湯運(yùn)梁 徐積兄

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

糖基化終末產(chǎn)物與糖尿病慢性并發(fā)癥研究進(jìn)展

湯運(yùn)梁 徐積兄

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)；糖尿病

糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)、脂肪酸和核酸等大分子物質(zhì)的非酶糖基化產(chǎn)物，目前研究表明AGEs可直接或與其受體相互作用加速人體的衰老和導(dǎo)致糖尿病、阿爾茨海默病(AD)、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等慢性退化性疾病的發(fā)生和發(fā)展。AGEs與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系是目前研究熱點(diǎn)，本文就此進(jìn)行綜述。

1 AGEs及AGEs受體(RAGE)

AGEs是一組在蛋白質(zhì)、脂肪酸及核酸的氨基基團(tuán)與還原糖的醛基之間發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)所形成的一系列具有高度活性終產(chǎn)物的總稱(chēng)，在糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖環(huán)境下大量堆積，與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)。已鑒定的AGEs已有數(shù)十種，如羧甲基賴(lài)氨酸(CML)、羧乙基賴(lài)氨酸(CEL)、吡咯素等。在病理情況下，相應(yīng)病變組織中均可有AGEs存在。體內(nèi)各種蛋白，如血紅蛋白、髓磷脂蛋白、tau蛋白等都可發(fā)生糖基化反應(yīng)，導(dǎo)致復(fù)雜的功能變化。AGEs與其受體結(jié)合后激活的信號(hào)通路包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB等，其中以NF-κB的激活最為重要。在糖尿病患者體內(nèi)，AGEs的含量與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1992年Neeper等〔1〕首次從牛肺組織中分離出可以識(shí)別并結(jié)合AGEs的蛋白質(zhì)，并將其命名為RAGE。該受體的胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域包含1個(gè)V型和2個(gè)C型免疫球蛋白結(jié)合域。RAGE基因轉(zhuǎn)錄的mRNA可選擇性剪接而產(chǎn)生多種異形體，其中包括3種主要的基因剪切異形體，分別為全長(zhǎng)RAGE、N-截?cái)郣AGE、C-截?cái)郣AGE。C-截?cái)郣AGE又稱(chēng)為內(nèi)源分泌型RAGE(esRAGE)，缺少信號(hào)傳導(dǎo)的跨膜結(jié)合域，僅包含有1個(gè)配體結(jié)合所必需的V型結(jié)合域，可分泌到細(xì)胞外，作為一種可溶性形式的RAGE(sRAGE)。還有一種形式為RAGE蛋白裂解體，由解聚素和基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)從胞膜表面受體RAGE裂解形成的另一種sRAGE〔2〕。sRAGE可與RAGE配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，拮抗配體-RAGE軸過(guò)度活化所致的生物學(xué)效應(yīng)，從而抑制RAGE介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。RAGE的其他配體包括高遷移率族蛋白(HMG)B1、S100/鈣粒蛋白及β-淀粉樣蛋白(Aβ)等。目前研究表明HMGB1主要與膿毒癥、腫瘤、風(fēng)濕免疫、AS及缺血/再灌注損傷等有關(guān)，S100與心肌病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤等相關(guān)，而Aβ則主要與AD密切相關(guān)〔3〕。

