維生素D與糖尿病周圍神經(jīng)病變

謝紹鋒黃莉吉劉超

維生素D是人體內一類重要類固醇激素，其經(jīng)典作用是調節(jié)體內鈣磷代謝、維持骨代謝平衡。近年來國內外眾多研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與心血管病變、自身免疫性疾病、炎癥、糖尿病及其微血管病變相關[1-2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病微血管病變之一，糖尿病病程超過10年，其發(fā)病率可達50%以上[3]，嚴重影響病人生活質量。研究發(fā)現(xiàn)，DPN病人維生素D缺乏，而給予維生素D治療可改善DPN癥狀[4]。本文對維生素D與DPN的關系研究進展進行綜述。

1 維生素D的合成及生物活性

人體維生素D可從食物獲得或由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉化而來。維生素D無生物活性,經(jīng)2次羥化反應轉化為有活性的1,25-二羥維生素D3。第一次羥化反應在肝內由25-羥化酶介導,第二次羥化反應由主要表達于腎臟的1-α羥化酶介導完成。與其他類固醇激素相似,維生素D在靶細胞內與特異性膜受體或核受體結合而發(fā)揮生物學作用。

2 維生素D與糖尿病的關系

越來越多的研究表明,維生素D缺乏是2型糖尿病發(fā)生的危險因素之一。一項前瞻性研究顯示,血漿25-羥維生素D3[25(OH)D3]≤18.5 μg/L與25(OH)D3> 18.5 μg/L的人群4年后糖尿病的發(fā)病率分別為12.4%和4.7%,而血漿25(OH)D3> 30 μg/L的人群4年后糖尿病的發(fā)病率為0[5]。芬蘭的一項針對1756例53～73歲人群進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在校正性別、年齡等因素后,25-羥維生素D[25(OH)D]與空腹血清胰島素、空腹血糖和口服葡萄糖耐量試驗后2 h血糖密切相關,低血清25(OH)D水平與受損的血糖和胰島素代謝相關[6]。然而,也有研究表明糖尿病的發(fā)生與25(OH)D水平并無明顯相關性。Robinson等[7]對5140例女性(平均年齡66歲)平均隨訪7.3年,結果發(fā)現(xiàn)317例(6.2%)發(fā)展為糖尿病,在校正年齡、體質量指數(shù)、種族、社會地位等因素后,未發(fā)現(xiàn)低血清25(OH)D水平與2型糖尿病的發(fā)生相關。結論的不一致可能與研究人群種族、年齡和研究方法不同有關。

3 維生素D與DPN的關系

近年來,多數(shù)研究提示維生素D與DPN的發(fā)生、進展關系密切。Soderstrom等[8]分析了2001～2004年美國健康營養(yǎng)調查數(shù)據(jù)庫中的591例≥40歲糖尿病病人資料,結果發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D< 30 ng/ml與糖尿病病人神經(jīng)感覺異常及麻木感相關,提示25(OH)D不足的糖尿病病人發(fā)生DPN的風險增加。一項納入6項臨床研究、1484例2型糖尿病病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏的2型糖尿病病人DPN患病風險顯著增加(OR為 2.88,95%CI為1.84～4.50)[9]。Skalli等[10]研究顯示,111例2型糖尿病病人中DPN發(fā)生率為55.85%,且與病人年齡、病程及維生素D水平相關。Ahmadieh等[11]報道血清25(OH)D缺乏(<20 ng/ml)是2型糖尿病病人發(fā)生DPN的獨立危險因素,OR值為4.5(95%CI為1.6～12)。中國學者針對861例2型糖尿病人群的一項橫斷面調查研究發(fā)現(xiàn),與非DPN人群和亞臨床DPN病人比較,DPN病人血清維生素D水平顯著下降,維生素D缺乏是DPN發(fā)生的獨立危險因素(OR為2.59,95%CI為1.48～4.53)[12]。另一項研究認為,2型糖尿病病人血清維生素D水平不僅與糖尿病神經(jīng)病變的嚴重程度相關,也與神經(jīng)傳導速度下降顯著相關[13]。土耳其學者發(fā)現(xiàn),與正常對照人群比較,DPN病人血清維生素D水平顯著降低,而維生素D結合蛋白和維生素D受體水平無差異[14]。

