劉貝貝，趙 敏

microRNA對自然殺傷細(xì)胞發(fā)育及功能調(diào)控的研究進(jìn)展

劉貝貝，趙 敏

自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞作為重要的固有免疫細(xì)胞，在抗病毒和抗腫瘤機(jī)制中發(fā)揮重要作用。NK細(xì)胞的發(fā)育和激活受多種細(xì)胞因子和表面受體的調(diào)控。目前對NK細(xì)胞發(fā)育、成熟及功能的研究從轉(zhuǎn)錄水平逐漸進(jìn)展到轉(zhuǎn)錄后水平。微小RNA（microRNA, miRNA）作為一種非編碼小RNA在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制中發(fā)揮作用。近些年研究表明，miRNA可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控NK細(xì)胞發(fā)育、成熟及功能，并在不同疾病中發(fā)揮不同的調(diào)控作用。本文對目前miRNA在NK細(xì)胞發(fā)育過程及功能調(diào)控中的作用進(jìn)行綜述。

殺傷細(xì)胞，天然；微小RNA；基因

自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞作為固有免疫的重要細(xì)胞之一，在機(jī)體抵抗外來病原體及抗腫瘤機(jī)制中占重要地位。NK細(xì)胞的發(fā)育最早在胚胎肝臟進(jìn)行，出生后發(fā)育轉(zhuǎn)移到骨髓，后在外周淋巴器官分化成熟。成熟的NK細(xì)胞在激活狀態(tài)下可以通過分泌IFN-γ、釋放顆粒酶、穿孔素等殺傷靶細(xì)胞，或者通過細(xì)胞表面的FASL、TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體等分子促使靶細(xì)胞的凋亡[1]。目前對于NK細(xì)胞發(fā)育、成熟及功能調(diào)節(jié)的研究大多集中在轉(zhuǎn)錄水平[2]，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后水平在調(diào)節(jié)NK細(xì)胞應(yīng)答方面同樣發(fā)揮著重要作用。

微小RNA（microRNA, miRNA） 是轉(zhuǎn)錄后水平的細(xì)胞調(diào)控因子，是一種含有22個核（苷）酸序列的非編碼小RNA。成熟的miRNA可以和與之互補(bǔ)的信使RNA（messenger RNA, mRNA）結(jié)合，抑制該mRNA轉(zhuǎn)錄或直接使其降解[3-4]。研究顯示，miRNA發(fā)育不成熟會引起NK細(xì)胞的生存和功能的下降[5]，由此可見，miRNA在NK細(xì)胞發(fā)育、成熟以及功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。本文對目前研究較明確的與NK細(xì)胞發(fā)育、成熟及功能相關(guān)的miRNA進(jìn)行綜述。

1 miRNA對NK細(xì)胞發(fā)育成熟的影響

NK細(xì)胞的發(fā)育及成熟受多種因素的影響，如環(huán)境、細(xì)胞間相互作用及細(xì)胞因子，現(xiàn)有研究證實(shí)，miRNA同樣可以調(diào)控NK細(xì)胞的發(fā)育與成熟。目前有如下miRNA調(diào)控NK細(xì)胞發(fā)育成熟的機(jī)制較為明確。

1.1 miR-181 miR-181調(diào)控NK細(xì)胞從CD34+造血祖細(xì)胞向成熟細(xì)胞的分化發(fā)育。研究證實(shí)nemo樣激酶（nemo-like kinase, NLK）的mRNA是miR-181靶基因，NLK可以通過抑制Notch信號途徑阻礙NK細(xì)胞的發(fā)育，而miR-181可以抑制NLK水平，從而正向調(diào)控NK細(xì)胞發(fā)育[6]。