2 AGEs與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)

DR是糖尿病最常見(jiàn)且最易被早期發(fā)現(xiàn)的并發(fā)癥，如不及時(shí)治療將嚴(yán)重影響視功能甚至致盲，目前在美國(guó)已成為20～74歲人群中占首位的致盲性眼病〔4〕。DR發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其發(fā)病基礎(chǔ)包括長(zhǎng)期的高血糖及AGEs堆積等。DR根據(jù)有無(wú)新生血管生成可分為非增殖性DR(NPDR)和增殖性DR(PDR)〔5〕。DR最早期的改變是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞喪失〔6〕。周細(xì)胞的喪失使血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)受到損害，最終導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚，繼而引起管腔狹窄和血流改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧和新生血管生成，最終進(jìn)展為PDR。而AGEs在DR發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。與糖尿病其他并發(fā)癥相同，DR患者視網(wǎng)膜和血漿中AGEs均升高〔7〕，在DR早期AGEs即可直接加快病變程度與進(jìn)展〔8〕。AGEs作用于Muller膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，而VEGF在視網(wǎng)膜新生血管生產(chǎn)成中發(fā)揮重要作用〔9〕。此外VEGF也可使微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)引起視網(wǎng)膜滲出、出血及黃斑水腫等〔10，11〕。AGEs同時(shí)可促進(jìn)胞內(nèi)細(xì)胞黏附分子(ICAM)-1合成，而ICAM-1可以引起視網(wǎng)膜微血管白細(xì)胞黏附，進(jìn)而阻塞毛細(xì)血管導(dǎo)致BRB損傷〔12〕。其機(jī)制為ICAM-1通過(guò)與其配體淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1和巨噬細(xì)胞抗原復(fù)合體-1相結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與浸潤(rùn)，導(dǎo)致其運(yùn)動(dòng)停滯，引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞，毛細(xì)血管無(wú)灌注和血管滲漏，并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，加快內(nèi)皮細(xì)胞死亡。Canning等〔13〕通過(guò)給非糖尿病小鼠投喂含AGEs飼料，發(fā)現(xiàn)小鼠也存在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管白細(xì)胞黏附和BRB損傷。而McVicar等〔14〕研究表明RAGE(-/-)糖尿病小鼠呈現(xiàn)出明顯的視網(wǎng)膜保護(hù)效應(yīng)。此外AGEs可誘導(dǎo)活性氧(ROS)的產(chǎn)生，ROS通過(guò)氧化應(yīng)激引起周細(xì)胞凋亡。AGEs與RAGE相互作用可使NF-κB活化，NF-κB則通過(guò)降低凋亡抑制基因Bcl-2與促凋亡基因Bax的比例，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡〔15〕。AGEs也可通過(guò)損傷視網(wǎng)膜上其他細(xì)胞而影響視功能。如AGEs通過(guò)下調(diào)Bcl-2和損傷線(xiàn)粒體造成視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞凋亡〔16〕。所以，AGEs可通過(guò)增加血管通透性、損傷BRB、促進(jìn)新生血管生成及損傷視網(wǎng)膜細(xì)胞等途徑引起DR。

3 AGEs與糖尿病腎病(DN)

DN是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，早期病理表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率升高、腎小球肥大，此時(shí)腎小球直徑和腎小球毛細(xì)血管腔直徑均增加。隨著疾病進(jìn)展，腎小球細(xì)胞外基質(zhì)逐漸開(kāi)始增多，表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)增寬及毛細(xì)血管基底膜增厚以及腎小管間質(zhì)纖維化，最后發(fā)展為腎小球硬化、腎衰竭。正常人的腎小球中幾乎檢測(cè)不到AGEs，而在彌漫性或結(jié)節(jié)性改變的腎小球的系膜、基底膜及小管基底膜和許多血管壁上卻能大量存在〔17〕。Thallas-Bonke等〔18〕通過(guò)給糖尿病小鼠投喂含AGEs飼料，發(fā)現(xiàn)可以加快腎臟病變進(jìn)展，而敲除RAGE基因后情況得以改善，提示AGEs-RAGE軸在DN中發(fā)揮重要作用。