4 維生素D缺乏導致DPN的可能機制

維生素D缺乏導致DPN的機制尚未闡明,有關研究仍處在初步探索階段。研究表明,維生素D可以通過增加胰島素敏感性,促進胰島素分泌,從而有利于血糖更好地控制[15-16]。同時,糖尿病病人體內存在炎癥因子的升高,維生素D可能通過抑制炎癥因子,如轉化生長因子β(TGF-β)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1)等的分泌,從而減少微血管炎癥反應的發(fā)生。維生素D通過減少炎癥因子的分泌從而降低糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎臟病變的發(fā)生已得到證實[17-18]。此外,維生素D是一種神經(jīng)營養(yǎng)物質,能調節(jié)神經(jīng)肌肉功能和神經(jīng)元細胞及髓鞘的修復、生長,調控神經(jīng)細胞生長相關基因的表達[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏可導致糖尿病大鼠神經(jīng)生長因子生成減少,而維生素D衍生物可刺激神經(jīng)生長因子的生成并防止其缺乏[20]。Zhou等[21]對維生素D缺乏導致DPN發(fā)生的機制進行了探討,結果發(fā)現(xiàn)高血糖上調糖尿病大鼠24-羥化酶的表達,催化1,25(OH)2D3轉化為無活性的產物,進一步導致神經(jīng)鞘細胞分泌神經(jīng)生長因子減少,最終導致神經(jīng)病變的發(fā)生。因此,維生素D缺乏可能通過損害周圍神經(jīng)細胞、抑制神經(jīng)感受器功能、減緩神經(jīng)細胞修復等導致及加重DPN的發(fā)生。

5 維生素D治療DPN的研究

盡管許多流行病學調查研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與DPN發(fā)生存在相關性,但使用維生素D制劑治療DPN的臨床資料仍非常有限。Riaz等[20]的研究發(fā)現(xiàn),維生素D衍生物CB1093可劑量依賴地促進非糖尿病大鼠神經(jīng)生長因子的產生,并改善鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠神經(jīng)生長因子的缺損,從而修復神經(jīng)損害。一項隨機、雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn),含有槲皮素、維生素C和維生素D3的復合劑QR-333能夠顯著改善DPN病人癥狀,改善生活質量[22]。Lee等[23]報道,DPN病人給予維生素D治療3月,疼痛癥狀評分改善接近50%。Shehab等[24]進行的一項隨機、前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),57例DPN病人口服維生素D治療8周,血清維生素D水平和疼痛癥狀評分顯著改善,但病人神經(jīng)缺陷評分和神經(jīng)傳導速度無改善。Basit等[25]對143例2型糖尿病合并痛性神經(jīng)病變病人給予一次大劑量維生素D(600 000U)肌肉注射治療,結果發(fā)現(xiàn)病人25(OH)D水平,疼痛癥狀,疼痛總評分以及簡化版McGill疼痛問卷表(SF-MPQ)評分均顯著改善。

綜上所述,多數(shù)研究表明維生素D缺乏與DPN的發(fā)生、發(fā)展密切相關,但維生素D與DPN的關系仍需在不同種族、不同年齡、不同性別人群中進一步研究證實。維生素D缺乏導致DPN發(fā)生的具體機制仍待進一步研究。補充維生素D為DPN的治療開辟了一個新的方向,但仍需大樣本、前瞻性臨床試驗進一步研究補充維生素D是否可以預防或者延緩DPN的發(fā)展。

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江蘇省衛(wèi)生計生委預防醫(yī)學科研項目(2015053)

210028 江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科(謝紹鋒，劉超)；210029 江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科(黃莉吉)

劉超，Email：profliuchao@163.com

R 587.2

A

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2016-12-10)