吳麗蒙 綜述，趙久法 審校

Treg和Th17細胞在慢加急性乙型肝炎肝衰竭發(fā)病機制中的作用研究進展

吳麗蒙 綜述，趙久法 審校

慢加急性乙型肝炎肝衰竭（Hepatitis B-induced acute on chronic liver failure，HB-ACLF）主要由免疫介導(dǎo)損傷引起的肝功能損傷。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cell，Treg細胞）和輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）在HB-ACLF的免疫發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Treg和Th17細胞起源于相同初始CD4+T細胞，但在分化及功能上相互制約。研究表明Treg細胞、Th17細胞及Treg/Th17比值失衡與HB-ACLF發(fā)生進展密切相關(guān)。

慢加急性肝衰竭；輔助性T細胞17；調(diào)價性T細胞；發(fā)病機制

慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上，4周之內(nèi)出現(xiàn)的急性肝損害，通常表現(xiàn)為黃疸及凝血功能障礙，伴有腹水和（或）肝性腦病一組臨床癥狀候群。在我國80%以上是HBV感染所致，其發(fā)病速度快，病死率極高，約為50～90%[1]。目前慢加急性乙型肝炎肝衰竭（Hepatitis B acute on chronic liver failure，HB-ACLF）發(fā)病機制仍不清楚，主要由于HBV感染、病毒基因突變以及宿主自身免疫紊亂等因素導(dǎo)致，其發(fā)病可能與病毒的直接作用、缺血缺氧、免疫損傷、內(nèi)毒素血癥等有關(guān)[2]。本文復(fù)習(xí)近年來有關(guān)國內(nèi)外該方面研究進展，就調(diào)節(jié)T細胞（Regulatory T cell，Treg細胞）、輔助 T 細胞 17（T helper cell 17，Th17細胞）在ACLF發(fā)病機制中作用做一綜述。

1 Th17細胞在HB-ACLF發(fā)病機制中的作用

1.1 Th17細胞的分化及其作用 Th17細胞是一種新型CD4+T細胞亞群，其與慢性炎癥、自身免疫性疾病及肝臟纖維化密切相關(guān)。在轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor，TGF-β）和白介素 6（interleukin-6，IL-6）協(xié)同作用下，通過其特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤兒受體γt（Retinoic acid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt）介導(dǎo)下誘導(dǎo)CD4+T向Th17譜系分化，并分泌白介素17（ Interleukin-17，IL-17）細胞因子。近年來研究表明，在慢加急性肝衰竭患者肝內(nèi)IL-17的mRNA表達水平升高，IL-17通過誘導(dǎo)白介素8（Interleukin-8，IL-8）等趨化因子介導(dǎo)嗜中性粒細胞向肝臟募集，導(dǎo)致肝臟慢性炎癥[3]，在肝星狀細胞集中的匯管區(qū)，IL-17高度表達，并與反映纖維化指標(biāo)的層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型和Ⅳ型膠原纖維的血清學(xué)指標(biāo)正相關(guān)。與慢性乙型病毒性肝炎（Chronic HepatitisB，CHB）相比，ACLF擁有一個有利Th17細胞分化的免疫微環(huán)境，在ACLF患者體內(nèi)IL-6、IL-23顯著增加[4]，伴有高濃度的Th17細胞及IL-17，表明Th17細胞及其相關(guān)促炎細胞因子上調(diào)在疾病進展過程中發(fā)揮重要作用[5]。Zhang et al研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞水平增加與CHB向HB-ACLF進展密切相關(guān)[6]。Niu et al研究發(fā)現(xiàn)在ACLF患者外周血中Th17細胞頻率與ALT、TBIL、MELD評分相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)死亡組中Th17細胞頻率顯著高于幸存組，Liang et al發(fā)現(xiàn)在ACLF患者中Th17細胞、IL-17A水平與TBIL水平正相關(guān)，與病毒載量負相關(guān)[5]，與Ge、Ye et al研究結(jié)果一致[4]，表明Th17頻率與疾病嚴重程度及進展密切相關(guān)。將ACLF病程分為起病階段、進展階段及恢復(fù)階段，發(fā)現(xiàn)在起病階段，Th17細胞顯著升高，與MELD-Na評分相關(guān)，疾病進展時Th17細胞維持較高水平，但達到病情高峰后（TBIL峰值），出現(xiàn)急劇下降，表明發(fā)病階段的Th17細胞頻率有望成為預(yù)測患者預(yù)后的重要因素[5]。

