郝麗蘋(píng)，朱雨嵐

癲癇與抑郁障礙共病的研究進(jìn)展

郝麗蘋(píng)，朱雨嵐

精神疾病在癲癇患者中具有較高的發(fā)病率，其中癲癇伴抑郁障礙尤為常見(jiàn)。目前很多癲癇患者合并的抑郁障礙未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷及治療。由于抑郁障礙對(duì)患者生活質(zhì)量的消極影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)癲癇發(fā)作頻率的影響，因此癲癇與抑郁障礙共病的發(fā)現(xiàn)、診斷及治療是亟待解決的問(wèn)題。本文將對(duì)癲癇與抑郁障礙之間的聯(lián)系、其共同的發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

癲癇；抑郁障礙；5-羥色胺

最近Meta分析顯示，癲癇伴發(fā)抑郁障礙的發(fā)生率為24.13%，明顯高于普通人群抑郁癥發(fā)病率（6.1%～9.5%）。在癲癇伴發(fā)抑郁障礙的患者中，抑郁障礙的終身患病率可達(dá)13%；難治性復(fù)雜復(fù)發(fā)性癲癇并發(fā)抑郁障礙的患病率達(dá)62%，其中重度抑郁癥的發(fā)生率為30%～50%[1]。癲癇與抑郁障礙共病現(xiàn)象普遍，提示除癲癇疾病本身所致的社會(huì)、心理等因素的影響外，二者還可能存在共有的發(fā)病機(jī)制，臨床醫(yī)生在對(duì)待伴發(fā)抑郁障礙的癲癇患者時(shí)要多措并舉，同等重視抗抑郁障礙和抗癲癇治療。

1 癲癇和抑郁障礙的聯(lián)系

在癲癇患者中，抑郁障礙與癲癇控制不佳有關(guān)[2]，癲癇控制不佳導(dǎo)致患者醫(yī)療費(fèi)用增加和生活質(zhì)量下降[3]。癲癇患者的自殺現(xiàn)象也較為常見(jiàn)[4]。這種情況在顳葉癲癇患者中尤為突出，有資料表明顳葉癲癇患者的死亡率較之前增長(zhǎng)了25倍[5-6]。

1.1 癲癇可誘發(fā)或加重抑郁障礙

癲癇誘發(fā)或加重抑郁障礙的可能原因有：

癲癇患者的每次癇性發(fā)作均會(huì)引起應(yīng)激反應(yīng)[7]，應(yīng)激反應(yīng)可直接或間接作用于海馬，引起海馬結(jié)構(gòu)或功能、神經(jīng)內(nèi)分泌等的改變；長(zhǎng)期的癲癇發(fā)作，可引起海馬發(fā)生病理性改變，使海馬發(fā)生萎縮等。海馬神經(jīng)發(fā)生障礙的最新假說(shuō)認(rèn)為，海馬神經(jīng)發(fā)生障礙可能才是抑郁障礙發(fā)病的根本原因[8]。因此，長(zhǎng)期癇性發(fā)作引起的海馬萎縮可能引起抑郁障礙。

大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)致癇灶內(nèi)的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體結(jié)合力較正常鼠明顯下降。5-HT是一個(gè)重要的情緒性行為調(diào)節(jié)因子，其活性與抑郁障礙的發(fā)病息息相關(guān)[9]，5-HT活性越低抑郁障礙越重。因此，當(dāng)癲癇所致的5-HT受體結(jié)合力下降可能誘發(fā)或加重抑郁障礙。

一系列心理、社會(huì)因素等，如癲癇患者由于本身疾病原因，需長(zhǎng)期就醫(yī)診療，具有較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；癲癇患者就業(yè)、婚育等受到一定限制；患者有一定的社會(huì)羞恥感、緊張感等，上述原因等均對(duì)癲癇患者的抑郁障礙發(fā)生起到了重要作用[10]。

