張瑞雪，延 峰(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100016；通訊作者,E-mail:yanfengyixue@163.com)

大動脈炎致繼發(fā)性高血壓研究進(jìn)展

張瑞雪，延 峰*
(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100016；*通訊作者,E-mail:yanfengyixue@163.com)

大動脈炎； 繼發(fā)性高血壓； 研究進(jìn)展

大動脈炎(Takayasu arteritis,TA)是一種累及主動脈及其主要分支的慢性進(jìn)行性非特異血管炎性病變。大動脈炎呈隱匿性進(jìn)展，主病變多見于主動脈弓及其分支，其次為降主動脈、腹主動脈和腎動脈；主動脈的二級分支，如肺動脈、冠狀動脈也可受累。1908年由日本眼科醫(yī)生Takayasu[1]首次報道，1962年劉力生、黃宛教授首先在國際上提出“縮窄性大動脈炎”的概念[2]，后發(fā)現(xiàn)受累部位動脈除了狹窄外，少數(shù)也可呈擴張性或動脈瘤樣改變，故統(tǒng)稱為大動脈炎。本病多發(fā)于年輕女性，30歲以前發(fā)病約占90%，40歲以后較少發(fā)病，患病率約為2.6/100萬，而且呈全球性分布，東南亞、日本、非洲多見[3]。高血壓是大動脈炎的常見臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，常為大動脈炎的首發(fā)臨床表現(xiàn)，多表現(xiàn)為年輕患者難治性高血壓。大動脈炎造成的繼發(fā)性高血壓，由于受累血管情況不同，而且往往合并其他周圍血管病變，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)變化多樣，給診斷和治療帶來難度。因此，現(xiàn)將大動脈炎與繼發(fā)性高血壓的研究進(jìn)展綜述如下。

1 大動脈炎導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的病因及臨床表現(xiàn)

1.1 大動脈炎累及腎動脈

大動脈炎導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓原因有多種，最常見病因是大動脈炎累及腎動脈，造成一側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄引起的腎血管性高血壓，臨床表現(xiàn)為舒張壓升高明顯。Sharma等[4]納入135例惡性高血壓患者，研究顯示其中20例是腎血管性高血壓，而這20例患者中有15例患有大動脈炎。墨西哥的大規(guī)?；仡櫺苑治鲲@示：有75%的大動脈炎患者因腎動脈狹窄而出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓[5]。Lee等[6]對204例韓國大動脈炎患者的回顧性研究顯示：其中141例患者伴有繼發(fā)性高血壓，高血壓是大動脈炎最常見的伴隨疾病。黨愛民教授等[7]發(fā)現(xiàn)，大動脈炎也是中國年輕患者腎動脈狹窄最常見原因，60%以上的大動脈炎患者合并繼發(fā)性高血壓，嚴(yán)重的腎動脈狹窄甚至閉塞病變可導(dǎo)致腎萎縮。

1.2 大動脈炎累及升主動脈

大動脈炎累及升主動脈，可導(dǎo)致升主動脈擴張或升主動脈瘤，造成繼發(fā)性主動脈瓣關(guān)閉不全所致的收縮期高血壓。一項比較日本和印度兩國大動脈炎患者臨床表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)：繼發(fā)性主動脈瓣關(guān)閉不全的主動脈瓣反流人數(shù)比例在日本人群為53%，顯著高于印度患者中的7.5%[8]。土耳其一項研究發(fā)現(xiàn)，33%的大動脈炎患者存在繼發(fā)性主動脈瓣關(guān)閉不全[9]。Lee等[6]對160例大動脈炎患者行超聲心動圖檢查，其中37例(23.1%)出現(xiàn)至少一個心臟瓣膜受累，存在輕度以上的二尖瓣反流和主動脈瓣反流的人數(shù)分別為12例(7.5%)和29例(18.1%)，在26例有升主動脈擴張的患者中，18例伴有輕度以上的主動脈瓣反流，而且存在瓣膜受累者多處于疾病活動期。

