付 什，王劍松

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000)

肥胖與前列腺癌相關性的研究進展

付 什，王劍松

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000)

前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性第二常見的惡性腫瘤。近年來，很多流行病學證據(jù)將肥胖和前列腺癌聯(lián)系起來，有學者提出前列腺癌是一種肥胖相關腫瘤。但是現(xiàn)有的證據(jù)比較零散，證據(jù)鏈不連續(xù)，有些證據(jù)比較模糊，甚至還存在相互矛盾，相關的機制研究也較少，因此本文對近年來國內(nèi)外文獻進行總結(jié)，將肥胖和前列腺癌之間的相關性進行綜述。

前列腺癌；肥胖；身體質(zhì)量指數(shù)；前列腺特異性抗原

在男性中，前列腺癌是世界范圍內(nèi)第二常見的惡性腫瘤。對于亞洲男性，可能由于種族差異和生活習慣不同，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率均比西方國家低，但是近年來由于人均壽命增加、診斷水平提高和生活方式西方化，我國男性前列腺癌發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢[1，2]。肥胖是一個全球性的健康問題，無論在歐美國家還是亞洲國家，肥胖人群都在逐年增多。前列腺癌和肥胖都是影響男性壽命和生活質(zhì)量的兩個重要健康問題，目前雖然有很多證據(jù)將這兩種病理狀態(tài)聯(lián)系起來[3，4]，但是證據(jù)比較零散，甚至還存在相互矛盾，而且缺乏分子生物學上的證據(jù)。本文從表象和機制上對肥胖和前列腺癌之間的相關性進行文獻綜述，希望對未來的科學研究以及臨床決策提供更完整的依據(jù)。

1 肥胖和前列腺癌發(fā)病的關系

1.1地區(qū)差異性雖然肥胖和前列腺癌的發(fā)病相關，但具有地區(qū)差異性。一項基于身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與腫瘤相關性的Meta分析發(fā)現(xiàn)，來自北美的研究和歐洲的研究有不同結(jié)果。北美的研究提示肥胖與前列腺癌發(fā)生無關，而歐洲的研究則提示肥胖是前列腺癌發(fā)生的危險因素[5]。存在這個差異的原因可能是前列腺癌的篩查方法不同，歐洲的前列腺特異性抗原(PSA)篩查沒有美國的普遍，在美國更多患者因PSA異常而被篩查出早期或者低風險前列腺癌。其次，肥胖與PSA水平負相關，對于普遍使用PSA篩查的美國來說PSA是提示是否需要活檢的重要指標，因此肥胖患者相對于正常體重患者進行前列腺活檢的可能性更低，這導致了肥胖患者比正常體重患者更難診斷出早期或者低風險前列腺癌。這種檢查方法的差異性可能影響肥胖與前列腺癌發(fā)生之間的相關性，甚至得到完全相反的結(jié)果。例如兩項隊列研究發(fā)現(xiàn)肥胖能增加高級別前列腺癌發(fā)生風險而降低低級別前列腺癌發(fā)生風險[6，7]。Wright等發(fā)現(xiàn)雖然肥胖與前列腺癌發(fā)病風險無關，但能增加前列腺癌死亡率[8]，同樣一項前瞻性試驗發(fā)現(xiàn)BMI與前列腺癌的發(fā)病風險無關而與死亡率正相關[9]。

1.2種族差異性Barrington等在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在白人中肥胖與高級別前列腺癌發(fā)病正相關，而與低級別前列腺癌發(fā)病負相關。在黑人中肥胖與高級別和低級別前列腺癌發(fā)病都正相關。而且黑人肥胖與高級別前列腺癌的相關性明顯強于白人[10]。在另外一項流行病學研究中，Culp等納入了3152位未患前列腺癌的人(包括625位黑人)，通過PSA評估他們患前列腺癌的風險，雖然沒有得到有統(tǒng)計學意義的結(jié)果，但作者發(fā)現(xiàn)肥胖的白人相對正常體重白人PSA更低，而肥胖的黑人相對正常體重黑人PSA更高[11]。胡瀟和王帥等針對我國漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)BMI與前列腺癌的發(fā)病無明顯關系，但BMI與PSA水平負相關[12，13]。因此，在不同人種中肥胖和前列腺癌發(fā)病可能存在不同關系。但矛盾的是，最近一個大樣本量的隊列研究納入了白人、黑人、拉丁人等五類人群，作者并沒有發(fā)現(xiàn)肥胖與前列腺癌發(fā)病的相關性有種族差異[14]。