1.2 抑郁障礙可增加患者的癲癇發(fā)作

研究發(fā)現(xiàn)癲癇與抑郁障礙之間的關(guān)系并不是嚴(yán)格的單向性，而是雙向性的[11]，即癲癇患者較他人更易出現(xiàn)抑郁障礙，而既往有抑郁病史或自殺傾向的患者較他人更易出現(xiàn)癲癇[12]。抑郁障礙使癲癇進(jìn)一步加重的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.7倍，自殺傾向可使這種風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[13]。在癲癇早期，重癥抑郁障礙與新的毫無(wú)預(yù)兆的癲癇發(fā)作有明顯關(guān)系，并且使其發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍[14]。此外，有研究表明，既往有精神障礙病史，尤其是在癲癇發(fā)作前有抑郁障礙情緒的患者，他們罹患難治性癲癇的概率要比其它癲癇患者高2.2倍[3]。此現(xiàn)象多見(jiàn)于年長(zhǎng)者，其具體機(jī)制尚不十分明確。

1.3 抗癲癇藥物與抑郁障礙

癲癇與抑郁障礙共病治療時(shí)需注意，治療其中一種疾病時(shí)對(duì)另一疾病的影響。如某些抗癲癇藥物（如卡馬西平、拉莫三嗪等）可增加突觸間隙5-HT及去甲腎上腺素的含量，具有抗抑郁障礙、穩(wěn)定情緒等的作用；而另一些抗癇藥物如苯巴比妥、撲癇酮、氯硝安定等，應(yīng)用這些藥物的患者較應(yīng)用其他抗癲癇藥物的患者更易出現(xiàn)抑郁障礙[15]。

1.4 抗抑郁障礙藥物與癲癇

臨床中我們常常高估抗抑郁障礙藥物對(duì)癲癇發(fā)作閾值的影響，從而使癲癇患者的抑郁障礙癥狀不能得到很好的控制。事實(shí)上，大量研究證實(shí)合理適量的應(yīng)用抗抑郁障礙藥物對(duì)癲癇患者是安全的，但若過(guò)量使用可能會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作[16]。尤其在治療劑量下的選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁障礙藥物不僅不會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，甚至有抗痙攣的作用[17]，因5-HT在癲癇及抑郁障礙患者中的親和力均下降。

2 癲癇與抑郁障礙共病的發(fā)病機(jī)制

2.1 5-HT

5-HT是大腦許多生理功能的調(diào)節(jié)劑[18]。藥理學(xué)和遺傳學(xué)的研究強(qiáng)調(diào)了5-HT受體在某些特定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的重要作用，包括抑郁障礙和癲癇。抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制已得到大多數(shù)人認(rèn)同，既往研究表明抑郁障礙發(fā)作與5-HT和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）活性降低、5-HT1受體親和力下降等因素有關(guān)[19]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，5-HT、NE和多巴胺活性降低亦參與了癲癇灶的點(diǎn)燃。有學(xué)者利用功能磁共振成像聯(lián)合電子發(fā)射體層影像技術(shù)對(duì)癲癇及癲癇伴抑郁障礙患者大腦內(nèi)5-HT受體結(jié)合力進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)癲癇患者致癇灶內(nèi)的5-HT1A受體結(jié)合力下降，而癲癇伴抑郁障礙患者致癇灶內(nèi)的5-HT1A受體結(jié)合力下降更明顯[20]，5-HT1A受體結(jié)合力與抑郁障礙及癲癇的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[21,22]。有研究者應(yīng)用氟西汀治療毛果蕓香堿誘導(dǎo)的顳葉癲癇發(fā)作的大鼠，大鼠的癲癇發(fā)作頻率明顯減少，通過(guò)在大鼠飲食中加入SSRIs也可以預(yù)防癲癇發(fā)作[23,24]。在此試驗(yàn)中未應(yīng)用任何其他抗抑郁障礙藥物，因此這個(gè)試驗(yàn)中的抗驚厥效果是與5-HT機(jī)制直接相關(guān)的，這也反向印證了上述理論。

2.2 谷氨酸

興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸功能失調(diào)對(duì)癲癇的致病作用已被證實(shí)[25]。有關(guān)谷氨酸對(duì)抑郁障礙的潛在致病作用的研究，目前也在抑郁障礙的動(dòng)物模型和人類(lèi)藥理學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)等方面中進(jìn)行，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示抑郁障礙癥患者存在谷氨酸神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)功能障礙，但具體機(jī)制尚未被闡明。

