王曉薇

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院老年科，上海 201700)

血糖波動(dòng)與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系

王曉薇

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院老年科，上海 201700)

糖尿病慢性并發(fā)癥致殘率和致死率比較高，是糖尿病患者損傷的重要因素。目前糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制尚不明確，臨床研究表明血糖波動(dòng)與該疾病的并發(fā)癥具有相關(guān)性，平穩(wěn)血糖濃度可以降低并發(fā)癥的概率，因此本文對(duì)兩者關(guān)系進(jìn)行綜述。

血糖波動(dòng)；糖尿?。宦圆l(fā)癥

人類對(duì)糖尿病的認(rèn)知符合“爭(zhēng)論-探索-認(rèn)知”這一螺旋式上升的特點(diǎn)。英國(guó)為了探究糖尿病的發(fā)病機(jī)制，開展了諸如前瞻性糖尿病研究等一系列大型臨床研究，表明糖化血紅蛋白(HbA1C)作為衡量血糖濃度的標(biāo)準(zhǔn)，其水平與糖尿病慢性并發(fā)癥呈正相關(guān)性。該研究結(jié)果奠定了把HbA1C成為血糖控制金標(biāo)準(zhǔn)的地位，但并不能反映血糖波動(dòng)的情況，而血糖波動(dòng)也與糖尿病的血管病變密切相關(guān)，臨床醫(yī)生在實(shí)際操作中也會(huì)遇到類似這樣的疑惑：患者血糖濃度并不是特別高，但卻很早就出現(xiàn)慢性并發(fā)癥。進(jìn)一步研究表明糖尿病慢性并發(fā)癥與血糖波動(dòng)也密切相關(guān)[1，2]。本文就血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性做一綜述。

1 血糖波動(dòng)的研究

1.1血糖波動(dòng)的原因波動(dòng)是動(dòng)物體內(nèi)在正常代謝過程中普遍存在的一種生命現(xiàn)象，正如血壓一樣，人體內(nèi)的血糖濃度伴隨著機(jī)體狀態(tài)，也處于不斷的波動(dòng)之中。血糖波動(dòng)指的是在一定周期內(nèi)機(jī)體的血糖水平在最大值和最小值之間波動(dòng)的非穩(wěn)定狀態(tài)。一定周期既可以是一天之內(nèi)，也可以是一段較長(zhǎng)的時(shí)間(周間或月間)。其中1天之內(nèi)的血糖波動(dòng)包含用餐因素和非用餐因素。正常生理狀態(tài)下，由于進(jìn)食或精神狀態(tài)以及代謝水平的作用下，血糖水平在一天之內(nèi)并不是恒定的，但由于機(jī)體自身復(fù)雜且精確的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，保證了血糖波動(dòng)的范圍比較小。糖尿病患者血糖波動(dòng)明顯加大，由于其調(diào)節(jié)機(jī)制受損，與正常狀態(tài)相比，患者餐后血糖的變異度較大。臨床上糖尿病患者血糖波動(dòng)的主要原因是低血糖和餐后高血糖。

1.2血糖波動(dòng)的衡量標(biāo)準(zhǔn)雖然臨床上用HbA1C來衡量血糖水平，但是目前對(duì)于血糖波動(dòng)的統(tǒng)一衡量量化指標(biāo)尚未明確。雖然臨床是使用標(biāo)準(zhǔn)差法和平均幅度法來測(cè)量血糖波動(dòng)，但均存在一定的不足。標(biāo)準(zhǔn)差法簡(jiǎn)單且常用，通過測(cè)定不同時(shí)點(diǎn)的血糖值，反映血糖水平的離散程度，其缺點(diǎn)是不能區(qū)分血糖波動(dòng)的詳細(xì)情況，既無法區(qū)分低血糖波動(dòng)和高血糖波動(dòng)，也不能識(shí)別細(xì)微的和主要的血糖波動(dòng)。平均幅度法一般應(yīng)用于患者大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的情況，適用于進(jìn)餐相關(guān)的血糖波動(dòng)幅度，但其缺點(diǎn)是無法衡量血糖波動(dòng)的速率[3]。