1.3 大動脈炎累及胸、降主動脈

大動脈炎累及胸、降主動脈，造成嚴(yán)重狹窄引起主動脈縮窄性高血壓，高血壓的發(fā)生可因機械阻力增加所致，也可能與腎臟缺血后釋放腎素增多有關(guān)，心排出血液大部分流向上肢而可引起上肢血壓高，下肢血壓低或測不到，臨床表現(xiàn)為上肢高血壓、下肢低血壓或無血壓、腹主動脈以下搏動減弱或消失、胸背部可聞及血管雜音。Fall等[10]的病案報道：1例6歲女孩因發(fā)現(xiàn)上肢血壓升高入院，其左上肢血壓為197/129 mmHg，右上肢血壓為205/139 mmHg，患兒下肢血壓顯著低于上肢，左右下肢血壓分別為96/58 mmHg和117/71 mmHg；血管造影發(fā)現(xiàn)腹主動脈在不同層面均有縮窄，通過一系列檢查最終診斷是由于大動脈炎引起主動脈縮窄導(dǎo)致的繼發(fā)性高血壓。

1.4 其他原因

此外，少數(shù)患者因長期血管炎癥易導(dǎo)致動脈硬化引起或加重高血壓。接受糖皮質(zhì)激素治療的活動期患者可能因較重的水鈉潴留引起或加重高血壓。

大動脈炎繼發(fā)高血壓，由于受累血管情況不同，臨床表現(xiàn)變化多樣。合并高血壓的大動脈炎加重血管損害，血管損害進(jìn)一步加重高血壓，因此臨床上表現(xiàn)病情進(jìn)展加速、加重。同時，往往合并其他周圍血管病變，如鎖骨下動脈狹窄、頸動脈狹窄等，給診斷、降壓治療、評估帶來難度[11]。

2 大動脈炎導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的相關(guān)輔助檢查

2.1 實驗室檢查

2.1.1 紅細(xì)胞沉降率(ESR) 是反映本病疾病活動的一項重要指標(biāo)。疾病活動時ESR可增快，病情穩(wěn)定后ESR恢復(fù)正常。

2.1.2 C反應(yīng)蛋白(CRP) 其臨床意義與ESR相同，為本病疾病活動的指標(biāo)之一。

2.1.3 其他 外周血白細(xì)胞介素(IL)-6、-8、-18和金屬蛋白酶(MMP)-9、脂肪因子的水平與大動脈炎疾病活動度相關(guān)，在大動脈炎發(fā)病過程中具有重要作用[12,13]。少數(shù)患者在疾病活動期白細(xì)胞增高或血小板增高，也為炎癥活動的一種反應(yīng)。可出現(xiàn)慢性輕度貧血，高免疫球蛋白血癥比較少見。我國的資料提示約20%-40%的大動脈炎患者有結(jié)核感染史，結(jié)核菌素對發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核有一定參考價值[14]。