2.3 神經(jīng)肽及其受體

某些神經(jīng)肽及其受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性過(guò)程中起重要作用，與抑郁障礙、癲癇及某些神經(jīng)退行性疾病存在密切關(guān)系，參與并影響癲癇與抑郁障礙的發(fā)生。星形膠質(zhì)細(xì)胞中溶酶體分泌的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）與抑郁障礙和癲癇均有關(guān)，成為抑郁障礙與癲癇共患的關(guān)鍵物質(zhì)；炎癥反應(yīng)等亦與癲癇與抑郁障礙的共同發(fā)病有關(guān)[3]。

3 癲癇合并抑郁障礙的治療

3.1 抗抑郁障礙治療

抑郁障礙發(fā)作與5-HT和NE活性降低、5-HT1受體親和力下降等因素有關(guān)[26]。抗抑郁障礙的藥物種類(lèi)繁多，包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁障礙藥、選擇性單胺氧化酶抑制劑、SSRIs、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5-HT和NE再攝取雙重抑制劑等等。目前以SSRIs及NE再攝取抑制劑類(lèi)藥物為常用抗抑郁障礙藥物，其中以SSRIs類(lèi)最為常用，代表藥物包括舍曲林、西酞普蘭等，主要通過(guò)選擇性抑制神經(jīng)系統(tǒng)5-HT再攝取發(fā)揮抗抑郁障礙作用，療效較好[27-29]。

5-HT、NE和多巴胺活性的降低亦參與了癲癇灶的點(diǎn)燃，癲癇患者致癇灶內(nèi)的5-HT1A受體結(jié)合力是下降的。因此適量、合理的應(yīng)用SSRIs（如舍曲林、西酞普蘭）、NE再攝取抑制劑（馬普替林、瑞波西?。┑瓤挂钟粽系K藥物不僅不會(huì)加重癲癇，甚至可緩解患者的癲癇發(fā)作[30]；但大劑量應(yīng)用也有加重癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 抗癲癇治療

抗癲癇藥物種類(lèi)繁多，而且藥代動(dòng)力學(xué)十分復(fù)雜，合理選用抗癲癇藥物才能避免加重抑郁障礙、降低情感障礙發(fā)生的危險(xiǎn)。有些抗癲癇藥物為肝藥酶強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等[31]，肝藥酶可經(jīng)這些藥物的誘導(dǎo)而活性增加，從而影響其他藥物，如抗抑郁障礙藥物的作用。因此當(dāng)癲癇合并抑郁障礙時(shí)盡量選用對(duì)肝藥酶作用微弱的抗癲癇藥物。但卡馬西平、拉莫三嗪等本身具有穩(wěn)定心境的作用，若突然停藥可能會(huì)導(dǎo)致抑郁障礙或抑郁障礙加重等情況[32]。近年一些研究證實(shí)，左乙拉西坦不但抗癲癇效果顯著，對(duì)抑郁障礙也有治療作用[33]。

3.3 其他方法治療

除藥物治療外，也可根據(jù)患者具體情況配合心理治療或電休克治療、迷走神經(jīng)刺激術(shù)等方法，對(duì)患者的癲癇及抑郁障礙治療均是有效的。

4 總結(jié)及展望

目前，臨床上癲癇與抑郁障礙共病的患者，由于抑郁障礙癥狀不典型或考慮到抗癲癇藥物可誘發(fā)癲癇而不對(duì)患者使用抗抑郁障礙藥物。然而，大量研究表明癲癇與抑郁障礙之間的關(guān)系是雙向性的，即癲癇控制欠佳可導(dǎo)致或加重抑郁障礙，而抑郁障礙狀態(tài)控制不好同樣會(huì)加重癲癇發(fā)作[34]。因此，癲癇與抑郁障礙共病的患者中，抑郁障礙的診斷及治療與癲癇的診斷及治療是同等重要的。在選擇藥物時(shí)，我們應(yīng)結(jié)合其共同的發(fā)病機(jī)制，充分考慮藥物之間的相互影響，遵循小劑量起始，緩慢加量，達(dá)到最小維持劑量的原則[35]。然而，目前我們對(duì)于抑郁障礙可引起或加重年長(zhǎng)者癲癇發(fā)作的具體機(jī)制、及對(duì)于癲癇與抑郁障礙共病患者治療時(shí)藥物應(yīng)用的具體劑量尚不十分明確，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R742.1；R749

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.016

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院哈爾濱 150081

2016-12-06

朱雨嵐ylz_yulan@163.com