2 糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)研究

糖尿病并發(fā)癥多為慢性且隱匿發(fā)展，因此多不被重視，當(dāng)診斷慢性并發(fā)癥時(shí)，相應(yīng)的組織器官已發(fā)生不可逆損傷，導(dǎo)致機(jī)體致殘和死亡，其中最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥有腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、周圍血管病變和大血管病變[4]。

2.1糖尿病并發(fā)癥影響因素唐倫艷[5]探索影響2型糖尿病(T2DM)患者慢性并發(fā)癥的因素，結(jié)果表明這些因素包括血壓、病程、糖化血紅蛋白、年齡、腰臀比、血糖值和總膽固醇。不同的因素對(duì)并發(fā)癥的影響程度是不同的，其中腰臀比、血壓、病程和糖化血紅蛋白與腎病關(guān)聯(lián)性較大；患者的血糖值、病程、糖化血紅蛋白和總膽固醇與視網(wǎng)膜病變關(guān)系密切；年齡、病程、血糖值和總膽固醇與周圍血管病變相關(guān)性較大；腰臀比、年齡、血糖值和總膽固醇與患者大血管病變并發(fā)癥相關(guān)性較大。

2.2糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制目前對(duì)慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)代研究提出了可能存在的機(jī)制，如：①血糖升高可以出現(xiàn)高灌注，使腎小球處于高濾過狀態(tài)，長(zhǎng)期毛細(xì)血管壁壓力增高導(dǎo)致腎小球上皮細(xì)胞脫落及蛋白濾過增加，進(jìn)而發(fā)生系膜細(xì)胞擴(kuò)張及基質(zhì)增生，最終導(dǎo)致腎小球硬化發(fā)生[6]。②長(zhǎng)期的高血糖可以損傷視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其失去正常屏障作用，進(jìn)而發(fā)生滲漏而出現(xiàn)組織水腫及毛細(xì)血管閉塞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血液供應(yīng)障礙；病變時(shí)間延長(zhǎng)可導(dǎo)致新生血管形成而發(fā)生增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(7)。③T2DM患者存在胰島素分泌不足及胰島素抵抗，機(jī)體多存在糖、蛋白質(zhì)和脂代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致長(zhǎng)期的高血糖、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液黏稠度升高及血小板功能異常等[8]，這些變化均直接或間接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，最終導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。因此，糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)防是臨床研究的重點(diǎn)，且現(xiàn)代研究表明，波動(dòng)性高血糖相較于持續(xù)性高血糖更能增加糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生率。

3 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響

3.1血糖波動(dòng)對(duì)外周血管病變的影響與血糖波動(dòng)相關(guān)的體外基礎(chǔ)研究：Liao等[12]發(fā)現(xiàn)分別以正常葡萄糖濃度(5.5 mmol/L)、波動(dòng)性高血糖(5.5或20.0 mmol/L)與恒定高濃度葡萄糖(20.0 mmol/L)體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高糖組一氧化氮濃度明顯低于正常組和恒定高糖組，而波動(dòng)性高糖組，恒定高糖組磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的mRNA及蛋白表達(dá)水平均較正常組下調(diào)，而波動(dòng)性高血糖組又低于恒定高糖組。這是因?yàn)楫?dāng)培養(yǎng)液中的葡萄糖濃度快速降低時(shí)，可以導(dǎo)致毛細(xì)血管外膜細(xì)胞皺縮、細(xì)胞核聚集以及核內(nèi)DNA的斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞活力的消失。細(xì)胞外葡萄糖濃度的提高可以影響小管間質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)及發(fā)育，進(jìn)一步影響膠原的生成以及細(xì)胞因子的分泌。表明波動(dòng)性高血糖相比較于恒定性高血糖，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷效應(yīng)更強(qiáng)，從而增加周圍血管病變的發(fā)生率[13]。

3.2血糖波動(dòng)對(duì)大血管病變的影響一項(xiàng)[14]通過測(cè)定T2DM穩(wěn)定患者和T2DM波動(dòng)患者中的血液黏附分子的研究發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)較大的患者較穩(wěn)定組患者血清中P選擇素的水平明顯升高，其他炎癥因子也有升高趨勢(shì)，比如細(xì)胞間黏附分子-1、E-選擇素以及血管細(xì)胞黏附分子-1等。研究表明黏附分子能夠誘導(dǎo)心血管疾病的發(fā)病，尤其是血清中P物質(zhì)的含量，是評(píng)價(jià)人體血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的依據(jù)。Temelkova-Kurktschev 等[15]研究582例40～70歲患者的血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)血糖水平波動(dòng)較大時(shí)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與血糖峰值呈正相關(guān)。負(fù)荷后血糖峰值增加使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展的危險(xiǎn)達(dá)150%，波動(dòng)性高血糖加重血管損害。

