍以上。而在所有類型的泌尿系統(tǒng)結(jié)石中，輸尿管結(jié)石占20%左右，輸尿管下段結(jié)石占其中的70%左右［1］。治療結(jié)石的方法有很多，至于選擇何種治療方法，取決于結(jié)石的大小、形態(tài)、位置、成分、結(jié)石阻塞輸尿管的情況，及患者就診時(shí)的癥狀和輸尿管的解剖結(jié)構(gòu)等。如今，藥物排石治療（medical expulsive treatment，MET）已經(jīng)成為治療結(jié)石的一種必備方法，通過藥物緩解疼痛、消除輸尿管水腫、解除輸尿管痙攣、控制感染等，從而有助于結(jié)石排出體外［1］。MET治療中又以α1腎上腺素能受體阻滯劑為代表，其使用可以明顯提高結(jié)石的排出率、縮短結(jié)石的排出時(shí)間、減少止痛劑的使用量。本文現(xiàn)將α 1腎上腺素能受體阻滯劑治療下段輸尿管結(jié)石的臨床研究予以綜述。

1 輸尿管上的α1腎上腺素能受體的分布情況

輸尿管上存在大量的α1腎上腺素能受體，其中在輸尿管下段，以α1D亞型所占比重最高，α1腎上腺素能受體在控制輸尿管運(yùn)動(dòng)方面扮演著重要的角色，可作用于逼尿肌和輸尿管平滑肌，促進(jìn)輸尿管平滑肌收縮、輸尿管蠕動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)石的排出。Itoh等［2］采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR及免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，在輸尿管上、中段α1腎上腺素能受體不同亞型的分布情況為：α1D≥α1A＞α1B；而在輸尿管下段，其分布情況為：α1D＞α 1A＞α1B。Park等［3］采用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，在輸尿管上、中段α1D的數(shù)量明顯高于α1A和α1B（P＜0.05），而在輸尿管下段α1D的數(shù)量高于α1A和α1B，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。謝輝等［4］采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR方法發(fā)現(xiàn)，α1腎上腺素能受體的各個(gè)亞型廣泛地分布在輸尿管中下段，從輸尿管中段至膀胱壁間段（輸尿管由上至下），其不同亞型的mRNA表達(dá)逐漸增加，其中又以受體亞型α1D的mRNA表達(dá)最多。

2 α1腎上腺素能受體阻滯劑與其他排石藥物治療輸尿管下段結(jié)石的療效對比

MET主要是通過緩解輸尿管平滑肌痙攣、減輕輸尿管水腫、促進(jìn)輸尿管平滑肌的收縮、控制感染等方面，促進(jìn)輸尿管結(jié)石自發(fā)性排出。MET常用的藥物中除α1腎上腺素能受體阻滯劑外，還包括鈣離子拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑-5（PED-5）、非甾體抗炎藥等，不同的藥物在促進(jìn)排石方面具有不同的機(jī)制。