2.2 影像學(xué)檢查

2.2.1 彩色多普勒超聲檢查 可探查主動脈及其主要分支狹窄或閉塞(頸動脈、鎖骨下動脈、腎動脈等)，但對其遠(yuǎn)端分支探查較困難。

2.2.2 造影檢查 ①血管造影：可直接顯示受累血管管腔變化、管徑大小、管壁是否光滑、受累血管的范圍和長度，但不能觀察血管壁厚度的改變。②數(shù)字減影血管造影(DSA)：是一種數(shù)字圖像處理系統(tǒng)，為一項較好的篩選方法，本法優(yōu)點為操作較簡便，反差分辨率高，對低反差區(qū)域病變也可顯示。對頭顱部動脈、頸動脈、胸腹主動脈、腎動脈、四肢動脈、肺動脈及心腔等均可進(jìn)行此項檢查。缺點是對臟器內(nèi)小動脈，如腎內(nèi)小動脈分支顯示不清。③增強CT和磁共振成像(MRI)：增強CT可顯示部分受累血管的病變，發(fā)現(xiàn)管壁強化和環(huán)狀低密度影提示為病變活動期，MRI還能顯示出受累血管壁的水腫情況，有助于判斷疾病是否活動。④正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)：18F-FDGPET-CT將放射性核素標(biāo)記的分子顯像技術(shù)與CT的結(jié)構(gòu)顯像技術(shù)結(jié)合，用于肺癌、宮頸癌、血液系統(tǒng)腫瘤等診斷、治療及療效評估[15]。目前被認(rèn)為是目前最能反映大動脈炎疾病活動性的影像學(xué)手段，Tezuka等[16]報道活動期大動脈炎患者最大SUV值顯著高于非活動期患者，其反映疾病活動性的敏感度93%、特異度92%[16]、陽性預(yù)測值96%[16]、陰性預(yù)測值85%[16]，評估大動脈炎活動最大SUV值的cut-off值為2.1[16]，且其ROC曲線下面積大于ESR和CRP。Soussan等[17]文獻(xiàn)薈萃總結(jié)PET-CT評估191例活動性TA患者的敏感性、特異性分別為87%、73%。由此可看出PET-CT在評估大動脈炎患者血管炎癥方面具有優(yōu)越性，但PET-CT也有一定弊端，其不能很好地顯示血管結(jié)構(gòu)、有輻射毒性、花費高，目前尚不能在臨床實踐中普及[18]。由于大動脈炎患者多為年輕女性，PET-CT的輻射毒性限制了其在評估疾病活動性方面反復(fù)應(yīng)用，對于腎動脈受累的患者更需謹(jǐn)慎[16]。

3 大動脈炎導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的診斷要點

臨床上，對于年輕患者尤其女性出現(xiàn)明顯升高的血壓或難治性高血壓，伴隨雙側(cè)上肢血壓差大于10 mmHg，體格檢查發(fā)現(xiàn)無脈或血管雜音，需要警惕大動脈炎造成的繼發(fā)性高血壓的可能。對于擬診的大動脈炎患者，綜合臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果，按照大動脈炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷一般并不困難。1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)提出了新的大動脈炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括6項：①發(fā)病年齡≤40歲；②患肢間歇性運動乏力；③一側(cè)或雙側(cè)肱動脈搏動減弱；④雙上肢收縮壓差>10 mmHg；⑤鎖骨下動脈或主動脈雜音；⑥造影提示主動脈及一級分支或上下肢近端的大動脈狹窄或閉塞，病變常為局灶或節(jié)段性，且不是由動脈粥樣硬化、纖維肌性發(fā)育不良或其他原因引起。符合上述6項中的3項者可診斷本病。該標(biāo)準(zhǔn)簡潔實用，易于推廣使用，在部分國家一直沿用至今，2011年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會關(guān)于大動脈炎診斷及治療指南中也是據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，此標(biāo)準(zhǔn)診斷的敏感性和特異性分別為90.5%和97.8%[3]。

4 大動脈炎導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的治療原則

對于大動脈炎造成的繼發(fā)性高血壓，應(yīng)給予積極的綜合治療，降壓治療的同時監(jiān)測疾病的活動性，必要時應(yīng)用激素、免疫抑制劑控制大動脈炎活動性，酌情給予抗栓、抗動脈硬化等綜合性治療措施，必要時可考慮選擇介入或手術(shù)治療[19]。