波動(dòng)性高血糖與持續(xù)性高血糖狀態(tài)相比，除了更容易導(dǎo)致遺傳易感性之外，對(duì)血管的損害更嚴(yán)重。研究顯示血糖波動(dòng)通過不同的機(jī)制產(chǎn)生線粒體活性氧簇(ROS)，誘導(dǎo)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活NF-kB等一系列因子，啟動(dòng)并調(diào)節(jié)炎性因子的轉(zhuǎn)錄功能，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞組織的損傷，造成其結(jié)構(gòu)與功能障礙，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。氧化應(yīng)激是機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)以氧自由基為代表的氧化性物質(zhì)的產(chǎn)生與消除平衡失調(diào)，或因外源性氧化物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積而引發(fā)氧化反應(yīng)的狀態(tài)[16，17]。氧化應(yīng)激在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，研究表明氧化應(yīng)激是慢性并發(fā)癥的共同中介。Monnier等[18]利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)首先證實(shí)了T2DM患者平均血糖波動(dòng)幅度是引起體內(nèi)脂質(zhì)過氧化增加的最主要因素，血糖波動(dòng)對(duì)脂質(zhì)過氧化的作用較持續(xù)高血糖更顯著。因此，研究表明血糖水平的過度波動(dòng)可以誘發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂，增加心腦等大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病腎病的影響糖尿病腎病的主要致病因素是高血糖導(dǎo)致的血管毒性，近年研究表明糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制與血糖波動(dòng)幅度有關(guān)系，血糖波動(dòng)已成為糖尿病腎病防治領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[19]。操軒[20]研究早期糖尿病腎病血糖波動(dòng)對(duì)尿微量白蛋白及炎癥因子水平的影響。采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè) 72 h 血糖，比較平均血糖波動(dòng)幅度對(duì)尿蛋白排泄及 IGF-1、FKN、IL-6、TNF-α、hs-CRP 等炎癥指標(biāo)水平的影響，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)可能通過促進(jìn)機(jī)體炎癥水平，誘導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，加重早期糖尿病腎病腎損害。

3.4血糖波動(dòng)與周圍神經(jīng)病變的影響朱浩良[21]探討血糖波動(dòng)與痛性神經(jīng)病變患者痛域及疼痛程度的關(guān)系。對(duì) 96 例痛性神經(jīng)病變患者采用 McGill疼痛評(píng)分法評(píng)估患者神經(jīng)疼痛，對(duì)兩組患者進(jìn)行痛閾測(cè)定并行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，計(jì)算 24 h 平均血糖水平、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖波動(dòng)最大幅度、平均血糖波動(dòng)幅度，并檢測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白。發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)與痛性神經(jīng)病變疼痛程度有關(guān)，積極控制血糖波動(dòng)有助于對(duì)神經(jīng)病變的治療。

近年來，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以通過監(jiān)測(cè)患者組織間液的葡萄糖濃度而間接監(jiān)測(cè)血糖水平，可以準(zhǔn)確、全面反映晝夜血糖變化規(guī)律。糖尿病患者血糖波動(dòng)對(duì)慢性并發(fā)癥的關(guān)系正逐漸被人們所重視，在空腹血糖以及餐后血糖符合標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上還要求血糖平穩(wěn)，進(jìn)一步研究氧化應(yīng)激與血糖關(guān)系，減少其對(duì)細(xì)胞組織的損害。因此，在治療糖尿病患者時(shí)應(yīng)積極控制患者血糖的波動(dòng)，這為糖尿病慢性并發(fā)癥的防治提供了新的思路和發(fā)展方向。

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Fluctuation of blood glucose and chronic complications of diabetes mellitus

WANG Xiao-wei

2014年上海市青浦區(qū)科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金項(xiàng)目(編號(hào)：青科發(fā)2014-16)

R587.1

B

1672-6170(2017)06-0286-03

2017-01-06；

2017-07-28)