作者單位：233000安徽省蚌埠市 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染性疾病科

1.2 白介素21（Interleukin-21，IL-21）分泌及其作用 IL-21是Th17細胞分泌的重要促炎細胞因子。HBV持續(xù)感染，可導(dǎo)致CD8+T細胞耗竭，IL-21可以克服病毒誘導(dǎo)CD8+T細胞耗竭，通過刺激記憶CD8+T細胞、NK細胞成熟，抑制Treg細胞分化及分泌IL-10，激活Th17細胞前體分化成Th1細胞，分泌IL-2，促進細胞毒性T細胞（Cytotoxic T-lymphocyte，CTL細胞）增殖[7]。檢測慢性HBV感染的不同臨床階段IL-21水平，在CHB、HB-ACLF患者中含量最高。IL-21可以刺激T細胞及B細胞應(yīng)答，在控制慢性病毒感染中發(fā)揮作用[8]。先前研究表明在經(jīng)干擾素及核苷酸類似物抗病毒治療CHB患者中隨著IL-21水平升高，病毒載量下降[9]。因而表明IL-21水平增加與病毒的清除相關(guān)，低水平的IL-21可能在病毒持續(xù)感染中扮演重要角色[10]。Chen et al研究發(fā)現(xiàn)與CHB患者相比，HB-ACLF患者外周血及肝內(nèi)IL-21水平較高，與Hu et al研究結(jié)果一致[11]，較高水平的IL-21在肝損害中起到正負作用，一方面激活T細胞、B細胞清除乙肝病毒；另一方面促進炎癥因子釋放加重肝損害。

2 Treg細胞在ACLF發(fā)病機制中的作用

2.1 Treg細胞的分化及其作用 Treg細胞是CD4+T細胞中另一具有抑制作用的T淋巴細胞亞群，在維持自身免疫耐受和免疫平衡方面發(fā)揮作用。TGFβ是誘導(dǎo)初始CD4+T細胞分化Treg的關(guān)鍵因子，天然調(diào)節(jié)型 T細胞（Natural Treg，nTreg）來源于胸腺，其分化不依賴TGF-β；而誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)T細胞（Induced Treg,iTreg細胞）來源于胸腺外初始T細胞，其分化依賴于TGF-β參與。叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3（Forkhead box proteinP3，F(xiàn)oxP3）是Treg的特征性轉(zhuǎn)錄因子，Treg細胞可表達細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4和程序性死亡因子抑制性受體，能夠傳遞抑制信號而抑制效應(yīng)T細胞的活化[12]。Treg細胞通過抑制侵襲性T細胞應(yīng)答，而維持對自己或非己抗原免疫耐受，增加的CD4+CD25+T細胞與持續(xù)HBV感染相關(guān)[13]。Treg細胞通過抑制HBV-特異性CD8+T細胞活化而導(dǎo)致HBV的慢性感染[18]，除了抑制體內(nèi)CD4+T/CD8+T細胞，Treg細胞抑制樹突狀細胞活化以及細胞因子分泌，從而抑制過度免疫應(yīng)答，結(jié)果表明外周血中Treg細胞頻率增加與HBV復(fù)制以及疾病嚴重程度密切相關(guān)。目前Treg與ACLF的發(fā)病機制尚不十分明確。Xu et al發(fā)現(xiàn)Foxp3+Treg細胞頻率在9例重度慢性乙型病毒性肝炎患者體內(nèi)顯著增加，炎癥部位增加的Treg細胞頻率與疾病的慢性化及嚴重程度密切相關(guān)[14]。但在ACLF患者中，發(fā)病時Treg細胞頻率降低，但隨著病情進展而逐漸增加，但在整個臨床階段變化不顯著[5]。另外發(fā)現(xiàn)Foxp3+Treg細胞的頻率在ACLF及慢性肝衰竭患者中相似[15]。表明在ACLF發(fā)病過程中Treg細胞頻率相對不足，Treg/Th17細胞失衡，不足以抑制過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞大量破壞。