4.1 控制大動脈炎的病情活動性

常規(guī)控制大動脈炎活動性的藥物包括：激素、免疫抑制劑及二者聯(lián)合應(yīng)用，臨床上最常用的為糖皮質(zhì)激素，根據(jù)患者的反應(yīng)，炎性指標(biāo)正常后逐漸遞減劑量維持，直至病情穩(wěn)定控制。近年來，生物制劑的出現(xiàn)使得大動脈炎的治療出現(xiàn)轉(zhuǎn)機，應(yīng)用較多的是腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6受體拮抗劑。Hoffman等[20]報道了TNF-α拮抗劑治療大動脈炎長達(dá)4.25年的臨床實驗，在15例激素治療后復(fù)發(fā)的大動脈炎患者中，加用英夫利西單抗或依那西普后10例患者達(dá)到無激素治療完全緩解，持續(xù)1年以上。Clifford等[21]研究表明，TNF-α拮抗劑可使70%-90%的難治性大動脈炎患者得到緩解。IL-6在大動脈炎發(fā)病中的機制研究使IL-6受體拮抗劑開始應(yīng)用于大動脈炎治療，目前有少數(shù)關(guān)于妥珠單抗治療大動脈炎的案例，表明IL-6單抗對于復(fù)發(fā)、難治性或未使用過激素治療的大動脈炎患者均有效，不良反應(yīng)較少[22]。此外，個別研究對IL-12單抗、CD20單抗在大動脈炎中的應(yīng)用進(jìn)行了初步探索[23,24]。

對于血管嚴(yán)重狹窄、閉塞或動脈瘤形成的患者，介入或手術(shù)治療是解除患者臟器缺血以及改善患者癥狀的主要方法。目前主要有開放性手術(shù)、經(jīng)皮血管成形術(shù)和支架植入術(shù)[25,26]。

4.2 控制繼發(fā)性高血壓的血壓水平

血壓控制水平須兼顧全身血管病變情況，大動脈炎繼發(fā)高血壓一般較難控制，常需聯(lián)合用藥，降壓藥物選擇應(yīng)考慮血管累及部位、引起高血壓的原因、藥源性影響等因素，如雙側(cè)腎動脈狹窄患者不宜選擇腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，激素致水鈉潴留須聯(lián)用適量利尿劑。

單純降壓藥物治療難以控制者，如有介入治療指征者，可行介入治療。不宜采取介入治療但有外科手術(shù)適應(yīng)證時，可采用手術(shù)治療，如合并繼發(fā)性主動脈瓣關(guān)閉不全應(yīng)及早予以治療，不及時治療的患者易發(fā)展為心力衰竭[27]。選擇合適的介入或手術(shù)時機是影響遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵，一般在病情控制穩(wěn)定3-6個月后施行介入或手術(shù)治療，術(shù)后仍須繼續(xù)監(jiān)測和控制疾病的活動性?；颊咝g(shù)后可減少降壓藥種類和用量，如術(shù)后血壓重新升高，常提示病情復(fù)發(fā)。

5 問題與展望

大動脈炎是一種少見病，同時也是難治性疾病，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該疾病的認(rèn)識，重視高危人群篩查、疾病的早期診斷和及時治療，預(yù)防或延緩嚴(yán)重血管病變的發(fā)生和發(fā)展，防止高血壓和其他并發(fā)癥。大動脈炎造成的繼發(fā)性高血壓應(yīng)采用綜合治療手段，須兼顧系統(tǒng)治療和降壓治療。由于大動脈炎發(fā)病率低，在西方國家更低，目前尚無規(guī)范有效的大動脈炎治療方案，多數(shù)大動脈炎患者的治療是基于臨床觀察性研究或?qū)＜业慕ㄗh。目前國際上正在組織大規(guī)模的臨床協(xié)作研究，計劃通過收集5 000例血管炎患者數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析，擬更新或者提出新的大動脈炎診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)，從而克服已有診斷標(biāo)準(zhǔn)的不足，有效減少誤診或者漏診等情況，并有利于指導(dǎo)臨床診療。

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張瑞雪，女，1989-01生，碩士，住院醫(yī)師，E-mail：zhang_rx0107@126.com

2017-09-07

R544

A

1007-6611(2017)12-1301-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.12.022