陸攀，宋佳希 綜述，汪俊軍 審校

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院/南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍臨床檢驗醫(yī)學(xué)研究所，南京 210002)

·綜述·

miR-181在動脈粥樣硬化相關(guān)血管炎癥和免疫調(diào)節(jié)中的研究進展*

陸攀，宋佳希 綜述，汪俊軍 審校

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院/南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍臨床檢驗醫(yī)學(xué)研究所，南京 210002)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是病變從內(nèi)膜開始的一種慢性炎癥性疾病，主要累及全身大中動脈，是危害人類健康的主要疾病之一。近年來，研究發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸(microRNAs，miRNAs)參與As的發(fā)生、發(fā)展。其中，miR-181家族通過調(diào)控血管炎癥和免疫相關(guān)的信號通路在As發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，如調(diào)控下游NF-κB信號通路、內(nèi)皮細胞激活相關(guān)靶點的表達和免疫細胞穩(wěn)態(tài)等。該文就近年來miR-181在As相關(guān)炎癥和免疫反應(yīng)的研究進展作一綜述。

動脈粥樣硬化；miR-181；炎癥；免疫調(diào)節(jié)

研究表明，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)形成是血管壁對血脂紊亂和內(nèi)皮細胞壓力的慢性炎癥反應(yīng)，包括淋巴細胞的炎癥招募和自身血管細胞的激活[1]。高血脂、高血壓、免疫損傷和炎癥刺激等多種危險因素可致內(nèi)皮細胞損傷，促進As的發(fā)生與發(fā)展。miRNA是生物生長期間基因表達的主要調(diào)控因子，與諸多人類疾病的發(fā)生密切相關(guān)，參與炎癥反應(yīng)、免疫細胞分化和脂質(zhì)代謝過程的調(diào)節(jié)[2]，影響 As病變的發(fā)生、發(fā)展。本文就近年來miR-181在As血管炎癥和免疫調(diào)節(jié)方面的相關(guān)研究進展進行綜述。

1 miR-181家族

人類基因組中存在至少2 000個成熟的miRNAs (http://www.mirbase.org/)。人類miR-181家族包括4個高度保守的成員：miR-181a、miR-181b、miR-181c和miR-181d[3]。其中，hsa-miR-181a-1和hsa-miR-181b-1位于1號染色體，hsa-miR-181a-2和hsa-miR-181b-2位于9號染色體，hsa-miR-181c和hsa-miR-181d位于19號染色體。miR-181家族成員包含相似的種子序列，只有1～4個核苷酸不同。例

如：成熟的miR-181a和miR-181c序列、miR-181b和miR-181d序列只有一個核苷酸不同[4]。兩個成熟的miRNAs從同一miRNA前體上的兩個臂上產(chǎn)生，從前體5′端或3′端上產(chǎn)生的成熟miRNAs分別用-5p或-3p后綴表示。來源于-5p和-3p的miR-181成員是否有相似的生物學(xué)功能目前還不清楚。由于-5p和-3p的miR-181成員種子區(qū)域不同，它們可能靶向作用于不同的基因和通路。雖然-5p來源的miR-181有相同的種子區(qū)域，但其基因靶點不同。如白血病抑制因子是miR-181d而不是miR-181a的靶點[5]。

研究表明，miR-181可通過調(diào)控血管炎癥和免疫反應(yīng)參與As的進程，如miR-181a可以在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)白細胞介素-1α(Interleukin-1α，IL-1α)的表達而減輕炎癥[6]；靶向樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)中關(guān)鍵的炎癥性轉(zhuǎn)錄因子c-Fos反饋抑制ox-LDL誘導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)[7]；高水平的miR-181a還可以增強T細胞對抗原的敏感性[8]。miR-181b可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞中NF-κB信號通路來調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng)[9]；miR-181c通過與白細胞介素-2(IL-2)結(jié)合，影響CD4+T細胞的激活[10]。見表1。

表1 miR-181的靶點和功能

2 miR-181家族的潛在臨床價值

目前,有關(guān)miR-181家族成員的臨床研究主要集中于自身免疫病、血液病和腫瘤等疾病，是潛在的一些疾病的診斷或預(yù)后指標(biāo)。臨床實驗結(jié)果表明，miR-181a可作為SLE活動度評估的標(biāo)志物[11]，是非小細胞肺癌患者潛在的生存預(yù)后指標(biāo)[12]；miR-181b不僅與晚期胃癌、肺癌[13]和結(jié)腸癌[14]的預(yù)后相關(guān)，還有望成為甲狀腺癌的診斷指標(biāo)[15]，亦是慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)進展期的標(biāo)志物[16]。miR-181c可能參與胰腺癌[17]、肺腺癌[18]和卵巢癌[19]的惡化，是乳腺癌潛在的治療靶點[20]以及診斷胃癌的標(biāo)志物[21]。miR-181d有望成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和子宮內(nèi)膜癌的早期診斷指標(biāo)[22-23]。Marcucci等[24]報道m(xù)iR-181家族在白血病細胞中表達下調(diào)，可能促進急性髓細胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)的進展。