2.2 Treg細胞受體（Treg cell receptor，TCR）表達 TCR能夠反應(yīng)T細胞亞群在體內(nèi)的功能狀態(tài)及組成，每個T細胞克隆表達獨特的TCR，能夠識別連接有MHC的抗原肽。CDR3區(qū)域是決定T細胞抗原特異性和介導(dǎo)T細胞多樣性的關(guān)鍵部位[16]。最近研究發(fā)現(xiàn)在ACLF及CHB患者中CD4+CD25+Treg細胞的TCR-β鏈可變區(qū)域（TCRBV）基因家族中BV11，BV13.1，BV18，BV20更為常見，提示其可能與慢性感染有關(guān)，進一步研究發(fā)現(xiàn) BV11，BV13.1，BV18，BV20 的 DR3 序列在ACLF及CHB是不相同的[17]。在ACLF中TCRBV20的CDR3序列為“TGTGHSPLH”,短期治療效果好于CDR3序列為“ISHTGEL”或“GGSNQPQ”,并且發(fā)現(xiàn) CDR3序列為“TGTGHSPLH”僅在病情較輕患者表達，表明CDR3序列為“GTGHSPLH”T可能成為ACLF患者預(yù)測抗病毒治療短期預(yù)后的生物標(biāo)志物，但需要進一步證實。TCRBV11序列“VYNEQ”主要在ACLF表達,但在 CHB表達“SSGGVDTO”,表明CDR3序列表達“VYNEQ”的CHB患者短期治療預(yù)后較差[18]。檢測CD4+CD25+Treg TCR多樣性可以進一步理解ACLF發(fā)病機制，以及對治療預(yù)后的評估[19]。

2.3 Treg細胞表面分子CD39CD39是表達于人和鼠類Treg細胞的免疫調(diào)節(jié)分子，多項研究表明CD39/NTPasel分子是CD4+Foxp3+Treg細胞具有免疫抑制活性的功能標(biāo)志，CD39+Treg在乙肝病毒攜帶者中含量較高，CD39+Treg含量與HBV-DNA正相關(guān)，與ALT負相關(guān)，CD39+Treg細胞主要為CD45RA-Treg細胞，表現(xiàn)出很強的抑制效應(yīng)；將CD39+CD4+T細胞劃分為三個不同亞群，包括CD39low、CD39int、CD39high，發(fā)現(xiàn)他們與疾病狀態(tài)有著不同聯(lián)系，如CD39high組病毒載量明顯增加，CD39low組ALT水平明顯增加。利用CD39+Treg細胞來定義傳統(tǒng)Treg細胞，發(fā)現(xiàn)在乙肝病毒攜帶者體內(nèi)明顯增加，而總的Treg頻率無明顯變化，總的Treg細胞升高出現(xiàn)在ACLF患者，但Treg細胞頻率與ALT水平無相關(guān)性，表明升高的Treg細胞可能反映對炎癥自我平衡的代償機制。但發(fā)現(xiàn)CD39+Treg細胞含量在ACLF中卻是降低的，且與ALT水平負相關(guān)[20]。在炎癥爆發(fā)的ACLF患者，CD39表達缺失以及相關(guān)免疫抑制功能障礙、CD39+Treg細胞頻率降低與ALT水平增加以及ACLF病情進展密切相關(guān)。