1.2 miR-150 動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-150通過抑制靶分子轉(zhuǎn)錄因子c-Myb，促進(jìn)NK細(xì)胞發(fā)育。miR-150基因缺失的小鼠NK細(xì)胞出現(xiàn)發(fā)育障礙，不能成為成熟的NK細(xì)胞；相反，miR-150過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠則可促進(jìn)NK細(xì)胞的發(fā)育，表現(xiàn)出更加成熟的表型[7]。

1.3 miR-15/16 miR-15/16家族在NK細(xì)胞中表達(dá)較高，并且在細(xì)胞分化發(fā)育中發(fā)揮重要作用。miR-15/16基因敲除小鼠中，出現(xiàn)大量不成熟NK細(xì)胞，同時在不成熟細(xì)胞中c-Myb表達(dá)增多。若將miR-15/16基因敲除小鼠的c-Myb基因同時敲除，則可促進(jìn)NK細(xì)胞的成熟。可見，miR-15/16通過抑制c-Myb來促進(jìn)NK細(xì)胞的成熟[8]。

1.4 miR-583 與未成熟NK細(xì)胞相比，miR-583是成熟NK細(xì)胞中表達(dá)差異最大的miRNA之一，miR-583過表達(dá)可以抑制NK細(xì)胞的分化。若將IL-2Rγ 3′-UTR點(diǎn)突變，則miR-583的抑制功能消失?？梢妋iR-583通過作用于IL-2Rγ 3′-UTR作為負(fù)調(diào)控因子抑制NK細(xì)胞的分化[9]。

2 miRNA對NK細(xì)胞分泌IFN-γ功能的影響

NK細(xì)胞是分泌IFN-γ的主要細(xì)胞之一。IFN-γ的分泌涉及多條細(xì)胞內(nèi)信號途徑[10]。如前所述，NK細(xì)胞表面的抑制性受體激活，可抑制NK細(xì)胞的活化，同時IFN-γ的分泌也會受到抑制。抑制性受體胞內(nèi)免疫抑制基序通過Src同源區(qū)2蛋白、SHP-1、SHP-2抑制細(xì)胞內(nèi)鈣流信號同時抑制細(xì)胞內(nèi)一系列因子的磷酸化水平，使IFN-γ的分泌受到抑制。而若NK細(xì)胞表面激活性受體與配體結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序活化下游蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases, PTKs），通過信號級聯(lián)放大作用，最終可引起IFN-γ的分泌。此外IL-12、IL-18等都可刺激NK細(xì)胞分泌IFN-γ。下面具體闡述參與IFN-γ調(diào)控的重要miRNA。

2.1 miR-362-5p miR-362-5p是一種新發(fā)現(xiàn)的、正向調(diào)控NK細(xì)胞功能的miRNA。它高表達(dá)于外周血NK細(xì)胞，其靶基因?yàn)槟[瘤抑制因子CYLD。CYLD是一種去泛素化酶，可抑制NK-κB信號通路，當(dāng)miR-362-5p過表達(dá)時，可使NK細(xì)胞分泌IFN-γ、穿孔素和顆粒酶的能力增強(qiáng)[11]。

2.2 miR-155 miR-155對NK分泌IFN-γ起到正調(diào)控作用，在T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dentritic cell, DC）以及巨噬細(xì)胞中發(fā)揮重要功能。在NK細(xì)胞中，miR-155于靜息期適量表達(dá)，而在IL-12與IL-18共刺激活化后明顯上升，表達(dá)量于刺激后24 h達(dá)到峰值。它不與IFN-γ的mRNA 3′端UTR直接作用，而是通過抑制SHIP-1途徑，提高IFN-γ分泌量[12-13]。

2.3 miR-181a/b 如前所述，miR-181可以通過Notch途徑促進(jìn)NK細(xì)胞發(fā)育。研究人員還發(fā)現(xiàn)，miR-181a/b間接參與了IFN-γ的調(diào)控，當(dāng)細(xì)胞過表達(dá)miR-181a/b時，IFN-γ的表達(dá)量出現(xiàn)上升。具體機(jī)制尚未闡明[6]。