AGEs損傷糖尿病患者腎臟主要是通過(guò)其直接作用和與其受體RAGE結(jié)合激活相關(guān)信號(hào)通路引起腎臟損傷。AGEs的形成與沉積可通過(guò)依附、修飾蛋白分子，損傷主要由Ⅳ型膠原分子、層黏連蛋白、硫酸軟骨素3種分子組成的腎臟細(xì)胞外基質(zhì)，使腎小球基底膜孔徑增大，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，引起蛋白尿和DN〔19〕。AGEs可為ROS的中間體提供電子從而加強(qiáng)氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致腎臟細(xì)胞損傷。AGEs還可與外滲血漿蛋白低密度脂蛋白(LDL)形成共價(jià)交聯(lián)，使LDL不能移出內(nèi)膜導(dǎo)致血管壁外脂質(zhì)堆積，影響腎臟血供，從而導(dǎo)致腎臟細(xì)胞損傷〔20，21〕。此外，AGEs與RAGE相互作用通過(guò)激活MAPK、NF-κB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)炎癥因子、黏附分子等表達(dá)和釋放，進(jìn)而促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展。Tang等〔22〕研究表明AGEs通過(guò)上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β和VEGF表達(dá)促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化。Banba 等〔23〕研究則表明AGEs上調(diào)系膜細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)和遷移，增加血管通透性，導(dǎo)致腎小球損傷。此外也有研究〔24〕表明給非糖尿病的動(dòng)物持續(xù)灌輸AGEs白蛋白可出現(xiàn)蛋白尿和腎小球肥大、基底膜增厚、系膜外基質(zhì)膨脹等類(lèi)似DN的病理改變，這也間接表明糖尿病患者的腎損害可由高水平的AGEs引起。

4 AGEs與糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變

糖尿病患者常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)病變，以累及周?chē)窠?jīng)病變最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)的多發(fā)性神經(jīng)病變，嚴(yán)重影響患者的生活及生存質(zhì)量，增加了糖尿病患者的致死率和致殘率。其主要病理特點(diǎn)為微血管改變、神經(jīng)纖維缺失、軸索變性及脫髓鞘。

Luo等〔25〕分別用糖基化的Ⅳ型膠原蛋白和層黏連蛋白作為基質(zhì)培養(yǎng)新生小鼠背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元，與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元與軸突產(chǎn)生大大減少，基質(zhì)連接也顯著減少，而且其生存力下降，說(shuō)明基質(zhì)蛋白發(fā)生糖基化后影響軸突生長(zhǎng)、延伸及神經(jīng)元的生存。Sekido等〔26〕研究表明AGEs還可通過(guò)氧化應(yīng)激引起神經(jīng)元細(xì)胞和雪旺細(xì)胞的凋亡，而雪旺細(xì)胞的凋亡可能又引起其他細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙。此外Misur等〔27〕研究表明AGEs在髓鞘中的大量堆積可引起脫髓鞘發(fā)生。而且AGEs還可糖化膠原蛋白和層黏連蛋白，改變血管基底膜的電荷，增加血管的通透性，進(jìn)而改變外周神經(jīng)組織的微血管結(jié)構(gòu)和功能。

AGEs通過(guò)與其受體RAGE結(jié)合后激活相關(guān)信號(hào)通路，可導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂。Bierhaus等〔28〕發(fā)現(xiàn)糖尿病患者神經(jīng)組織內(nèi)CML、RAGE、活化的NF-κBp65及IL-6共同存在于神經(jīng)微血管系統(tǒng)。NF-κB的活化可以增加黏附因子、內(nèi)皮素和促凝血組織因子等基因的表達(dá)，導(dǎo)致血管通透性的改變和血管細(xì)胞的增殖及內(nèi)皮細(xì)胞的促凝能力增強(qiáng)，使血流調(diào)節(jié)受損〔29〕。Juranek等〔30〕研究表明糖尿病患者通過(guò)RAGE途徑損傷外周神經(jīng)軸突運(yùn)輸，而軸突運(yùn)輸?shù)氖茏杩纱偈股窠?jīng)纖維萎縮和退化。Xu等〔31〕研究表明AGE與內(nèi)皮細(xì)胞表面RAGE相互作用，使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)絲氨酸殘基磷酸化反應(yīng)減弱，eNOS的活性降低導(dǎo)致NO合成減少，而使微血管舒張功能障礙。因此AGEs/RAGE系統(tǒng)可擾亂神經(jīng)微循環(huán)血管舒縮功能的平衡，導(dǎo)致神經(jīng)組織血流灌注減少。