2.1 α1腎上腺素能受體阻滯劑與鈣離子拮抗劑的療效比較α1腎上腺素能受體阻滯劑通過作用于輸尿管上的α1受體，促進(jìn)輸尿管平滑肌松弛、輸尿管蠕動(dòng)，從而促進(jìn)結(jié)石的排出。輸尿管上有平滑肌細(xì)胞，可以感受鈣離子濃度的變化，從而對鈣離子濃度的變化做出反應(yīng)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高時(shí)，使輸尿管平滑肌收縮；反之，舒張。鈣離子拮抗劑可以降低輸尿管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度，緩解輸尿管痙攣，并維持輸尿管自身的蠕動(dòng)頻率，從而促進(jìn)結(jié)石排出。Himesh等［5］的一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，將128例患者隨機(jī)分成2組，A組口服硝苯地平30 mg/d，B組口服坦洛新0.4 mg/d，持續(xù)4周；并且2組同時(shí)予以潑尼松龍30 mg/d，口服10 d，并在需要的情況下予以肌肉注射雙氯芬酸75 mg/次。4周后，A組結(jié)石的排出率為55%，B組為80%（P=0.004）；A組的結(jié)石平均排出時(shí)間為23 d，B組為9 d（P＜0.01）；A組雙氯芬酸的平均注射量為1.19 mg，B組的平均注射量為0.42 mg（P＜0.01）。因此我們可以認(rèn)為α1腎上腺素能受體阻滯劑坦洛新相對于鈣離子拮抗劑硝苯地平來說，能明顯提高輸尿管下段結(jié)石的排出率、縮短結(jié)石的排出時(shí)間，并且能夠明顯減少止痛劑的使用量。當(dāng)然還需更多的試驗(yàn)去證明。2.2α1腎上腺素能受體阻滯劑與PED-5抑制劑療效比較cAMP及cGMP是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，作用于輸尿管平滑肌，使其舒張，而PED-5使其活性降低。PED-5抑制劑通過抑制酶活性，使輸尿管舒張，從而促進(jìn)結(jié)石的排出［6］。在Kumar等［7］的一個(gè)臨床試驗(yàn)中，將270例患者分成3組，A組口服坦洛新0.4 mg/d，B組口服西洛多辛8 mg/d，C組口服他達(dá)拉非10 mg/d，當(dāng)患者疼痛發(fā)作時(shí)，口服雙氯芬酸50 mg/次。4周后，A組結(jié)石排出率為64.4%，B組為83.3%，C組為66.7%，B組高于A、C組（P=0.006和0.016），C組與A組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組結(jié)石的平均排出時(shí)間分別為（16.5±4.6）d、（14.8±3.3）d、（16.2±4.2）d，B組的結(jié)石平均排出時(shí)間小于A組和C組（（P=0.005和0.013）。和A組、C組腎絞痛發(fā)作次數(shù)相比（1.70±1.2）（1.60±0.8），B組的發(fā)作次數(shù)（0.8±0.9）更少（P＜0.01）。在止痛劑的使用量上，B組少于A組和C組（P＜0.01）。在腎絞痛的發(fā)作次數(shù)和止痛劑的使用量上，C組與A組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此可以得出：高選擇性的α1腎上腺素能受體阻滯劑（西洛多辛）相對于PED-5（他達(dá)拉非）來說，能明顯地提高輸尿管下段結(jié)石的排出率，縮短結(jié)石的排出時(shí)間，并且能夠明顯減少止痛劑的使用量。而且Jayant等［8］通過研究得出坦洛新與他達(dá)拉非聯(lián)合使用，更加有助于輸尿管下段結(jié)石的排出。也有研究發(fā)現(xiàn)，坦洛新與他達(dá)拉非聯(lián)合使用相對于單獨(dú)使用坦洛新并不能明顯提高結(jié)石的排出率和縮短結(jié)石的排出時(shí)間［9］。

2.3 α1腎上腺素能受體阻滯劑與非甾體抗炎藥的療效比較輸尿管結(jié)石會(huì)引起梗阻，刺激局部合成和分泌前列腺素，導(dǎo)致輸尿管平滑肌的痙攣，從而加重梗阻情況。非甾體抗炎藥通過抑制前列腺素的合成，減弱輸尿管蠕動(dòng)，減輕輸尿管水腫，從而起到良好的鎮(zhèn)痛效果。Glina等［10］通過系統(tǒng)回顧和Meta分析評估α1腎上腺素能受體阻滯劑在治療兒童輸尿管下段結(jié)石中的療效，共納入145例患者，其中試驗(yàn)組76例，使用α1腎上腺素能受體阻滯劑，而對照組69例，使用非甾體抗炎藥（布洛芬）。通過分析得出α1腎上腺素能受體阻滯劑相對于非甾體抗炎藥來說能夠明顯地提高結(jié)石的排出率及縮短結(jié)石的排出時(shí)間。Erturhan等［11］的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，相對于布洛芬來說，多沙唑嗪能夠明顯地提高結(jié)石的排出率及縮短結(jié)石的排出時(shí)間。Mokhless等［12］的前瞻性的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，相對于布洛芬來說，坦洛新能夠明顯地提高結(jié)石的排出率及縮短結(jié)石的排出時(shí)間。Aydogdu等［13］的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，多沙唑嗪和布洛芬在促進(jìn)結(jié)石排出方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然少量的研究認(rèn)為兩者沒有區(qū)別，但大量的研究認(rèn)為相對于單獨(dú)使用非甾體抗炎藥（布洛芬），再使用α1腎上腺素能受體阻滯劑，能提高輸尿管結(jié)石的排出率、縮短的結(jié)石排出時(shí)間，但由于樣本量不夠充分，故還需繼續(xù)完善相關(guān)研究，來提高結(jié)論的可信性。