2 肥胖和前列腺癌治療預后的關系

2.1肥胖與主動監(jiān)測近期一項隊列研究揭示了肥胖對行主動監(jiān)測的前列腺癌患者預后的影響。作者納入了565位低風險前列腺癌患者，實施主動監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第12個月行前列腺穿刺復查的時候，肥胖與腫瘤病理進展、治療進展和腫瘤再分級無明顯相關性。而在之后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，肥胖的前列腺癌患者的病理進展風險比正常體重患者高50%，治療進展風險高40%。因此肥胖與前列腺癌的短期進展無關，可能與長期進展有關[15]。Adriana等在一篇系統(tǒng)綜述里提到，他們堅持“無傷害”原則，即使肥胖預示著主動監(jiān)測預后較差，仍然不建議把肥胖作為主動監(jiān)測的排除標準，因為肥胖會增加手術風險及并發(fā)癥率，降低術后生活質(zhì)量，行前列腺癌根治術的肥胖患者的死亡率可能超過了行主動監(jiān)測的肥胖患者[4]。

2.2肥胖與前列腺癌根治術肥胖的前列腺癌患者行前列腺癌根治術后的預后較差，研究發(fā)現(xiàn)BMI每增加5 kg/m2，前列腺癌根治術后的生化復發(fā)率增加21%，腫瘤特異性死亡率增加15%[16]。其原因可能肥胖與前列腺癌進展有關，也可能是肥胖增加手術難度導致術中殘留和術中轉(zhuǎn)移。

2.3肥胖與內(nèi)分泌治療Keto等發(fā)現(xiàn)行抗雄治療的肥胖患者發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌的風險，轉(zhuǎn)移風險以及腫瘤特異性死亡率都高于正常體重患者[17]，其原因可能是肥胖患者對睪酮敏感性增加，雄激素抑制不完全。肥胖也能增加抗雄治療的并發(fā)癥，例如2型糖尿病[18]。

2.4肥胖與放療近期一篇Meta分析提示肥胖和內(nèi)放射治療后前列腺癌患者的生化復發(fā)無相關性，但是肥胖的前列腺癌患者外放射治療后生化復發(fā)率較高[16]。但是這些證據(jù)可信度并不高，因為相關研究較少，這篇文章僅納入了2個內(nèi)放射治療研究和2個外放射治療研究，還需要更大樣本量的研究來支持相關結(jié)論。

2.5肥胖與改善生活方式既然肥胖與前列腺癌的進展相關，那減輕體重可能為前列腺癌患者的預后帶來好的結(jié)果。雖然現(xiàn)在缺少減輕體重和前列腺癌患者預后的隨機對照試驗，但是我們?nèi)匀豢梢垣@得一些間接證據(jù)。一項大樣本量的前瞻性隊列研究顯示體重或BMI升高會增加進展性前列腺癌風險以及前列腺癌特異性死亡率[19]。另外一項研究表明若患者在行前列腺癌根治術前的一年內(nèi)體重上升超過2.5 kg，會導致術后生化復發(fā)率升高[20]。在動物實驗中，限制小鼠熱量攝入可以前列腺癌生長速度，增加存活率[21]。此外，體育鍛煉在減輕體重的同時，也能降低前列腺癌的風險和死亡率[22]，但不知道是鍛煉本身引起的效應還是減輕體重引起的效應，而且也無法知道體育鍛煉導致的體重減輕和熱量限制導致的體重減輕兩者的作用是否一致。

3 肥胖和前列腺癌相關性的機制

3.1肥胖和前列腺癌在蛋白水平的關系

3.1.1胰島素和胰島素樣生長因子1(IGF-1) 胰島素和IGF-1是肥胖相關腫瘤的重要信號通路。在一項大樣本量的生存分析中發(fā)現(xiàn)血清C肽水平與前列腺癌特異性死亡率正相關[23]。在動物水平，飲食誘導的低胰島素血癥能加快裸鼠皮下前列腺腫瘤的生長[24]。因此胰島素水平升高可能是連接肥胖與前列腺癌的關鍵因素。此外值得注意的是，肥胖、高胰島素血癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與IGF和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGHBP)密切相關。Rowlands等通過Meta分析得出結(jié)論IGF-1水平升高與前列腺癌發(fā)病率相關，但IGFBP-3與前列腺癌發(fā)病相關的證據(jù)并不一致，而IGF-2、IGFBP-1和IGFBP-2與前列腺癌發(fā)病相關的證據(jù)也不充分[25]。在體外上調(diào)IGF-1受體可導致雄激素敏感的前列腺癌細胞轉(zhuǎn)化成雄激素不敏感的前列腺癌細胞，并且可以促進前列腺癌細胞的增殖和侵襲[26]。目前，胰島素和IGF-1信號通路因其與肥胖的高度相關性在前列腺癌研究領域受到高度重視，在體內(nèi)、體外和臨床水平均發(fā)現(xiàn)了很多證據(jù)，但大多數(shù)研究僅停留在現(xiàn)象研究層面，其中的機制并不清楚，還需要深入研究。

