楊 弋，羅碧如，趙冬梅，荊文娟

(四川大學華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

CD36與2型糖尿病糖脂代謝關系的研究進展

楊 弋，羅碧如△，趙冬梅，荊文娟

(四川大學華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

本文概述了2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病機制及CD36的生物學特性，從CD36與胰島素抵抗、CD36表達與血糖的關系、CD36 SNP與T2DM發(fā)病風險的關系等方面對CD36與T2DM糖脂代謝的關系進行了總結和分析。指出CD36的蛋白表達可能與T2DM胰島素抵抗呈正相關，同時CD36也與T2DM發(fā)病有關，高糖環(huán)境可上調CD36的表達。而對CD36基因多態(tài)性與T2DM的研究也有了初步認識，糖尿病人群中，CD36單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)與胰島素抵抗密切相關。CD36還被證實與T2DM脂質代謝密切相關，主要體現(xiàn)在與脂代謝相關的并發(fā)癥的出現(xiàn)，比如動脈粥樣硬化(AS)等。但是其結果仍然存在爭議，且目前的研究多局限在體外細胞培養(yǎng)和動物實驗基礎上，關于人群中的研究較少，尤其是在中國的研究更少，因此，關于其在中國人群中的表達調控、基因突變以及具體作用機理等的研究還有待進一步的揭示。

CD36，T2DM，糖代謝，脂代謝，單核苷酸多態(tài)性

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種最常見的內分泌代謝疾病，是一種具有多種危險因素的多基因遺傳病，伴隨糖、脂肪代謝的紊亂，且具有遺傳異質性。近年來，已經有大量研究證實T2DM具有非常明顯的遺傳基礎，T2DM的發(fā)生是由多個不同的易感基因或同一易感基因的多個位點以及環(huán)境因素共同作用的結果。目前，關于多基因遺傳病遺傳學機制的研究主要采用的是易感基因定位研究方法，而基因單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)則是其中研究的熱點。近幾年，人們發(fā)現(xiàn)CD36與T2DM、動脈粥樣硬化、血脂代謝紊亂、胰島素抵抗等發(fā)病有關，國外也有研究證實CD36 基因單核苷酸多態(tài)性與 2 型糖尿病顯著相關。因此，本文針對CD36及其SNP與T2DM糖脂代謝之間的關系做一綜述。

1 T2DM的發(fā)病機制

有研究報道，T2DM的發(fā)病機制主要為胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷[1，2]。胰島素抵抗是指機體對胰島素的生物學反應低于正常水平的一種狀態(tài)。正常情況，胰島β細胞分泌胰島素，通過信號傳遞使細胞膜表面產生葡萄糖運體4型(GLUT4)，吸收葡萄糖降低血糖。當胰島素抵抗時，正常水平的胰島素無法誘導信號傳遞這一過程。因此，為了代償，胰腺又會釋放大量的胰島素來激發(fā)細胞的信號傳導，形成高胰島素血癥，隨著病情進展，血糖仍不能恢復正常最終導致高血糖。另一變化是胰島素分泌缺陷。正常人胰島素分泌呈雙峰。T2DM患者由于胰島素分泌缺陷，第一分泌高峰缺失，第二分泌高峰延遲。隨著病情進展，血糖逐漸升高，進而發(fā)展為空腹高血糖。而高血糖又會刺激胰島素分泌，使胰島素受體數目減少、親和力下降，進而加重胰島素抵抗，使機體進入惡性循環(huán)，最終使胰腺β細胞衰竭，導致糖尿病發(fā)生。

2 CD36的生物學特性

2.1CD36的結構CD36是清道夫受體家族成員之一，是清道夫受體B(Scavenger Receptor-B，SR-B)的其中一個亞型。CD36是一種細胞表面單鏈糖蛋白，其羧基(C)端和氨基(N)端各有一個連續(xù)的疏水氨基酸區(qū)[3]，包括胞質區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)，其胞外區(qū)高度糖基化，與胞內信號傳遞有關，是結合氧化低密度脂蛋白(Oxide low density lipoprotein，ox-LDL)等的主要結構域[3，4]。根據細胞的類型不同，CD36大小78～88 kDa，由471個氨基酸組成。CD36基因定位于人7 號染色體的 q11.2 區(qū)，有至少 15 個外顯子[5]。據報道，該區(qū)域存在T2DM的易感位點。CD36基因具有高度基因多態(tài)性，據統(tǒng)計，其基因序列中存在2900個以上的多態(tài)位點，其中多數為SNPs。而目前，已經有1372個人類CD36基因SNPs被報道[6]。

