李 燕 王彩花

非酒精性脂肪性肝病的飲食治療熱點

李 燕 王彩花

非酒精性脂肪性肝??；營養(yǎng)；飲食；減重；治療

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver diseases,NAFLD）是一種與遺傳易感、熱量過剩、腸道微生態(tài)失衡、胰島素抵抗和氧化應激等因素密切相關的復雜疾病，疾病譜有單純性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關的肝硬化和肝細胞癌[1]。隨著人們生活方式的改變以及肥胖和糖尿病全球化的流行，NAFLD患病率迅速增長。據(jù)估計，全球NAFLD患病率在25%左右，我國NAFLD患病率亦高達15%以上[2，3]。NAFLD正成為全球最重要的公共健康問題之一。NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)形式,與肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓病密切相關。NAFLD的治療包括飲食、運動、藥物以及減肥手術等綜合措施，而控制飲食、增加運動和糾正不良的生活方式是NAFLD及其并存的心血管和代謝風險的一線治療方法[4-7]。本文就近幾年來有關NAFLD飲食治療的熱點作一介紹。

1 低碳水化合物治療NAFLD

碳水化合物一般分為簡單碳水化合物和復合碳水化合物。簡單碳水化合物多指單糖和雙糖，如葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖和麥芽糖等，廣泛存在于調(diào)味糖、水果及其他天然調(diào)味劑中，而復合碳水化合物則是多糖，常見于谷物、豆類和蔬菜中，可分為能被消化吸收的多糖（如淀粉或其降解產(chǎn)物糊精）、不能被消化吸收的膳食纖維（如纖維素、果膠等）。過量碳水化合物的攝入與NAFLD的發(fā)生率相關，同時高攝入與高炎癥狀態(tài)及疾病進展相關，低碳水化合物攝入與體質(zhì)量下降，肝內(nèi)甘油三酯含量及肥胖相關的代謝指標參數(shù)改善相關。在T2DM、血脂異常、代謝綜合征等碳水化合物每日的推薦攝入量約為45%～60%每日熱量消耗量。

作者單位：310009杭州市 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科

1.1 限制果糖的攝入 果糖在NAFLD中的作用是近來研究的一大熱點。果糖不受胰島素調(diào)控，且不直接進行糖酵解，其磷酸化所需的果糖激酶不受三磷酸腺苷（ATP）調(diào)控，主要在腸道內(nèi)通過葡萄糖轉運蛋白-5（GLUT-5）吸收，產(chǎn)生3-磷酸葡萄糖進行糖酵解，產(chǎn)生乙酰輔酶A（CoA），最終參與脂質(zhì)合成。Huang的研究結果顯示高果糖會導致肝臟甘油三脂的積累增加（即肝的脂肪變）、葡萄糖以及酯類的代謝異常以及促炎因子的表達[8]。在肝細胞體外培養(yǎng)的實驗中，果糖的攝入會改變肝細胞以及肝癌細胞葡萄糖刺激的乙酰CoA羧化酶、磷酸絲氨酸激素敏感脂肪酶、甘油三酯脂肪酶的表達。另一方面，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷轉化為1-磷酸果糖，大量的果糖攝人會因三磷酸腺苷的迅速消耗而給肝臟帶來巨大的代謝壓力。果糖通過直接及間接多種途徑包括氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等影響炎癥介質(zhì)的釋放、腸道微生態(tài)的改變等，促進NAFLD的發(fā)生[9]。

研究結果顯示，攝入果糖與肝臟纖維化進展程度相關[10]。也有薈萃分析顯示，果糖攝入對肝臟的影響受到過多能量攝入的混雜因素影響[11，12]。新近分析271例青少年NAFLD患者，發(fā)現(xiàn)果糖攝入量是NASH的獨立風險因素[13]。歐洲糖尿病協(xié)會等建議限制過多地攝入果糖[14，15]。