近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miR-181家族參與炎癥反應(yīng)[9]。

Pessi等[25]研究細菌刺激24 h后miRNA在頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者平滑肌細胞(AthSMCs)和健康人平滑肌細胞(HSMCs)內(nèi)的表達譜發(fā)現(xiàn)，miR-181a-5p和miR-181b-5p在AthSMCs和HSMCs中表達有顯著差異。另有研究發(fā)現(xiàn)，與正常血管相比，人As斑塊中miR-181a的表達明顯升高，miR-181a過表達可促進氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞(endothelial cells，ECs)功能紊亂。BCL-2是miR-181a在ECs中直接的作用靶點，其在As斑塊中表達與miR-181a呈負(fù)相關(guān)；提示抑制miR-181a的表達可能有助于As的治療[26]。As患者血清中miR-181b的表達水平明顯降低[27]，可能調(diào)控血管炎癥和免疫相關(guān)的信號通路。缺血性腦卒中是As性腦血管疾病，另有多項研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血時miR-181家族表達發(fā)生變化。如在經(jīng)過大腦中動脈閉塞(MCAO)模擬腦缺血的大鼠模型中，腦組織中miR-181d表達持續(xù)上調(diào)[28]；在類似的小鼠模型中亦發(fā)現(xiàn)miR-181a在小鼠缺血中心區(qū)表達上調(diào)，在海馬半影區(qū)及小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達下調(diào)[29]，這些結(jié)果亟需臨床實驗的進一步驗證。迄今，有關(guān)miR-181在As性心腦血管疾病的臨床研究報道仍較少，但miR-181在疾病中的作用日趨受到關(guān)注，已成為其當(dāng)前研究的熱點之一。

3 miR-181家族在As相關(guān)血管炎癥中的作用

血管炎癥性內(nèi)皮損傷已被認(rèn)為是As發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)大量miRNAs在ECs中表達，可能參與調(diào)節(jié)ECs功能，如炎癥反應(yīng)等[27]。研究表明，ECs中miR-181家族成員可通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路、內(nèi)皮細胞激活相關(guān)分子[9]和免疫細胞穩(wěn)態(tài)等來調(diào)控血管炎癥反應(yīng)[8]。

NF-κB信號通路與ECs的激活和功能紊亂密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)時，細胞因子和病原相關(guān)分子(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)通過刺激Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)等細胞表面受體引發(fā)ECs內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，激活NF-κB，啟動目的基因的表達以介導(dǎo)細胞增殖、釋放抗菌分子和細胞因子，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)生[30]。Sun等[9]研究結(jié)果顯示：miR-181b可以調(diào)控NF-κB介導(dǎo)的血管炎癥反應(yīng)。Importin-α3(IPOA3)是NF-κB核轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，miR-181b可通過靶向抑制IPOA3蛋白的表達，抑制 NF-κB的核轉(zhuǎn)移，使NF-κB調(diào)控的下游蛋白質(zhì)表達減少，如血管黏附分子1(VCAM-1)和E-選擇素，進而緩解炎癥反應(yīng)。該課題組還發(fā)現(xiàn)[31]，經(jīng)高脂飲食誘導(dǎo)的As小鼠(ApoE-/-)，其大動脈內(nèi)膜中miR-181b表達較正常小鼠顯著降低；給予miR-181b類似物靜脈注射后，高脂飲食的ApoE-/-小鼠As形成受阻，炎癥標(biāo)志物的表達減少，巨噬細胞、CD4+T細胞等的炎癥細胞匯聚受到抑制，進一步在體內(nèi)證實miR-181b可通過抑制其靶基因IPOA3的表達，緩解炎癥，抑制As形成。這些研究發(fā)現(xiàn)，miR-181b可能為諸如As這樣的慢性炎癥性疾病提供了一個新的治療方法[32]。

4 miR-181家族在As中的免疫調(diào)節(jié)作用

炎癥和免疫細胞的激活是As發(fā)生、發(fā)展的重要因素。多種miRNA參與調(diào)控免疫反應(yīng)的過程。研究發(fā)現(xiàn)，miR-181不僅在單核/巨噬細胞[6]以及DCs[7]中具有介導(dǎo)抗炎的作用，而且在淋巴細胞的分化、激活和血管炎癥方面發(fā)揮重要作用。