3 Treg/Th17失衡在ACLF發(fā)病機制中的作用

3.1 Treg/Th17失衡及作用 Treg細胞及Th17細胞均為CD4+T細胞的重要亞群，兩者在分化及功能上密切相關(guān)，在體外TGF-β單獨刺激初始CD4+T細胞誘導(dǎo)CD4+T細胞向Treg細胞分化，當(dāng)加入IL-6或IL-21后可誘導(dǎo)CD4+T細胞向Th17細胞分化。表明不同的細胞因子環(huán)境決定CD4+T分化方向。在體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)TGF-β作用于初始CD4+T細胞可以上調(diào)RORγt和Foxp3，F(xiàn)oxp3通過與 RORγt結(jié)合，抑制Th17細胞分化，在無IL-6及其他促炎細胞因子條件下，TGF-β可強化Foxp3介導(dǎo)對RORγt抑制作用，使CD4+T細胞向Treg細胞分化[21]；而IL-6可以通過激活STAT3，抑制Foxp3活性，上調(diào)IL-23受體，促使向Th17細胞分化，另外激活的STAT3可以抑制IL-10的分泌。同樣加入IL-21也可促進Th17分化[22]。除了細胞因子環(huán)境外，T細胞的代謝重編碼也可影響Th17/Treg平衡，這種調(diào)節(jié)作用通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白Mmammalian target of rapamycin，mTOR來完成，mTOR作為一種中央環(huán)境感受器，可整合來自營養(yǎng)、能量、生長因子和環(huán)境壓力對細胞的刺激信號，在正常情況下mTOR處于抑制狀態(tài)，在初始CD4+T細胞識別抗原時被激活，通過上調(diào)糖酵解途徑和激活STAT信號通路，誘導(dǎo)特異性T細胞分化，起到中心調(diào)節(jié)作用，m TOR缺失時不能上調(diào) ROR-γt在Th17細胞中的表達。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，可以誘導(dǎo)Foxp3表達，通過抑制STAT3信號通路而阻止Th17細胞分化，而促進Treg細胞分化[23]。肝衰竭患者存在明顯糖代謝紊亂，與改變的Th17、Treg頻率之間關(guān)系還需進一步證實。mTOC能誘導(dǎo)Th17細胞分化部分原因是能介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子 1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF 1α）產(chǎn)生，與其他CD4+T細胞亞群相比，Th17細胞更多依賴于糖代謝途徑，HIF 1α在Th17細胞上高度表達，通過激活RORγt直接促進Th17細胞分化；另外無論在正?；蛉毖鯛顩r下，HIF 1α可以通過蛋白酶降解途徑促使Foxp3降解，從而抑制Treg細胞分化。因此HIF 1α通過直接影響Th17細胞和Treg細胞而產(chǎn)生炎癥效應(yīng)[24]。Niu et al研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17在ACLF患者中，在幸存組隨訪第8周時Treg/Th17較疾病高峰時（TBIL最大值）明顯升高[25]。而Liang et al研究了18例HB-ACLF患者，Treg/Th17比率從發(fā)病階段到病情高峰階段降低，之后出現(xiàn)持續(xù)升高，同時伴隨TBIL水平的下降，發(fā)病時Treg/Th17比率可以預(yù)測患者28天生存期。另外發(fā)現(xiàn)在發(fā)病時，死亡組中Treg/Th17明顯低于幸存組，且Treg/Th17比率在死亡組中保持較低水平，表明Treg/Th17比率與ACLF患者病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)[5]。Zhai et al發(fā)現(xiàn)Treg/Th17與患者生存期呈正相關(guān)[26]。表明Treg細胞與Th17細胞之間相互作用在維持限制免疫應(yīng)答和病理損傷之間平衡起到關(guān)鍵作用。

3.2 高遷移率族蛋白 B1（High mobility group box B1，HMGB1）對Treg/Th17平衡影響 HMGB1是一種非組蛋白與高度流動的DNA結(jié)合蛋白，被認為是一種增強基因轉(zhuǎn)錄的核因子，可作為損傷相關(guān)分子模式（Damage associated molecular pattern，DAMP），由活化的單核/巨噬細胞主動分泌或壞死受損細胞被動分泌至細胞外，與Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）或晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptor for advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合發(fā)揮其免疫學(xué)活性。HMGB1可以刺激非 CD4+T細胞分泌 IL-6、IL-21，在TGF-β協(xié)同作用下促使CD4+T細胞向Th17細胞分化。另外劑量依賴性重組HMGB1可以上調(diào)RORγt表達，而下調(diào)Foxp3表達，同時可增強慢性肝炎患者PBMC上TLR4及IL-6表達[27]。表明可能存在HMGB1-TLR4-IL-6-Treg/Th17軸調(diào)節(jié)ACLF免疫炎癥反應(yīng)。在大鼠體內(nèi)HMGB1與TLR4結(jié)合抑制Treg細胞免疫抑制功能，同時有報道表明在免疫炎癥過程中增強的HMGB1可以抑制Treg細胞應(yīng)答，而促進Th17細胞應(yīng)答[28]，因而加重肝臟炎癥反應(yīng)。