2.4 不同α1腎上腺素能受體阻滯劑之間的療效比較目前，臨床上常用的α1腎上腺素能受體阻滯劑包括非選擇性α1受體阻滯劑，如酚芐明、哌唑嗪；選擇性α1受體阻滯劑，如阿夫唑嗪；高選擇性α1受體阻滯劑，如坦洛新、西洛多辛。我國臨床上常用坦洛新。Elgalaly等［14］的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究將115例患者隨機(jī)分成2組，A組服用西洛多辛8 mg/d，B組服用坦洛新0.4 mg/d，4周后A組結(jié)石排出率（83%）高于B組（57%）（P= 0.007），同樣，在結(jié)石的排出時(shí)間和止痛劑的使用情況方面，A組與B組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Imperatore等［15］通過研究得出，對于＜10 mm的遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石，西洛多辛和坦洛新作為MET的治療藥物，結(jié)石的排出率分別為88%和82%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而Gupta等［16］通過隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，A組使用坦洛新0.4 mg/d，B組使用西洛多辛8 mg/d，結(jié)石的排出率分別為58%和82%（P=0.008）。因此可以認(rèn)為西洛多辛和坦洛新均具有明顯的排石效果。西洛多辛和坦洛新在結(jié)石排出率、排石時(shí)間和止痛劑的使用情況方面，多數(shù)研究認(rèn)為西洛多辛優(yōu)于坦洛新，但有部分研究認(rèn)為兩者沒有區(qū)別，Liu等［17］認(rèn)為阿夫唑嗪作為排石藥物和其他藥物相比有明顯的促進(jìn)結(jié)石排出的作用，但和坦洛新相比，無明顯的促進(jìn)作用。Reddy［18］比較50例服用坦索羅辛和50例服用阿夫唑嗪排石的患者，未發(fā)現(xiàn)2種藥物結(jié)石排出率的差異。

3 α1腎上腺素能受體阻滯劑與體外沖擊波碎石（ESW L）的聯(lián)合使用

α1腎上腺素能受體阻滯劑可以單獨(dú)作為排石藥物去治療輸尿管下段結(jié)石，同樣也可以與ESWL聯(lián)合使用，共同促進(jìn)結(jié)石的排出。Park等［19］的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)控制試驗(yàn)中，將88例ESWL術(shù)后患者分成2組，試驗(yàn)組44例（服用坦洛新0.2 mg/ d），對照組44例（不服用藥物），患者在必要時(shí)可以服用醋氯芬酸100 mg以緩解疼痛，并要求患者大量飲水（1.5～2.0 L/d）。3周后，試驗(yàn)組的結(jié)石排出率為84.1%，而對照組僅為65.9%（P= 0.049）；試驗(yàn)組結(jié)石的平均排出時(shí)間為10.0 d，而對照組為13.2 d（P=0.012）。但是在止痛劑的使用量和疼痛分級上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chen等［20］經(jīng)過系統(tǒng)回顧及分析認(rèn)為坦洛新聯(lián)合ESWL可以明顯提高結(jié)石的排出率及縮短結(jié)石的排出時(shí)間。

4 α1腎上腺素能受體阻滯劑的不良反應(yīng)