1.2 特定的低碳水化合物治療NAFLD 阿特金斯飲食法（Atkins diet）是以每日攝入20 g低碳水化合物開始，將之變成一種生活方式長期堅持。一般來說，每日碳水化合物攝入量為20～90 g。一般飲食中的脂肪/（碳水化合物+蛋白質(zhì)）約為0.3：1，而改良的阿特金斯飲食法則為1：1或2：1，更加強調(diào)入門階段進食更少的碳水化合物，成人可從15 g·d-1開始，1 個月后逐漸增加至 20～30 g·d-1，同時減少脂肪的攝入。一項為期12個月的隨機試驗比較了4種減肥飲食（代表了各種碳水化合物攝入量）對311名絕經(jīng)后肥胖婦女的減輕體質(zhì)量效果，結果發(fā)現(xiàn)阿特金斯飲食法效果最好，代謝改善情況如高密度脂蛋白（HDL）、總膽固醇（TC）水平的降低也優(yōu)于其他組[16]。阿特金斯飲食是一種有積極意義的膳食模式，有一定的治療作用，但對于腎功能衰竭、孕婦和哺乳期婦女不宜實施。

生酮飲食是一種高脂、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的飲食療法，其脂肪/（碳水化合物+蛋白質(zhì)）為4：1，實現(xiàn)以脂肪取代葡萄糖供能。動物研究發(fā)現(xiàn)，與接受高脂、高簡單碳水化合物飲食的小鼠相比，生酮飲食雖可使小鼠控制體質(zhì)量、維持血糖水平，但也會加劇肝細胞內(nèi)的脂質(zhì)聚集，最終可進一步發(fā)展為糖耐量異常、胰島素抵抗狀態(tài)、肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，進而加重肝脂肪變性[17]。

2 地中海飲食

“地中海飲食”，就是指希臘、意大利、西班牙等地中海地區(qū)國家的傳統(tǒng)飲食文化。特征是平衡攝入谷類、魚貝類、蔬菜、水果，油脂攝入以橄欖油為主。2010年被收錄為聯(lián)合國教科文組織非物質(zhì)文化遺產(chǎn)。地中海飲食結構有三個顯著特點：1、每天都吃谷類、豆類、蔬菜、水果及乳制品；2、每隔一天進食雞肉、魚貝類等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)來源的食物；3、控制高脂肪肉類的攝人量。另一個值得提出的特征就是日常飲食中大量食用橄欖油。

地中海飲食主要含有來自橄欖油的單不飽和脂肪酸。有多項隨機對照研究肯定了地中海飲食對預防心腦血管事件有益，但尚無肝臟相關臨床結局的研究[18]。雖然短期內(nèi)飲食能否長期延緩NAFLD疾病的進展尚不清楚，但一項為期6周的交叉研究結果顯示，地中海飲食與等熱量低脂高碳水化合物飲食相比，能有效減少肝脂肪變，增加胰島素敏感性[19]。Omega-3脂肪酸是一類多不飽和脂肪酸，被認為能調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝相關轉錄因子，能促進脂肪酸氧化以及降低炎癥因子，降低轉氨酶水平，也有相關研究提示能降低BMI[1]。研究表明Omega-3多不飽和脂肪酸能選擇性地影響肝臟的氧化應激，肝臟纖維化的進展會導致細胞凋亡以及肝臟星狀細胞的激活，以及減少細胞外基質(zhì)蛋白的分泌，從而降低肝纖維化[20]。

3 減重治療

肥胖與NAFLD、糖尿病、冠心病等密切相關。全球男性肥胖患病率為28.8%，女性為38%。2013年青少年肥胖在發(fā)達國家和發(fā)展中國家分別為23%和13%[21]。減重是NAFLD治療的基石。通過生活方式的改變帶來的體質(zhì)量的減輕可改善NASH患者肝組織學病變[22]。1年左右減重5%～10%的患者胰島素抵抗和肝組織學改善程度與體質(zhì)量減輕幅度成正比。當體質(zhì)量減輕7%才可能有效逆轉NASH。近年來的系統(tǒng)綜述和Meta分析表明[23，24]，減重可改善胰島素抵抗及其相關糖脂代謝紊亂，逆轉肝脂肪變，并可能減輕肝臟炎癥和損傷程度。