2.4 miR-29 處于靜息期的NK細(xì)胞適量表達(dá)miR-29，其調(diào)控IFN-γ的機(jī)制存在爭議。Ma等[14]證實(shí)，miR-29可以直接調(diào)控NK細(xì)胞與T細(xì)胞中IFN-γ的表達(dá)，他們通過小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-29直接作用于IFN-γ的mRNA，從而抑制IFN-γ蛋白產(chǎn)物產(chǎn)生，而在應(yīng)用拮抗物與miR-29競爭結(jié)合mRNA后，血清中IFN-γ的含量明顯增高。Steiner等[15]證實(shí)miR-29可直接調(diào)控CD4+T細(xì)胞中T-bet和Eomes兩個與IFN-γ mRNA相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，間接抑制IFN-γ產(chǎn)物，但是不能直接調(diào)控IFN-γ mRNA。

2.5 miR-15/16 miR-15/16家族包括miR-15a、miR-15b和 miR-16，在小鼠細(xì)胞中直接作用于IFN-γ3′端UTR，miRNA的成熟需要Dicer酶的參與，在Dicer酶缺陷小鼠體內(nèi)IFN-γ的分泌量明顯上升，而miR-15/16表達(dá)下降被證明與IFN-γ的分泌直接相關(guān)，通過對IFN-γ 3′UTR點(diǎn)突變，miR-15/16對IFN-γ抑制作用消失[8]。

3 miRNA調(diào)控顆粒酶和穿孔素的分泌

NK細(xì)胞識別靶細(xì)胞后，通過分泌顆粒酶和穿孔素對靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷。小鼠NK細(xì)胞在靜息期已經(jīng)出現(xiàn)顆粒酶和穿孔素mRNA的轉(zhuǎn)錄，但激活的NK細(xì)胞相比于靜息期其mRNA轉(zhuǎn)錄卻只出現(xiàn)輕微上調(diào)。然而，激活后的NK細(xì)胞表達(dá)顆粒酶和穿孔素的量，及其細(xì)胞毒性作用卻明顯增強(qiáng)[16]。因此，推測轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控在顆粒酶和穿孔素的表達(dá)量及其功能方面發(fā)揮了重要作用，miRNA作為轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控的重要分子之一，對顆粒酶、穿孔素的調(diào)節(jié)得到證實(shí)。

3.1 miR-150 利用miR-150基因敲除小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞和人初始NK細(xì)胞證實(shí)，miR-150與Prf1 mRNA 3′ UTR相結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平直接負(fù)向調(diào)控Prf1的表達(dá)。靜息期NK細(xì)胞內(nèi)miR-150表達(dá)較激活的NK細(xì)胞表達(dá)高，導(dǎo)致靜息期Prf1分泌受到抑制。野生型小鼠NK細(xì)胞在IL-15刺激激活后miR-150表達(dá)下調(diào)，引起Prf1表達(dá)的升高，NK細(xì)胞殺傷功能增強(qiáng)，若將缺乏miR-150的NK細(xì)胞回輸入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，能明顯抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長[17]。

3.2 miR-378與miR-30e miR-378與miR-30e參與GzmB與Prf1的負(fù)調(diào)控，NK-92細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)染miRNA抑制劑抑制miR-378或miR-30e，都可引起細(xì)胞毒性增強(qiáng)、殺傷腫瘤能力增強(qiáng)[18]。

3.3 miR-223 NK細(xì)胞被IL-15激活后，miR-223為下調(diào)最顯著者，它參與了GzmB的負(fù)向調(diào)節(jié)且可以直接作用于小鼠GzmB 3′ UTR，然而在miR-233基因敲除小鼠NK細(xì)胞中，顆粒酶的分泌量、NK細(xì)胞毒性作用卻與正常野生型小鼠無異，提示miR-233不是單獨(dú)發(fā)揮作用，可能還存在其他因子或miRNA參與了此過程[19-20]。