4.1 miR-181調(diào)節(jié)單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的功能 IL-1α可由活化的巨噬細胞分泌，是引起全身炎癥反應(yīng)最重要的因子之一[33]。研究表明，在小鼠和人的單核/巨噬細胞中miR-181a可以通過靶向IL-1α發(fā)揮抗炎作用；脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)刺激THP-1和Raw264.7巨噬細胞24 h后，IL-1α的mRNA顯著增加，而miR-181a的表達水平降低；給予miR-181a類似物后，可顯著抑制IL-1α表達的增加。結(jié)果提示miR-181a可以在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)IL-1α的表達，進而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[6]。研究已證實，血漿中高水平氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)是As發(fā)生的強危險指標(biāo)[34]。Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，miR-181a在高脂飲食ApoE-/-的小鼠中表達上調(diào)。miR-181a通過靶向DCs中關(guān)鍵的炎癥性轉(zhuǎn)錄因子c-Fos反饋抑制ox-LDL誘導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)。提示在As過程中，miR-181a可能是ox-LDL刺激引起的免疫炎癥一個關(guān)鍵因子。

4.2 miR-181調(diào)節(jié)淋巴細胞的功能 研究發(fā)現(xiàn)在As病變區(qū)附近的動脈外膜中存在T淋巴細胞和B淋巴細胞。Zhou等[35]發(fā)現(xiàn)作為自身抗原的ox-LDL驅(qū)動的特異性CD4+T細胞免疫應(yīng)答能加速As的發(fā)展。在易發(fā)生As的小鼠中，抗原遞呈細胞(antigen-presenting cell，APC)與主動脈中的CD4+T細胞相互作用，可造成局部T細胞的活化和增殖，促進細胞因子(干擾素-γ，腫瘤壞死因子-α)的分泌，從而通過慢性炎癥、誘導(dǎo)泡沫細胞的形成加速As進程[36]。Fayyad-Kazan等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在活化的CD4+T細胞中，miR-181表達下調(diào)，同時干擾素-γ(IFN-γ)分泌增加；且證實miR-181可靶向調(diào)控IFN-γ的表達。在成熟T細胞中過表達miR-181a可增強T細胞對抗原的敏感性，可能與miR-181a在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)T細胞受體(TCR)相關(guān)，提示miR-181a可作為T細胞發(fā)育過程中內(nèi)在抗原敏感性的“信號變阻器”[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)在miR-181a-1/b-1敲除的小鼠中，T細胞對自身抗原的內(nèi)在反應(yīng)性增強，但不引起自發(fā)的自身免疫，該結(jié)果表明miR-181a-1/b-1的缺失使外周血T細胞中TCR介導(dǎo)的信號通路受到抑制，從而調(diào)節(jié)免疫耐受[38]。Xue等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在CD4+T細胞的激活過程中miR-181c的表達減少，轉(zhuǎn)染miR-181c類似物后可部分抑制Jurkat細胞和外周血中CD4+T細胞的激活、增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-181c可以與IL-2的3′非編碼區(qū)域結(jié)合，通過抑制轉(zhuǎn)錄降低其表達水平。提示miR-181c是CD4+T細胞激活的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。

目前，有關(guān)As與B淋巴細胞的相關(guān)研究報道相對較少。Ait-Oufella 等[39]報道B淋巴細胞缺陷可減緩小鼠As病變進程。miR-181a對B細胞分化具有調(diào)節(jié)作用：miR-181優(yōu)先表達于小鼠骨髓B淋巴細胞，其在造血干細胞/祖細胞中的異位表達可導(dǎo)致B系細胞比例增加[40]。恒定型自然殺傷T細胞(Invariant natural killer T-cells，iNKT)是天然免疫的重要組成細胞之一，是NKT細胞的亞型。已報道NKT細胞在As的形成中發(fā)揮重要作用[41]。Zietara等[42]發(fā)現(xiàn)miR-181a/b-1缺乏的小鼠iNKT細胞的早期發(fā)育幾乎完全被阻滯，導(dǎo)致胸腺和外周血中iNKT細胞數(shù)急劇降低，提示miR-181a/b-1參與調(diào)控iNKT細胞的分化和發(fā)育，參與調(diào)控As進程。

5 展望

綜上，miR-181家族成員是潛在的自身免疫性疾病和腫瘤等疾病的標(biāo)志物。特別是miR-181b，有關(guān)其臨床表達水平和下游調(diào)控機制的研究已多有涉及，為新的抗As的治療藥物的開發(fā)提供了理論依據(jù)。然而現(xiàn)有關(guān)于miR-181家族在As中的臨床研究較少，且較為零散，缺乏系統(tǒng)性。因此，進一步系統(tǒng)性的探明As性疾病患者循環(huán)miR-181的表達、存在形式和相關(guān)炎癥調(diào)控機制將為As性疾病的診斷，預(yù)后評估及治療提供新思路。

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(本文編輯：王海燕)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.02.12

國家自然科學(xué)基金(81271904，81572074，81572073)；國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(2012YQ03026109)。

陸攀，1991年生，女，碩士研究生，研究方向為臨床檢驗診斷學(xué)。

汪俊軍，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：wangjj9202@163.com。

R446;R54

A

2016-10-28)