張 嫻 劉 莉

(中國人民武裝警察部隊云南省總隊醫(yī)院軍人病區(qū)，云南 昆明 650111)

論 著

白藜蘆醇粉對2型糖尿病患者血糖及超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶及丙二醛的影響※

張 嫻 劉 莉

(中國人民武裝警察部隊云南省總隊醫(yī)院軍人病區(qū)，云南 昆明 650111)

目的 觀察白藜蘆醇粉對2型糖尿病患者血糖及超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)的影響。方法 將60例2型糖尿病患者隨機(jī)分為4組，各15例。 高劑量組、中劑量組、低劑量組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加白藜蘆醇粉，低劑量組：每次250 mg，每日2次口服；中劑量組: 每次350 mg，每日2次口服；高劑量組: 每次500 mg，每日2次口服；對照組為基礎(chǔ)治療。4組均治療12周后統(tǒng)計臨床療效，觀察4組治療前后空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素(ISN)及血清SOD、CAT、GSH-Px、MDA情況。結(jié)果 低劑量組、中劑量組、對照組治療后FPG、HbA1c及ISN與本組治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，3組治療后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高劑量組治療后FPG、HbA1c及ISN與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且與低劑量組、中劑量組、對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4組治療前后血壓、血脂及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。高劑量組治療后MDA、GSH - Px下降，SOD、CAT升高，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且與低劑量組、中劑量組、對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 白藜蘆醇粉降低或穩(wěn)定2型糖尿病患者的FPG、HbA1c和ISN與劑量相關(guān)，起效與用藥時間相關(guān)，同時對SOD、GSH-Px、CAT、MDA也有調(diào)節(jié)或改善作用。

糖尿病, 2型；中藥療法；藜蘆生物堿類

目前，白藜蘆醇對降血糖的作用多處于動物實(shí)驗層面, 用于糖尿病臨床干預(yù)的尚未見報道。近期研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有抗癌、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、降血糖及神經(jīng)保護(hù)作用等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[1]。隨著社會節(jié)奏和人們生活的富裕，2型糖尿病患病率逐漸攀升，繼糖尿病患者病程的延長，用藥量隨之增多，其副作用也相應(yīng)增多，因此探索療效較高、不良反應(yīng)小、攜帶和服用方便的降糖藥物具有重要意義。2009-03—2014-11,我們應(yīng)用不同劑量白藜蘆醇粉治療2型糖尿病45例，另設(shè)對照組15例應(yīng)用基礎(chǔ)治療，觀察治療前后血糖及超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)的變化，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國2014糖尿病指南:①糖尿病癥狀(高血糖所導(dǎo)致的多飲、多食、多尿、體質(zhì)量下降等)加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；③葡萄糖負(fù)荷后2 h 血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L。3項具備任意1項均可診斷為糖尿病[1]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿??；年齡≥20歲，≤75歲；適合門冬胰島素30控制血糖者；無嚴(yán)重合并癥者；無嚴(yán)重肝、心、腎功能不全者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除1型糖尿??；年齡>75歲；2周內(nèi)使用過影響療效判斷的藥物；對治療藥物過敏；糖尿病急性并發(fā)癥發(fā)病2個月內(nèi)者；合并感染者；妊娠或哺乳期婦女；有糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)等；腦梗死、腦出血、心肌梗死、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；貧血患者；依從性差；重要資料不全；不同意簽署參加試驗同意書的患者；可能對本試驗藥物過敏及不能耐受者。

1.2 一般資料 選擇我院門診(21例)、軍人病區(qū)(7例)、內(nèi)一科(12例)、體檢中心(20例)就診2型糖尿病患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為4組。低劑量組15例，男8例，女7例；年齡42～73歲，平均 (58.5±6.9)歲；病程5～35年，平均(21.1±4.5)年。中劑量組15例，男9例，女6例；年齡43～71歲，平均(57.3±6.7)歲；病程5.5～36 年，平均(23.11±3.3)年。高劑量組15例，男8例，女7例；年齡44～70歲，平均(59.4±6.8)歲；病程5.6～33歲，平均(25.1±4.6)年。對照組15例，男7例，女8例；年齡42～70歲，平均(57.2±5.8)歲；病程5.2～34年，平均(26.1±4.4)年。4組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 基礎(chǔ)治療：嚴(yán)格控制飲食，進(jìn)行適當(dāng)體育運(yùn)動，停用原治療方案，門冬胰島素30注射液[諾和銳30注射液，諾和諾德(中國)制藥有限公司，劑量規(guī)格為3 mL:300單位/支，國藥準(zhǔn)字YP50829] 0.4～0.8單位/(kg·d)，每日分2次皮下注射。

1.3.2 治療組

1.3.2.1 低劑量組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用白藜蘆醇粉[Resveratrol,美國GNC公司,健安喜(上海)貿(mào)易有限公司，進(jìn)口藥品批號：429702,單味藥，純度大于95%]250 mg,每日2次口服。