5 AGEs與AS

AS是一種以脂質(zhì)在動(dòng)脈壁慢性沉積為特征的炎性增殖性疾病，2型糖尿病患者AS的發(fā)病率顯著增高，其中又以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化最常見(jiàn)。2005年我國(guó)一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在3 000余例冠心病住院患者中糖代謝異?？偦疾÷矢哌_(dá)76.0%，糖尿病患病率為52.9%〔32〕。在糖尿病患者中，持續(xù)的高血糖使AGEs不斷堆積，進(jìn)而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。

AGEs可通過(guò)直接捕獲蛋白質(zhì)以及引起蛋白質(zhì)之間發(fā)生交聯(lián)，從而導(dǎo)致LDL等促AS顆粒在動(dòng)脈壁的沉積〔33～35〕。此外AGEs還可通過(guò)增加中性粒細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生和增加中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶活性，促進(jìn)血管氧化應(yīng)激〔36〕。而氧化應(yīng)激可加快氧化型LDL(ox-LDL)產(chǎn)生，而ox-LDL與巨噬細(xì)胞表面清道夫受體結(jié)合可促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成，誘導(dǎo)早期脂紋形成。

RAGE及其配體在粥樣斑塊中高表達(dá)，特別是在病變處的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，AGEs與RAGE結(jié)合是誘發(fā)AS的一條重要的途徑。AGEs-RAGE介導(dǎo)的病理過(guò)程的啟動(dòng)可能涉及多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，如p21ras，MAPK和PI3激酶等。這些信號(hào)通路在導(dǎo)致AS過(guò)程中的作用不斷證實(shí)，如Sun等〔37〕用糖基化血清白蛋白干預(yù)人內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)現(xiàn)RAGE和NF-κB表達(dá)上調(diào)，而這種效應(yīng)可被MAPK磷酸化蛋白家族成員的p38、ERK1/2和JNK的抑制劑明顯抑制。也有研究顯示AGEs上調(diào)RAGEs和清道夫受體-A表達(dá)進(jìn)而通過(guò)JNK通路促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞(DCs)成熟，并且增強(qiáng)其刺激T細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子的能力，誘發(fā)炎癥，促進(jìn)動(dòng)脈管壁病理改變〔38〕。

6 AGEs抑制劑

根據(jù)AGEs致病機(jī)制，目前正在開(kāi)發(fā)的AGEs抑制劑包括AGEs生成抑制劑、AGEs斷裂劑和RAGE阻斷劑〔3〕。如研究較多的AGEs生成抑制劑氨基胍，其在體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中均展現(xiàn)出對(duì)血管并發(fā)癥的改善作用。AGEs交聯(lián)阻斷劑Alagebrium(ALT711)Ⅱ期臨床結(jié)果也顯示了較好的安全性和有效性，可以逆轉(zhuǎn)糖尿病患者AS和DN。而RAGE阻斷劑FPS-ZM1在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以抑制NF-κB的活化，以減輕AGEs引起的炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)代研究提示AGEs導(dǎo)致的病理生理學(xué)改變是可以逆轉(zhuǎn)的，新的AGEs交聯(lián)斷裂劑可能在未來(lái)臨床治療中發(fā)揮重要作用。然而，現(xiàn)在進(jìn)入臨床的AGEs靶點(diǎn)藥物仍比較有限，因此需要深入研究機(jī)制以利于開(kāi)發(fā)新藥物。

7 展 望

糖尿病患者高水平的AGEs可直接或通過(guò)與RAGE結(jié)合造成各種組織器官損傷，加劇糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，然而其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。同時(shí)，基于AGEs靶點(diǎn)治療各種疾病已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，并展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景，相信隨著研究的不斷深入，將為我們對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供新的思路。

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〔2016-08-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金課題(81460018，81160105，81560154)

徐積兄(1974-)，男，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病及并發(fā)癥研究。

湯運(yùn)梁(1990-)，男，教授，在讀碩士，主要從事糖尿病及并發(fā)癥研究。

R589.1

A

1005-9202(2017)04-1012-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.103