3.1.2雄激素 肥胖人群往往伴隨著循環(huán)中雄激素水平降低。雄激素對前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)被研究了很長一段時間，雖然目前認為循環(huán)雄激素水平與前列腺癌發(fā)病無關，但是有證據(jù)顯示降低雙氫睪酮水平可以降低前列腺癌發(fā)病風險，因此有學者提出使用5α-還原酶抑制劑作為前列腺癌的化學預防方式。存在爭議的是，低水平的雄激素與高級別前列腺癌相關，雄激素水平下降可能促進前列腺癌進展。2011年的一項研究顯示5α-還原酶抑制劑雖然能降低前列腺癌的總發(fā)病率，但是其主要降低了低級別前列腺癌發(fā)病率，高級別前列腺癌的發(fā)病率反而增加[27]。這些證據(jù)提示我們雄激素水平下降是連接肥胖和前列腺癌之間的一個重要病理狀況。

3.1.3脂肪因子 肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞功能紊亂，脂肪因子合成分泌異常。其中瘦素在體外被證明對前列腺癌細胞有促進增殖抑制凋亡的作用，而脂聯(lián)素作用與之相反，抑制細胞增殖促進凋亡，在很多種腫瘤研究中被報道有抗腫瘤作用。雖然這些體外實驗可以間接反映瘦素和脂聯(lián)素對前列腺癌的作用，但在臨床上還缺乏強有力的證據(jù)。值得注意的是，有研究表明高水平的脂聯(lián)素可降低前列腺癌發(fā)病風險[28]，并且前列腺癌進展和死亡風險與血清脂聯(lián)素水平負相關而與瘦素水平無關[29]。脂肪因子的異常不僅僅與腫瘤有關，還與其他很多病理狀態(tài)有關，例如胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應激和衰老等等，目前還不知道他們對前列腺癌的影響是直接的還是間接的，將來需要進一步研究。

3.2肥胖和前列腺癌在基因水平的關系

3.2.1TMPRSS2-ERG融合基因 TMPRSS2基因與ERG基因融合導致ERG過表達可能是TMPRSS2-ERG融合基因陽性前列腺癌的發(fā)病機制。研究顯示，肥胖與TMPRSS2-ERG融合基因陽性前列腺癌的發(fā)生和預后有關，而與TMPRSS2-ERG融合基因陰性前列腺癌的發(fā)生和預后無關。并且，TMPRSS2-ERG融合基因陽性前列腺癌組織中胰島素受體和IGF受體表達升高[30]。國外報道大約50%的前列腺癌組織中可以檢測到TMPRSS2-ERG融合基因[31]，而在中國的前列腺癌患者中TMPRSS2-ERG融合基因陽性率明顯低于歐美國家，約為20%[32，33]。這也可以間接解釋為何國內(nèi)的研究顯示前列腺癌的發(fā)病率與肥胖無明顯相關性。

3.2.2PTEN基因缺失 PTEN的缺失在臨床上預示著前列腺癌預后差。PTEN缺失會導致PI3K信號通路持續(xù)活化，而肥胖也能導致PI3K通路的活化，因此肥胖在PTEN缺失的前列腺癌中的作用可能被PTEN缺失所引起的作用掩蓋。有證據(jù)顯示在動物實驗中減輕體重能夠減慢腫瘤生長速度，但對PTEN缺失的腫瘤無影響[34]。目前相關研究較少，肥胖與PTEN缺失前列腺癌的關系還有待進一步研究。