α1腎上腺素能受體主要分布在中樞神經(jīng)、周圍血管、前列腺、尿道、輸尿管、輸精管等。故α1腎上腺素能受體阻滯劑在作用于輸尿管，促進(jìn)排石的同時(shí)，也會(huì)作用于其他靶器官，產(chǎn)生體位性低血壓、頭疼、逆行射精、眩暈等不良反應(yīng)。Ibrahim等［21］通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其中服用坦洛新的40例患者中有5例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，服用阿夫唑嗪的40例患者中有6例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但11例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均比較溫和，不需要停藥，可以繼續(xù)完成治療。Zaytoun等［22］通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在服用坦洛新組的患者（共50例）中有16%患者出現(xiàn)體位性低血壓，2%患者出現(xiàn)逆行射精。El Said等［23］研究中納入28例服用阿夫唑嗪排石患者和安慰劑對比發(fā)現(xiàn)，阿夫唑嗪組患者僅出現(xiàn)非常輕微的頭暈和體位性低血壓癥狀。故可以認(rèn)為高選擇性的α1腎上腺素能受體阻滯劑的使用，可能使部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但患者可以忍受，不影響患者的正常生活。

5 小結(jié)

α1腎上腺素受體阻滯劑，作為治療輸尿管結(jié)石的首選藥物，是安全、有效的。相對于等待觀察，使用α1受體阻滯劑是更為積極、更有助于幫助患者解除病痛的一種方法；而相對于ESWL、輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)或輸尿管切開取石術(shù)等侵襲性治療方法，使用α1腎上腺素受體阻滯劑對于患者來說，創(chuàng)傷更小，更為經(jīng)濟(jì)。但如果MET無效，患者還需選擇更為有效的治療方案。

［1］Erturhan S，Erbagci A，Yagci F，et al.Comparative evaluation of efficacy of use of tamsulosin and/or tolterodine for medical treatment of distal ureteral stones［J］.Urology，2007，69（4）：633-636.

［2］Itoh Y，Kojima Y，Yasui T，et al.Examination of alpha 1 adrenoceptor subtypes in the human urter［J］.Int J Urol，2007，14（8）：749-53.

［3］ParkHK，ChoiEY，JeongBC，etal.Localizationsandexpressions of alpha-1A，alpha-1B，and alpha-1D anrenoceptors in human ureter［J］.Urolithiasis，2007，35（6）：325-329.

［4］謝輝，廖新惠，周坤，等.α-1腎上腺素能受體亞型在正常輸尿管中下段的分布及其臨床意義［J］.臨床泌尿外科雜志，2011，26（4）：254-257.

［5］Himesh RG，Chandrasekhar A.The efficacy of tamsulosin vs. nifedipine for the medical expulsive therapy of dista3l ureteric stones：A randomised clinical trial［J］.Arab J Urol，2013，11（4）：405-410.

［6］Shokeir AA，Tharwat MA，Abolazm AE，et al.Sildenafil citrate as a medical expulsive therapy for distal ureteric stones：a randomised double-blind placebo-controlled study［J］.Arab J Urol，2016，14（1）：1-6.

［7］Kumar S，Jayant K，Agrawal MM，et al.Role of tamsulosin，tadalafil，and silodosin as the medical expulsive therapy in lower ureteric stone：a randomized trial（a pilot study）［J］.Urology，2015，85（1）：59-63.

［8］Jayant K，Agrawal R，Agrawal S.Tamsulosin versus tamsulosin plus tadalafil as medical expulsive therapy for lower ureteric stones：A randomized controlled trial［J］.Int J Urol，2014，21（10）：1012-1015.

［9］Kumar S，Jayant K，Agrawal S，et al.Comparative efficacy of tamsulosin versus tamsulosin with tadalafil in combination with prednisolone for the medical expulsive therapy of lower ureteric stones：a randomized trial［J］.Korean J Urol，2014，55（3）：196-200.

［10］Glina FP，Castro PM，Monteiro GG，et al.The use of alpha-1 adrenergic blockers in children with distal ureterolithhiasis：a systematic review and meta-analysis［J］.Int Braz J Urol，2015，41（6）：1049-1057.