1.3.2.2 中劑量組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用白藜蘆醇粉350mg ,每日2次口服。

1.3.2.3 高劑量組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用白藜蘆醇粉500 mg ,每日2次口服。

1.3.3 療程 4組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 觀察4組治療前后FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素(ISN)及SOD、GSH-Px、CAT、MDA變化，血脂以及血壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)變化。在治療前及治療12周末早晨抽取空腹肘正中靜脈非抗凝血5 mL，抽血前晚20：00開始禁食，直接送檢測FPG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等；另留一部分血清置于-20 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測HbA1c濃度及血清SOD、GSH-Px、CAT、MDA。其中采用550 nm波長酶標(biāo)儀，WST-1法測定SOD(批號：20130832)的活性；采用412 nm波長分光光度計顯色法測定GSH-Px(批號：20130833)的活性；采用405 nm波長分光光度計顯色法測定CAT(批號：20130830)的活性；采用532 nm波長分光光度計顯色法測定MDA(批號20130826)的活性。試劑均購于中國南京建城生物工程研究所，隨時電話與該所工作人員聯(lián)系操作情況。采用化學(xué)發(fā)光法檢測ISN濃度。

2 結(jié) 果

2.1 4組治療前后 FPG、HbA1c及ISN比較 見表1。

低劑量組(n=15)治療前治療后中劑量組(n=15)治療前治療后高劑量組(n=15)治療前治療后對照組(n=15)治療前治療后FPG(mmol/L)8.52±0.558.43±0.16*8.35±0.318.36±0.39*8.34±0.376.73±0.32△#8.64±0.248.27±0.19*HbA1c(%)8.65±0.278.96±0.42*8.57±0.487.48±0.59*8.72±0.386.81±0.23△#8.24±0.528.41±0.42*ISN(pmol/L)31.32±0.3832.34±0.58*32.24±0.7131.26±0.73*32.43±0.3930.3±0.52△#31.33±0.6331.27±0.61*

與本組治療前比較，*P>0.05，△P<0.05；與低劑量組、中劑量組、對照組治療后比較，#P<0.05

由表1可見，低劑量組、中劑量組、對照組治療后FPG、HbA1c及ISN與本組治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，3組治療后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高劑量組治療后FPG、HbA1c及ISN與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且與低劑量組、中劑量組、對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 4組治療前后血壓、血脂及BMI比較 見表2。

表2 4組治療前后血壓、血脂及BMI比較 ±s

由表2可見，4組治療前后血壓、血脂及BMI組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 4組治療前后SOD、GSH-Px、CAT及MDA比較 見表3。

低劑量組(n=15)治療前治療后中劑量組(n=15)治療前治療后高劑量組(n=15)治療前治療后對照組(n=15)治療前治療后SOD(U/mL)18.46±7.9219.33±7.8419.82±4.6819.69±7.518.59±4.6525.29±2.46*△18.34±6.6418.76±8.96CAT(U/mL)3.49±0.564.13±1.373.62±1.353.04±1.83.68±0.525.46±0.69*△3.75±0.633.96±8.96GSH-PX(U/mL)109.88±27.44116.63±19.65115.54±24.11118.17±14.97111.09±22.33126.69±24.77*△117.05±34.25124.96±15.54MDA(μmol/L)3.34±1.832.69±0.363.39±0.733.96±0.913.38±1.832.21±0.59*△3.35±1.113.58±0.62

與本組治療前比較, *P<0.05；與低劑量組、中劑量組、對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，高劑量組治療后MDA、GSH - Px下降，SOD、CAT升高，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且與低劑量組、中劑量組、對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 用藥反應(yīng) 白藜蘆醇粉說明書有關(guān)節(jié)痛、失眠等副作用，在用藥的低劑量組、中劑量組、高劑量組中，均未見上述情況發(fā)生，也無因故停藥者，患者多飲、多食、多汗、乏力等癥狀多有好轉(zhuǎn)，且血糖較為穩(wěn)定。

3 討 論

2型糖尿病較為常見，遺傳以及環(huán)境因素均可導(dǎo)致，發(fā)病機(jī)制主要包括β細(xì)胞功能以及胰島素抵抗缺陷，也包括脂毒性和葡萄糖毒性。西醫(yī)一般進(jìn)行胰島素抵抗治療配合綜合的降糖治療。白藜蘆醇是一種天然的多酚類化合物，1940年，日本科學(xué)家高崗從白藜蘆中分離出了白藜蘆醇，后在多種中草藥和其他植物中均能提取。目前，在動物層面對白藜蘆醇的研究較多，確有其廣泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗輻射、降血糖、降血脂及對抗血小板聚集等作用[2-3]。

我們用3種不同劑量的白藜蘆醇粉聯(lián)合門冬胰島素30與對照組治療2型糖尿病比較，初步認(rèn)為白藜蘆醇粉對2型糖尿病患者的FPG調(diào)節(jié)或協(xié)助其它降糖藥降低血糖有一定的效果，兩藥聯(lián)用比對照組降糖效果更好，且可彌補(bǔ)門冬胰島素30單用所帶來的部分不足[4]，對糖尿病患者的口干、多飲、多食、超體質(zhì)量及HbA1c、ISN 有改善作用。