3.4 miR-27a-5p 可直接作用于GzmB 和Prf1的mRNA 3′端UTR，當(dāng)其過表達(dá)時，GzmB和Prf1蛋白表達(dá)量下降，但NK細(xì)胞被IL-15激活后miR-27a-5p表達(dá)上調(diào)，推測可能與防止NK細(xì)胞過度激活有關(guān)[21]。

3.5 miR-23a 全反式維甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）可抑制人體內(nèi)NK細(xì)胞的殺傷功能。據(jù)研究證實(shí)，NK細(xì)胞激活后miR-23a下調(diào)，而miR-23a是下游靶基因組織蛋白酶C（cathepsin C, CTSC）的負(fù)調(diào)控因子，CTSC在細(xì)胞被激活后上調(diào)同時促進(jìn)顆粒酶的分泌，而ATRA則可以誘導(dǎo)miR-23a上調(diào)，從而抑制CTSC表達(dá)，導(dǎo)致了NK細(xì)胞殺傷功能受損[22]。

4 不同疾病患者體內(nèi)miRNA對NK細(xì)胞功能的調(diào)控

相較于健康人，很多疾病都會引起NK細(xì)胞功能的下降，如肝炎、腫瘤等[23]，從而導(dǎo)致患者免疫力下降，引起疾病的進(jìn)展、惡化。近些年研究表明，疾病過程中NK細(xì)胞功能的下降與miRNA水平改變相關(guān)。

4.1 HCV感染 在HCV感染者的NK細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR-155表達(dá)明顯下降，同時NK細(xì)胞分泌IFN-γ功能下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-155可通過抑制Tim-3/T-bet從而上調(diào)NK細(xì)胞IFN-γ的分泌，因而在患者體內(nèi)miR-155表達(dá)明顯下降，Tim-3/T-bet增加，導(dǎo)致IFN-γ分泌明顯減少[24]。同樣在HCV感染中，miR-182調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能機(jī)制尚無定論。一方面，HCV感染者NK細(xì)胞的miR-182相較于正常人上調(diào)，同時引起作為miR-182靶基因的NKG2D表達(dá)下降，抑制了NK細(xì)胞表面殺傷性受體的表達(dá)；但另一方面，體外miR-182過表達(dá)的HCV感染者NK細(xì)胞與HCV轉(zhuǎn)染的Huh7共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可以抑制病毒的復(fù)制，提示NK細(xì)胞功能的增強(qiáng)。所以HCV感染中miR-182影響NK細(xì)胞功能的具體機(jī)制還須進(jìn)一步研究[25]。

4.2 小鼠巨細(xì)胞病毒（mouse cytomegalovirus, MCMV）感染 與HCV感染相反，在MCMV感染模型中，小鼠感染MCMV后miR-155表達(dá)于第2 d顯著上調(diào)，體外刺激實(shí)驗(yàn)證明，感染后NK細(xì)胞需要在促炎因子IL-12及IL-18的共刺激條件下，通過信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activations of transcription, STAT）4途徑上調(diào)miR-155表達(dá)[26]。由此可以看出，相同miRNA在細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控機(jī)制不完全一致，同時不同病毒感染對NK細(xì)胞miRNA的影響存在差異，而其具體機(jī)制仍須進(jìn)一步討論。

4.3 HBV感染 相較于健康人，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）感染者和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者NK細(xì)胞殺傷功能降低，而患者NK細(xì)胞中的miR-146a明顯升高[27]。miR-146a可通過作用于STAT1，這一與NK殺傷功能相關(guān)的重要的細(xì)胞信號通路蛋白，調(diào)控NK細(xì)胞的殺傷功能，過表達(dá)miR-146a的NK細(xì)胞STAT1表達(dá)下降。而相反，抑制了miR-146a后，STAT1表達(dá)上升。這一結(jié)果證明了CHB、HCC患者miR-146a升高而引起的STAT1表達(dá)下降，進(jìn)而影響NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。這項(xiàng)結(jié)果提示了CHB、HCC患者NK細(xì)胞功能失調(diào)的新機(jī)制，同時能否通過抑制NK細(xì)胞miR-146a的表達(dá)治療CHB和HCC也為臨床藥物的研發(fā)提供了新思路。