總之，肥胖與前列腺癌發(fā)病之間的關系目前還沒有定論，它們之間的相關性存在地域差異性和種族差異性。導致這些差異性存在的原因可能是：①存在某種分子機制上的差異，進而反映到人群出現(xiàn)差異性；②篩查和檢查方法不同；③BMI與PSA負相關，導致肥胖人群延遲發(fā)現(xiàn)前列腺癌；④BMI與前列腺體積正相關，導致肥胖人群進行前列腺穿刺得到陽性結(jié)果的可能性比正常體重人群低。還需要更完整的研究來闡明肥胖和前列腺發(fā)病之間的相關性。值得注意的是，目前的證據(jù)提示肥胖和前列腺癌的進展和預后密切相關，因此在前列腺癌患者的篩查、治療、監(jiān)測和預防中需要考慮患者的體重或者BMI，并且有必要將體育鍛煉、減重和飲食治療等納入到前列腺癌患者的治療計劃中，為患者提供更全面和個體化的治療方法。以現(xiàn)有的證據(jù)來看，現(xiàn)在把前列腺癌定性為肥胖相關腫瘤尚為之過早，因為肥胖可能只與特定基因型的前列腺癌相關，例如TMPRSS2-ERG融合基因陽性和PTEN陽性的前列腺癌。因此，若在研究中沒有對前列腺癌進行基因分型，最后研究得出的結(jié)果可能缺乏一致性。目前尚缺乏肥胖與前列腺癌相關性的機制研究，若在以后的研究中能找到兩者相關性的機制，那么針對這個機制進行干預有可能切斷肥胖與前列腺癌之間的聯(lián)系，進而改善前列腺癌患者的預后。

[1] Pu YS，Chiang HS，Lin CC，et al.Changing trends of prostate cancer in Asia[J].Aging Male，2004，7(2)：120-132.

[2] Center MM，Jemal A，Lortet-Tieulent J，et al.International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J].Eur Urol，2012，61(6)：1079-1092.

[3] Allott EH，Masko EM，F(xiàn)reedland SJ.Obesity and prostate cancer：weighing the evidence[J].Eur Urol，2013，63(5)：800-809.

[4] Vidal AC，F(xiàn)reedland SJ.Obesity and Prostate Cancer：A Focused Update on Active Surveillance，Race，and Molecular Subtyping[J].Eur Urol，2017，72(1)：78-83.

[5] Renehan AG，Tyson M，Egger M，et al.Body-mass index and incidence of cancer：a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies[J].Lancet，2008，371(9612)：569-578.

[6] Gong Z，Neuhouser ML，Goodman PJ，et al.Obesity，diabetes，and risk of prostate cancer：results from the prostate cancer prevention trial[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15(10)：1977-1983.

[7] Rodriguez C，F(xiàn)reedland SJ，Deka A，et al.Body mass index，weight change，and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16(1)：63-69.

[8] Wright ME，Chang SC，Schatzkin A，et al.Prospective study of adiposity and weight change in relation to prostate cancer incidence and mortality[J].Cancer，2007，109(4)：675-684.

[9] Calle EE，Rodriguez C，Walker-Thurmond K，et al.Overweight，obesity，and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S.adults[J].N Engl J Med，2003，348(17)：1625-1638.

[10]Barrington WE，Schenk JM，Etzioni R，et al.Difference in association of obesity with prostate cancer risk between us african american and non-hispanic white men in the selenium and vitamin e cancer prevention trial (SELECT)[J].JAMA Oncol，2015，1(3)：342-349.

[11]Culp S，Porter M.The effect of obesity and lower serum prostate-specific antigen levels on prostate-cancer screening results in American men[J].BJU Int，2009，104(10)：1457-1461.

[12]胡瀟，寧松毅，華立新，et al.南京地區(qū)漢族人群肥胖與前列腺癌的關系探討[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，4(4)：277-279.

[13]王帥.漢族人群肥胖與前列腺癌關系的研究[D].浙江大學，2012.

[14]Park SY，Haiman CA，Cheng I，et al.Racial/ethnic differences in lifestyle-related factors and prostate cancer risk：the Multiethnic Cohort Study[J].Cancer Causes Control，2015，26(10)：1507-1515.

[15]Bhindi B，Kulkarni GS，F(xiàn)inelli A，et al.Obesity is associated with risk of progression for low-risk prostate cancers managed expectantly[J].Eur Urol，2014，66(5)：841-848.

[16]Cao Y，Ma J.Body mass index，prostate cancer-specific mortality，and biochemical recurrence：a systematic review and meta-analysis[J].Cancer Prev Res (Phila)，2011，4(4)：486-501.

[17]Keto CJ，Aronson WJ，Terris MK，et al.Obesity is associated with castration-resistant disease and metastasis in men treated with androgen deprivation therapy after radical prostatectomy：results from the SEARCH database[J].BJU Int，2012，110(4)：492-498.

[18]Derweesh IH，Diblasio CJ，Kincade MC，et al.Risk of new-onset diabetes mellitus and worsening glycaemic variables for established diabetes in men undergoing androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].BJU Int，2007，100(5)：1060-1065.