3.3 抗病毒治療對Treg/Th17平衡影響 HBV復(fù)制在慢性肝炎患者發(fā)展為ACLF中起到重要作用。有效抗病毒治療抑制病毒復(fù)制的同時可以重建Treg/Th17平衡而有利于病情控制。Zhang et al發(fā)現(xiàn)在CHB患者中恩替卡韋治療抑制病毒復(fù)制可以導(dǎo)致Th17細胞增加，伴隨Treg細胞減少，出現(xiàn)Treg/Th17顯著降低，有利于病毒清除[29]。有研究表明阿德福韋酯抗病毒治療可以使Treg細胞頻率降低，同時伴有HBV-特異性T細胞應(yīng)答增加[30]，但增加的Th17細胞與免疫病理改變密切相關(guān)，是否會加重肝損害還需進一步研究。隨著抗病毒治療的進行病毒復(fù)制減少，乙肝表面抗原刺激IL-17分泌減少，Treg/Th17比率增加，免疫趨于平衡[31]。而Zhan et al研究發(fā)現(xiàn)恩替卡韋抗病毒治療過程中Treg細胞和Th17細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3及RORγt均顯著降低，最終趨于正常；另外Th17細胞相關(guān)細胞因子IL-17、IL-23逐漸減少，Treg細胞相關(guān)細胞因子TGF-β、IL-10也降低，但仍高于正常水平，且 Th17、IL-17、IL-23、IL-10 與 HBV-DNA 水平正相關(guān)[32]。表明恩替卡韋抗病毒治療過程中，Treg細胞頻率降低同時，Th17細胞也明顯減少，以及相關(guān)細胞因子隨之降低，大大減輕炎癥反應(yīng)，有利于肝衰竭預(yù)后。2012年肝衰竭治療指南指出對于HBV-DNA陽性的肝衰竭患者，不論HBV DNA滴度高低，建議立即使用核苷酸類似物抗病毒治療。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，Th17細胞、Treg細胞及Treg/Th17平衡在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭發(fā)病機制中的作用，檢測肝內(nèi)及外周血中Th17細胞頻率、Treg細胞頻率和Treg/Th17比率及其相關(guān)炎癥炎癥因子水平，有助于病情評估，以便及時診治；在ACLF患者體內(nèi)存在Treg/Th17明顯失衡，通過恢復(fù)Treg/Th17平衡，阻止肝衰竭疾病進展，為慢加急性肝衰竭的免疫治療提供一定的理論基礎(chǔ)。由于肝衰竭的免疫發(fā)病機制非常復(fù)雜，國內(nèi)外有關(guān)方面的研究大多處于實驗研究階段，Th17細胞、Treg細胞及Treg/Th17平衡在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭發(fā)病機制中的作用還不是十分明確，今后還需要臨床和免疫學(xué)工作者進行進一步的深入臨床和有關(guān)實驗室研究，為肝衰竭的發(fā)病機制和治療措施提供更加科學(xué)的理論依據(jù)。

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（收稿：2016-11-03）

（本文編輯：李 磊）

Role of Treg and Th17 cells in the pathogenesis of hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure

Wu Limeng，Zhao Jiufa.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，Anhui Province，China

Hepatitis B-induced acute on chronic liver failure（HB-ACLF） is mainly due to the immune-mediated liver injury.More and more studies have found that regulatory T （Treg） cells and T helper cell 17 （Th17） play important roles in the immunopathogenesis of HB-ACLF.Treg and Th17 originate from the same initial CD4+T cells，but restrict each other in differentiation and functions.Studies have indicated that the imbalance of Treg/Th17 ratio is closely related to the occurrence and development of ACLF.This article reviews the role of Treg/Th17 in the pathogenesis of ACLF，and provides materials in the study of immunological field of liver failure.

Acute-on-chronic liver failure；T helper cell 17；Regulatory T cell；Pathogenesis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.043

吳麗蒙，男，26歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:877342886@qq.com

趙久法，E-mail:zhaojf998@vip.sina.com