4.4 腫瘤 在腫瘤微環(huán)境中TGF-β的表達(dá)十分豐富，并且因此引起了廣泛的免疫抑制作用，其中包括NK細(xì)胞功能的受損。Donatelli等[28]證實(shí)miR-183在TGF-β抑制NK細(xì)胞腫瘤殺傷功能中發(fā)揮了一定的作用。TGF-β可以降低DAP-12表達(dá)，DAP-12是NK細(xì)胞表面重要的激活性受體的組成部分，DAP-12的缺失影響下游激活性信號的傳導(dǎo)。而TGF-β可誘導(dǎo)miR-183的上調(diào)，miR-183直接作用于DAP-12 3′ UTR抑制DAP-12的翻譯，從而使NK細(xì)胞抗腫瘤殺傷功能受損。有臨床證據(jù)表明，血清中miR-183可以作為生物標(biāo)志物預(yù)測腎細(xì)胞癌對NK細(xì)胞殺傷的敏感性，即血清中miR-183濃度越高，NK細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷敏感性越差[29]。此外miR-183也為腫瘤的治療提供新的靶標(biāo)，或許可以通過藥物阻斷NK細(xì)胞中miR-183的表達(dá)，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。

NK細(xì)胞中miR-30c-1(*)可以直接作用于抑制性轉(zhuǎn)錄因子HMBOX1，上調(diào)膜TNF-α的表達(dá)。miR-30c-1(*)過表達(dá)的NK細(xì)胞與體外肝癌細(xì)胞系SMMC-7721和HepG2共培養(yǎng)可以發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞跨膜TNF-α表達(dá)上調(diào)，同時細(xì)胞抗腫瘤殺傷功能增強(qiáng)[30]。

5 小結(jié)與展望

隨著對miRNA研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，miRNA對NK細(xì)胞的發(fā)育、成熟和功能發(fā)揮的調(diào)控具有重要意義[31]。同時，在患者體內(nèi)受病毒感染和腫瘤微環(huán)境等的影響，miRNA的表達(dá)出現(xiàn)變化，因此影響了NK細(xì)胞在抗病毒和抗腫瘤作用中的發(fā)揮，但這也為臨床藥物研究提供了新的靶點(diǎn)，為疾病的診斷和治療提供了新的思路。

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（2017-01-02收稿 2017-02-10修回）

（本文編輯 胡 玫）

Research progress of roles of microRNA in development and function of natural killer cells

LIU Bei-bei, ZHAO Min*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases, 302 Military Hospital of China Peking University Teaching Hospital,100039, China
*Corresponding author, E-mail: drzhaomin@sina.com

Natural killer (NK) cells, an important component of innate immune system, play a significant role in anti-viruses and anti-tumor cells in human body. The development and activation of NK cells are regulated by many cytokines and surface receptors. At present, the research on the development, maturation and function of NK cells has progressed from the level of transcription to the post transcriptional level. Being a non-coded mini RNA, microRNA (miRNA) plays a role in the post transcription regulatory mechanism. Recent studies have indicated that miRNA can regulate the development, maturation and function of NK cells in the post transcriptional level, and play different roles in different diseases. Here, this article summarizes the mechanism of regulation of miRNA related to the development and function of NK cells.

killer cells, natural; microRNA; genes

R-332；R373.21

A

1007-8134(2017)01-0061-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.018

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81470097）

100039，北京大學(xué)解放軍第三〇二醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院感染性疾病研究診療與研究中心（劉貝貝、趙敏）

趙敏，E-mail: drzhaomin@sina.com