4 腸道微生態(tài)制劑在飲食治療中的作用

腸道菌群由約1×1014個細菌組成（重約1～2 kg），包含2000多個種群，其全基因組是人基因組的150倍[25]。腸道菌群的構成可因宿主的年齡、性別、環(huán)境因素及抗生素的使用而不同，還與飲食結構密切相關。西方高脂飲食可以減少擬桿菌（如多形擬桿菌）的構成比例，增加厚壁菌（如乳酸桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及柔嫩梭菌）的構成比例，而柔嫩梭菌可以導致炎癥反應。腸道菌群的這種改變可以通過改變飲食而迅速逆轉[26]。果糖的攝入使小鼠小腸細菌過度生長以及腸道內(nèi)毒素易位進入門靜脈，使Toll樣受體-4（toll-like receptor-4,TLR-4）信號通路活化，上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等促炎因子表達。用30%果糖喂養(yǎng)脂肪變性小鼠8周，用益生菌對抗可以減輕肝脂肪變性。此外，在動物及人體的研究顯示飲食中膽堿缺乏會導致NASH，而腸道中變形菌和產(chǎn)芽胞菌數(shù)量大量增加，進一步干擾體內(nèi)膽堿生物合成，降低膽堿的生物利用度，使生物體更傾向于發(fā)展為NASH。腸道菌群失調(diào)導致代謝產(chǎn)物的改變，與NAFLD發(fā)生具有一定的相關性。基于此，益生菌被認為能糾正菌群失調(diào)，從而能改善NAFLD病程。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，20例肥胖的伴隨ALT升高的兒童，予以乳桿菌治療8周，服用乳桿菌的觀察組血清ALT水平較對照組明顯下降[1]。

植物纖維素是不被人體消化的糖類物質(zhì)，其中可發(fā)酵的纖維素在小腸不被吸收，到達結腸被腸道微生物代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），SCFA包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。研究發(fā)現(xiàn)，丙酸鹽可以增加瘦素表達，促進結腸的生長和分化，降低腸道的滲透性[27]。通過給NAFLD患者補充可溶性纖維素（10 g·d-1）3個月，患者體質(zhì)量降低，胰島素敏感性增強，轉氨酶水平降低。隨機雙盲對照研究表明，NAFLD患者服用益生菌或益生元，可降低患者血清ALT、AST、γ谷氨酰轉肽酶、C-反應蛋白、TNF-α、核轉錄因子-kB水平，經(jīng)瞬時彈性成像檢測的肝纖維化評分顯著降低[28，29]。

5 其他特殊飲食

美國《國家健康和營養(yǎng)調(diào)查》雜志通過問卷調(diào)查，以了解日常飲食行為對NAFLD患者的影響。結果表明，咖啡攝入能明顯延緩NAFLD的進展[30]。意大利的一項研究表明，患者飲用咖啡能減輕脂肪肝的嚴重程度?？Х葦z入與肝纖維化之間具有明顯的負相關。綠茶含有豐富的茶多酚，具有抗氧化、降血脂、產(chǎn)熱及抗炎作用，故可能對NAFLD有防治作用。少到中等量飲酒可減輕NAFLD患者脂肪肝和肝纖維化程度，但如維生素E的治療作用一樣，仍需要更多的有力證據(jù)。

總之，飲食治療是NAFLD綜合防治的基石。一項最新的薈萃分析顯示，所有的飲食治療都能改善NAFLD患者的胰島素抵抗。個體化的飲食管理治療是關鍵。糾正不良行為并節(jié)制飲食、減重和適量營養(yǎng)要素治療始終是NAFLD及其并存的心血管和代謝風險的一線治療方案。

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（收稿：2017-06-27）

（本文編輯：陳從新）

Hot spots in dietary therapy in patients with non-alcoholic fatty liver disease

Li Yan，Wang Caihua.DepartmentofGastroenterology，Second Affiliated Hospital，Zhejiang University SchoolofMedicine，Hangzhou 310009，Zhejiang Province，China

Nonalcoholic fatty liver diseases；Nutrition；Diet；Weight loss；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.006

李燕，女，30歲，醫(yī)學碩士。E-mail：liyan_8786@zju.edu.cn

王彩花，E-mail：wangcaihua66@126.com