2.2CD36的分布研究[7]發(fā)現(xiàn)，在血小板、脂肪細胞、心肌細胞、巨噬細胞、單核細胞、微血管內皮細胞、腎臟和乳房等多種細胞和組織的表面均存在CD36。其在體內分布廣泛，存在多種配體。由于存在帶電的膠原結構和免疫決定區(qū)兩個基本結構[8]，CD36能與多種配體結合，包括I類、IV類和V類膠原，氧化的低密度脂蛋白，乙?；兔芏戎鞍?Ac-LDL)、凋亡細胞中磷脂酰絲氨酸和氧化的磷脂酰絲氨酸受體，長鏈脂肪酸(LCFA)、血栓反應蛋白(TSP)、磷酸化的絲氨酸及肌苷等[9]。

2.3CD36的功能CD36與配體結合后，具有多種生物學功能，參與體內復雜的生理病理過程。不同的配體具有不同的功能。主要功能可歸納為：①與生物大分子結合，介導不同的信號傳導，引發(fā)相應的細胞過程，如吞噬細菌[10]、細胞凋亡[11]、炎癥[12]、免疫反應[13]等。②促進特異性脂質分子的攝取，如Ox-LDL、長鏈脂肪酸(Long Chain Fatty Acid，LCFA)等。CD36表達受ox-LDL調控，加速形成泡沫細胞，在動脈粥樣硬化斑塊形成中起相當重要的作用[14]；CD36與LCFA結合，促進脂肪酸轉運，調節(jié)脂蛋白和血脂平衡[15]。

3 CD36與T2DM糖代謝的關系

3.1CD36與胰島素抵抗T2DM伴有明顯的胰島素抵抗，研究表明，CD36可能是胰島素抵抗相關性疾病的病理變化標志。Handberg等[16]首次研究發(fā)現(xiàn)，血漿中可溶性的CD36(sCD36)與T2DM動脈粥樣硬化的危險因素高度相關，比如胰島素抵抗、血糖控制下的血糖水平、甘油三酯水平等，T2DM患者血漿中sCD36是正常組的4.5倍，認為sCD36可能是胰島素抵抗的一種標志物。魯礴[17]等通過檢測不同糖代謝狀態(tài)下sCD36的變化，發(fā)現(xiàn)具有胰島素抵抗的糖調節(jié)受損(IGR)患者，sCD36與胰島素抵抗具有正相關性。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)越高，胰島素抵抗越強，sCD36水平升高越顯著。徐茂錦等[18]采用HOMA穩(wěn)態(tài)評估法評估胰島素抵抗程度，發(fā)現(xiàn)T2DM患者單核細胞CD36表達與HOMA-IR呈正相關，提示胰島素抵抗的確與單核細胞CD36表達密切相關，胰島素抵抗可能促進單核細胞表面CD36的表達。但對CD36與胰島素抵抗的正相關關系研究仍然存在一定的爭議。一項日本的關于自發(fā)性高血壓大鼠的實驗研究指出[19]，在自發(fā)性高血壓大鼠中，CD36缺陷可能是脂肪酸代謝紊亂，葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗的原因。以上研究表明，無論是基因水平還是蛋白表達，CD36都與胰島素抵抗存在一定的關系，CD36的蛋白表達可能與胰島素抵抗呈正相關。

胰島素抵抗表現(xiàn)為脂肪酸代謝紊亂，CD36是目前已知的跨膜脂肪酸轉運蛋白之一，其被證實是脂肪酸轉運酶，在脂肪細胞中轉運長鏈氨基酸，為潛在的ox-LDL受體，其蛋白表達水平與脂肪酸吸收障礙和胰島素抵抗有關。提示CD36可作為一個潛在的治療靶點治療和預防胰島素抵抗。

3.2CD36表達與血糖的關系眾所周知，胰島素抵抗是T2DM重要的病理生理基礎，CD36與胰島素抵抗有關，同樣，也與T2DM發(fā)病有關，研究表明高糖環(huán)境可上調CD36的表達。Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)，STZ糖尿病大鼠CD36 mRNA的表達與血糖水平呈正相關。Rosa等[21]報道在高糖狀態(tài)下，動脈粥樣硬化患者CD36表達增加。Farhangkhoee等[22]也同樣發(fā)現(xiàn)，在體外高糖環(huán)境下，人微血管內皮細胞CD36 mRNA和蛋白表達增加，提示高糖通過氧化應激介導CD36表達增加。Liang等[23]研究表明巨噬細胞中CD36蛋白質表達上調是由于胰島素信號通路異常引起的血糖升高引起的。