白藜蘆醇降低血糖的原理可能與下列因素有關(guān)：增加組織細(xì)胞對胰島素敏感性，加速葡萄糖的代謝；保護(hù)胰島β細(xì)胞；改善氧化應(yīng)激反應(yīng)；減少炎癥因子的產(chǎn)生等[5-6]。這些作用的發(fā)揮是通過細(xì)胞內(nèi)多個信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，包括核因子κB抑制物激酶/核因子(NF)κB抑制物/NF-κB通路、磷酸腺苷激酶通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮一氧化氮合酶等[7]。

高血糖可通過誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞蛋白激酶C依賴的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸活化等途徑刺激胰島β細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧簇分子，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[8]。SOD、GSH-Px、CAT屬于抗氧化酶，對機(jī)體的氧化及抗氧化平衡起著關(guān)鍵作用，可保護(hù)β細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的完整性。MDA類導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加、線粒體腫脹致胰島細(xì)胞損傷,線粒體是超氧化物、過氧亞硝基陰離子和羥自由基的主要內(nèi)源性來源 ,由于胰島β細(xì)胞本身抗氧化能力較低，線粒體DNA 易于受到氧化損傷, 引起線粒體突變[9]。氧化應(yīng)激可造成線粒體跨膜電位降低, 細(xì)胞色素C滲漏, 通過激活下游級聯(lián)反應(yīng)而誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡[10-12]。目前，氧化應(yīng)激已被證實(shí)是誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡和抑制胰島素分泌的重要原因[13]，有效地抗氧化治療可減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，減少其凋亡是目前糖尿病治療需要注意的重點(diǎn)之一[14-15]。

總之，白藜蘆醇粉對2型糖尿病患者的FPG、 HbA1c、ISN有一定的治療作用，對SOD、GSH-Px 、CAT、MDA有改善作用，對FPG、 HbA1c、ISN及SOD、GSH-Px 、CAT、MDA調(diào)節(jié)呈劑量依賴性。因此，白藜蘆醇粉治療2型糖尿病效果明顯優(yōu)于單純胰島素治療，且相互兼顧，效果更好。由于我們用藥時間較短，患者數(shù)量較少，觀察項目有限，對白藜蘆醇粉在糖尿病患者中的廣泛用途還有待于進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：董軍杰)

Effects of Resveratrol Extract Powder on blood sugar, superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase and malondialdehyde in patients with type 2 diabetes

ZHANGXian,LIULi.

DepartmentofArmymanWard,YunnanArmedPoliceHospitalofCAPF,Yunnan,Kunming650111

Objective To observe the effects of Resveratrol Extract Powder on blood sugar, superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GSH-Px) and malondialdehyde (MDA) in patients with type 2 diabetes. Methods 60 patients with type 2 diabetes were randomly divided into group A, B, C, D, 15 cases in each group. The group A, B and C were treated by Resveratrol Extract Powder combined with basic treatment. Group A: each 250mg, twice daily for oral administration; Group B: each 350mg, twice daily oral administration; Group C: each 500mg, twice daily oral administration. Group D as the control group received basic treatment. The curative effect was evaluated after 12 weeks treatment. The fasting plasma-glucose (FPG), glycosylated hemoglobin(HbA1c), insulin(ISN), and the serum SOD, CAT, GSH-Px, MDA before and after treatment were observed in four groups. Results There were no statistical differences on the FPG, HbA1c and ISN between before and after treatment in group A, B and D (P>0.05), and there were no statistical differences among three groups (P>0.05). There were statistical differences on the FPG, HbA1c and ISN between before and after treatment in group C (P<0.05), and there were statistical differences on above indexes after treatment as compared with group A, B and D (P<0.05). There were no statistical differences of intra-group and inter-group comparison on the blood pressure, blood fat and BMI before and after treatment among in four groups (P>0.05). The MDA and GSH-Px after treatment in group C were decreased, the SOD and CAT were increased, with statistical differences (P<0.05), and there were statistical differences on above indexes after treatment as compared with group A, B and D (P<0.05). Conclusion Resveratrol Extract Powder has the effects decreasing or stabilizing the FPG, HbA1c and ISN, which is related with its dosage, onset and medication time. Meanwhile, Resveratrol Extract Powder can adjust or improve the SOD, GSH-Px, CAT and MDA.

Diabetes;Type 2; Traditional Chinese herbs therapy; Veratrum alkaloids

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.005

※ 項目來源：云南省昆明市西山區(qū)基金課題項目(編號：西-2014012)

張嫻(1982—)，女，主治醫(yī)師，碩士。從事軍人病區(qū)及眼病工作。

R587.105.31； R972.4

A

1002-2619(2017)01-0019-05

2016-06-30)