［11］Erturhan S，Bayrak O，Sarica K，et al.Efficacy of medical expulsive treatment with doxazosin in pediatric patients［J］. Urology，2013，81（6）：640-643.

［12］Mokhless I，Zahran AR，Youssif M，et al.Tamsulosin for the management of distal ureteral stones in children：a prospective randomized study［J］.J Pediatr Urol，2012，8（5）：544-548.

［13］Aydogdu O，Burgu B，Gucuk A，et al.Effectiveness of doxazosin in treatment of distal ureteral stones in children［J］.J Urol，2009，182（6）：2880-2884.

［14］Elgalaly H，Sakr A，F(xiàn)awzi A，et al.Silodosin vs tamsulosin in themanagementofdistaluretericstones：aprospective randomised study［J］.Arab J Urol，2016，14（1）：12-17.

［15］Imperatore V，F(xiàn)usco F，Creta M，et al.Medical expulsive therapy for distal ureteric stones：tamsulosin versus silodosin［J］.Arch Ital Urol Androl，2014，86（2）：103-107.

［16］Gupta S，Lodh B，Singh A，et al.Comparing the efficacy of tamsulosin and silodosin in the medical expulsion therapy for ureteral calculi［J］.J Clin Diagn Res，2013，7（8）：1672-1674.

［17］Liu C，Zeng G，Kang R，et al.Efficacy and safety of alfuzosin as medical expulsive therapy for ureteral stones：a systematic review and meta-analysis［J］.PLoS One，2016，10（8）：e0134589.

［18］Reddy RK.The efficacy of alpha-blockers for expulsion of distal ureteral stones［J］.Int Surg J，2016，3（1）：336-340.

［19］Park YH，Lee HE，Park JY，et al.A prospective randomized controlled trial of the efficacy of tamsulosin after extracorporeal shock wave lithotripsy for a single proximal ureteral stone［J］. Korean J Urol，2013，54（8）：527-530.

［20］Chen K，Mi H，Xu G，et al.The efficacy and safety of tamsulosin combined with extracorporeal shockwave lithotripsy for urolithiasis：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.J Endourol，2015，29（10）：1166-1176.

［21］Ibrahim AK，Mahmood IH，Mahmood NS.The efficacy and safety of tamsulosin vs.alfuzosin as medical expulsive therapy for ureteric stones［J］.Arab J Urol，2013，11（2）：142-147.

［22］Zaytoun OM，Yakoubi R，Zahran AR，et al.Tamsulosin and doxazosin as adjunctive therapy following shock-wave lithotripsy of renal calculi：randomized controlled trial［J］.Urol Res，2012，40（4）：327-332.

［23］El Said NO，El Wakeel L，Kamal KM，et al.Alfuzosin treatment improves the rate and time for stone expulsion in patients with distal uretral stones：a prospective randomized controlled study［J］.Pharmacotherapy，2015，35（5）：470-476.

A p p l i c a t i o no f α1A d r e n e r g i c Re c e p t o r Bl o c k e r s i nt h e T r e a t me n t o f Lo w e r U r e t e r a l St o n e s

SUN Wei，CHENG Qingshui*
（Department of Urology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

With the improvement of the human condition and environment，urinary stones has become one of the most common diseases in urinary system.And the most urinary stones often occur at the lower ureter.As the technology advanced，we can treat urinary stones by medical expulsive treatment（MET），extracorporeal shock wave lithotripsy，surgery therapy.Compared to other methods of treatment，MET has safe，effective，low cost and other advantages.As one of MET，α1 adrenergic receptor blocker can significantly improve stone expulsion rate，shorten the stones discharge time，reduce the use of analgesics.Now we summary the application of α1 adrenergic receptor blocker in the treatment of lower ureteral stones.

lower ureteral stones；medical expulsive treatment；α1 adrenergic receptor blocker

R693.4

A

1008-2344（2017）02-0159-04

2016-08-09

（文敏編輯）

程慶水（1970—），男（漢），副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，研究方向：膀胱結(jié)石.E-mail：chengqingshui@126.com

d o i：10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.02.027