[19]Bassett JK，Severi G，Baglietto L，et al.Weight change and prostate cancer incidence and mortality[J].Int J Cancer，2012，131(7)：1711-1719.

[20]Whitley BM，Moreira DM，Thomas JA，et al.Preoperative weight change and risk of adverse outcome following radical prostatectomy：results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital database[J].Prostate Cancer Prostatic Dis，2011，14(4)：361-366.

[21]Bonorden MJ，Rogozina OP，Kluczny CM，et al.Intermittent calorie restriction delays prostate tumor detection and increases survival time in TRAMP mice[J].Nutr Cancer，2009，61(2)：265-275.

[22]Johnsen NF，Tjonneland A，Thomsen BL，et al.Physical activity and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort[J].Int J Cancer，2009，125(4)：902-908.

[23]Ma J，Li H，Giovannucci E，et al.Prediagnostic body-mass index，plasma C-peptide concentration，and prostate cancer-specific mortality in men with prostate cancer：a long-term survival analysis[J].Lancet Oncol，2008，9(11)：1039-1047.

[24]Freedland SJ，Mavropoulos J，Wang A，et al.Carbohydrate restriction，prostate cancer growth，and the insulin-like growth factor axis[J].Prostate，2008，68(1)：11-19.

[25]Rowlands MA，Gunnell D，Harris R，et al.Circulating insulin-like growth factor peptides and prostate cancer risk：a systematic review and meta-analysis[J].Int J Cancer，2009，124(10)：2416-2429.

[26]Nickerson T，Chang F，Lorimer D，et al.In vivo progression of LAPC-9 and LNCaP prostate cancer models to androgen independence is associated with increased expression of insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-I receptor (IGF-IR)[J].Cancer Res，2001，61(16)：6276-6280.

[27]Theoret MR，Ning YM，Zhang JJ，et al.The risks and benefits of 5 alpha-reductase inhibitors for prostate-cancer prevention[J].N Engl J Med，2011，365(2)：97-99.

[28]Michalakis K，Williams CJ，Mitsiades N，et al.Serum adiponectin concentrations and tissue expression of adiponectin receptors are reduced in patients with prostate cancer：a case control study[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16(2)：308-313.

[29]Li H，Stampfer MJ，Mucci L，et al.A 25-year prospective study of plasma adiponectin and leptin concentrations and prostate cancer risk and survival[J].Clin Chem，2010，56(1)：34-43.

[30]Pettersson A，Lis RT，Meisner A，et al.Modification of the association between obesity and lethal prostate cancer by TMPRSS2：ERG[J].J Natl Cancer Inst，2013，105(24)：1881-1890.

[31]Rubin MA，Maher CA，Chinnaiyan AM.Common gene rearrangements in prostate cancer[J].J Clin Oncol，2011，29(27)：3659-3668.

[32]陶晶，張豪杰，肖立，等.TMPRSS2-ERG融合基因在國人前列腺癌組織中的表達及其臨床意義[J].中國男科學雜志，2016，30(12)：16-20.

[33]郭琦，余英豪.前列腺癌中TMPRSS2-ERG融合基因和ERG蛋白表達及其意義[J].臨床與實驗病理學雜志，2014，30(10)：1099-1103.

[34]Kalaany NY，Sabatini DM.Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction[J].Nature，2009，458(7239)：725-731.

Researchprogressinthecorrelationsbetweenobesityandprostatecancer

FUShi，WANGJian-song

(DepartmentofUrology，TheSecondAffiliatedHospital，KunmingMedicalUniversity，Kunming650000，China)

WANGJian-song

Prostate cancer is the second most common cancer in male，worldwide.A number of epidemiological findings have indicated a role of obesity in prostate cancer.Some researchers even proposed that prostate cancer is a type of obesity-related cancer.However，the relevant evidence is fragmentary，unsystematic and even contradictory.Moreover，few studies have explained the molecular mechanisms underlying how obesity is associated with prostate cancer.Hence，this paper reviews the recent studies about the correlations between obesity and prostate cancer.

Prostate cancer；Obesity；BMI；PSA

王劍松，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院泌尿外科主任，云南省泌尿外科研究所所長，中華醫(yī)學會泌尿外科分會委員，云南省醫(yī)學會泌尿外科分會主任委員。研究方向：前列腺癌和膀胱癌的臨床和基礎研究。

R723.14；R737.25

A

1672-6170(2017)06-0020-04

2017-09-20；

2017-09-28)