3.3CD36SNP與T2DM發(fā)病風險的關系據統(tǒng)計，目前人們已經對CD36基因的1372個SNPs進行了報道，人們對于CD36 SNPs的研究越來越深入。大量研究表明CD36 SNPs與胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高脂血癥、動脈粥樣硬化和T2DM等有關。Gautam等[24]通過研究100例T2DM患者和正?；颊?，發(fā)現(xiàn)有具有CD36基因GATTC1單體型的個體有發(fā)展成T2DM的風險。最近有學者在北印度人群的一項研究中發(fā)現(xiàn)SNPG>A(rs1761667)與T2DM有顯著的相關性。Banerjee等[25]對250例T2DM患者和150例正常人采用PCR-RFLP對CD36兩個SNP位點rs1761667(G>A)和rs1527483(C>T)進行基因分析檢測。發(fā)現(xiàn)rs1527483與T2DM發(fā)病無關，而rs1761667與T2DM顯著相關(P< 0.001，OR3.173)。Corpeleijn等[26]對675名荷蘭人進行了分析，把研究對象分為糖耐量正常組、糖耐量異常組和糖尿病組。對CD36rsl527479單核苷酸多態(tài)性(SNP)和478C>T置換進行基因分型，發(fā)現(xiàn)TT基因型比CC基因型的患者更易患糖尿病，女性和高BMI指數為高發(fā)人群。另外，在糖尿病組，TT基因型還和胰島素抵抗指數升高相關。此研究是首次關于CD36基因和T2DM相關性的報道，說明在糖尿病人群中，CD36 SNP與胰島素抵抗密切相關。

而在國內，王濱等[27]針對 CD36基因SNPs與漢族人群T2DM中醫(yī)證型進行了相關性研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病病例組 (rs3211842、rs1761667)基因型頻率與對照組相比無統(tǒng)計學差異(P> 0.05)，說明CD36基因rs3211842、rs1761667的變異可能與糖尿病無關，rs1761667位點可能與漢族人群T2DM并發(fā)腦梗死無關。但是rs3211842 AG+AA基因型可能是漢族人群T2DM并發(fā)腦梗死的危險因素之一。李金姬等[28]采用PCR和直接測序法對延邊地區(qū)T2DM人群進行篩查，發(fā)現(xiàn)，CD36內含子3[TG]重復序列基因多態(tài)性在正常對照組與T2DM組間分布無差異(P> 0.05)。但是與T2DM患者低HLD-C、高LDL-C、高CRP水平及高體重指數有關。

綜上可以看出，雖然關于CD36 SNP與T2DM相關性的研究并不是很多，但是絕大部分都被證實是與T2DM有關的，但是由于遺傳的異質性，不同人種的SNP可能會顯示不同的基因變異，因此可能會得出不同的結果。而且國外的研究較多，國內的較少，國內外的結果并不一致，說明CD36基因多態(tài)性與T2DM的相關性研究還是值得我們進一步探討的，提示我們還需要在不同種族，尤其是亞洲種族、中國人群中進行SNP分析，進一步探索CD36基因與T2DM的關系，探尋T2DM的發(fā)病機制和預防途徑。

4 CD36與T2DM脂代謝的關系

除了與T2DM的血糖及糖代謝有關，同樣，CD36還被證實與脂質代謝密切相關，主要體現(xiàn)在與脂代謝相關的并發(fā)癥的出現(xiàn)，比如動脈粥樣硬化(AS)等。研究表明，ox-LDL是導致糖尿病AS發(fā)生的重要物質，而CD36是介導ox-LDL的主要受體[18]。Geloen等[29]認為CD36是致動脈粥樣硬化的ox-LDL的主要受體，在動脈粥樣硬化形成和脂代謝中發(fā)揮重要作用，能識別并內化ox-LDL，使巨噬細胞轉化為泡沫細胞，而泡沫細胞堆積形成脂質條紋乃至脂質斑塊，進而形成動脈粥樣硬化。另外的一項研究報告肝臟中甘油三酯儲存和分泌與CD36蛋白水平呈正相關。CD36在肝臟細胞表達增加，導致脂代謝紊亂，是T2DM發(fā)病的重要機理之一[30]。而通過對糖化終末產物(AGE)的研究也發(fā)現(xiàn)AGE可以誘導巨噬細胞CD36的表達，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[31]。另外，也有研究者認為CD36可以作為脂肪酸受體，結合和攝取LCFAs，從而調節(jié)脂質代謝。

5 結論

綜上，可以看出，CD36是一種多配體、多功能，在細胞核組織中廣泛分布的清道夫受體。從不同的方面參與及調控糖尿病的發(fā)生發(fā)展以及糖、脂代謝過程。目前關于CD36分子表達及其基因SNP與T2DM的研究有了初步的認識，但是其結果仍然存在爭議，且目前的研究多局限在體外細胞培養(yǎng)和動物實驗基礎上，關于人群中的研究較少，尤其是在中國的研究更少，因此，關于其在中國人群中的表達調控、基因突變以及具體作用機理等的研究還有待進一步的揭示。

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Research progress on relationship of CD36 gene with Type 2 diabetes mellitus glucolipid metabolism

YANG Yi，LUO bi-ru，ZHAO Dong-mei，JING Wen-juan

四川省科技廳支撐課題(編號：2014JY0082)

△ 通訊作者

R587.1；R392.11

B

1672-6170(2017)06-0279-04

2017-01-20；

2017-02-22)