張 翔 劉從國 張繼紅 焦良波， 李小麗 胡 衛(wèi) 梅志剛

(宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443100)

益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療急性缺血性腦卒中的Meta分析

張 翔 劉從國1張繼紅2焦良波2，3李小麗3胡 衛(wèi)3梅志剛3

(宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443100)

目的 系統(tǒng)評價益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療急性缺血性腦卒中的臨床療效與安全性。方法 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Springer Link、Science Direct等，納入益氣活血中藥(或方劑)聯(lián)合西醫(yī)治療缺血性腦卒中的臨床隨機對照實驗(RCT)，由兩名評價者評價納入研究文獻的質(zhì)量并交叉核對，對納入的同質(zhì)研究采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果 納入36篇文獻，共2 821例，其中治療組(益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī))1 551例，對照組(單純西藥治療)1 270例，各研究基線具有可比性。治療組在提高總的臨床治療療效、降低神經(jīng)功能缺損評分、血漿黏度、血液膽固醇含量、甘油三酯、C反應(yīng)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶9方面均優(yōu)于對照組。結(jié)論 益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，受納入文獻質(zhì)量和數(shù)量的限制，尚需更多高質(zhì)量多中心大樣本的臨床隨機雙盲對照研究加以驗證。

益氣活血；急性缺血性腦卒中；腦梗死；Meta分析

急性缺血性腦卒中(AIS)在急性期給予及時有效的治療是減輕致殘程度、降低病死率的關(guān)鍵〔1，2〕，西醫(yī)內(nèi)科一般采用溶栓、降纖、抗凝、抗血小板藥物等方法〔3〕，但目前尚無突破性進展。近年來提出了超早期溶栓、外科手術(shù)與介入性療法等觀點，但幾乎都存在一定弊端和局限性〔4〕。AIS屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，“半身不遂，虧損元氣，是其本源”，“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，中風(fēng)與氣虛、血瘀有著密切關(guān)系。當(dāng)代醫(yī)家基于中風(fēng)之內(nèi)傷積損、元氣耗傷、腦脈瘀滯不通的病因病機，運用益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療AIS取得了明顯的療效〔5～40〕。本文通過Meta分析為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療AIS提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且研究對象均有臨床癥狀，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查證實。②72 h內(nèi)急性起病，且首次發(fā)病或繼往有腦梗死病史但未遺留神經(jīng)功能缺損，符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；③隨機對照實驗(RCTs)或半RCTs；④治療方法為益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性或非急性期腦卒中；②合并有應(yīng)激性潰瘍、重要臟器衰竭、血液系統(tǒng)疾病、腦出血及嚴(yán)重意識障礙者等嚴(yán)重并發(fā)癥；③非臨床實驗研究；④治療組除給予益氣活血治療外，還給予對照組未使用的藥物；⑤重復(fù)文獻、綜述、個案報道和自身對照文獻。

1.2 治療方法與效果評價 (1)治療方法：對照組給予溶栓、降纖、抗血小板、抗凝、改善腦血液循環(huán)、降低顱內(nèi)壓等其中一項或幾項西藥治療，治療組則在對照組基礎(chǔ)上給予益氣活血中藥(補陽還五湯，黃芪注射液或燈盞花素等)治療。(2)指標(biāo)評價：①臨床療效，依據(jù)文獻〔41〕測評，治愈：癥狀及體征消失，基本能獨立生活；好轉(zhuǎn)：癥狀及體征好轉(zhuǎn)，能扶杖行動，或基本生活能自理；未愈：癥狀及體征變化不明顯；②神經(jīng)功能缺損評分，采用文獻〔42〕評分方法評測：評分與神經(jīng)缺損正相關(guān)。

1.3 文獻檢索與質(zhì)量評價 以“缺血性腦卒中”、“腦梗死”、“中風(fēng)”、“益氣活血”、“補陽還五湯”為中文檢索詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)；以“Ischemic Stroke”、“Infarction”、“Stroke”、“CIS”、“yiqihuoxue”、“buyanghuanwu”為英文檢索詞，檢索PubMed(1995年1月至2014年9月)、Springer-Link、Science Direct并按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.2.0版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量。除Pubmed，時間范圍均為1995年1月至2015年1月。

1.4 資料分析與統(tǒng)計 根據(jù)事先擬定的資料提取表格提取數(shù)據(jù)。由兩名評價者獨立提取并錄入研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料，并進行核對比較，如遇分歧通過討論或由第三者判定。采用RevMan5.2.0統(tǒng)計軟件，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，若納入研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P≥0.1，I2<50%)，則以固定效應(yīng)模型分析；若存在異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，則以隨機效應(yīng)模型分析。計量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%CI為效應(yīng)量，計數(shù)資料用相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻情況 分別檢索到中英文文獻176和25篇，閱讀摘要后初步篩除137篇，閱讀文獻后篩除對照錯誤或自身對照等不符要求文獻26篇，最終納入36篇，共2 821例，其中治療組(益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī))1 551例，對照組(單純西藥)1 270例。全部為中文、隨機對照設(shè)計文獻，大部分未使用盲法(1篇單盲〔24〕，3篇隨機數(shù)字〔11，17，22〕，4篇入院順序隨機〔12，29，30，32〕)，各研究基線有可比性。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 神經(jīng)功能缺損評分 采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評價益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)對AIS患者神經(jīng)功能缺損評分的影響。26項研究報道了神經(jīng)功能缺損評分，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=96%)，故用隨機效應(yīng)模型分析，見圖1。Meta分析結(jié)果提示益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療能顯著促進AIS患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)〔WMD=-4.64，95%CI(-5.74～-3.55)，P<0.000 01〕。

2.2.2 血液指標(biāo) 多項研究報道了患者血漿黏度(7篇)、總膽固醇(4篇)和甘油三酯情況，各研究結(jié)果間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)、(P= 0.007，I2=95%)和(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行加權(quán)定量合并。Meta 分析結(jié)果提示益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療可以顯著降低AIS患者血漿黏度〔WMD=-0.26，95%CI(-0.34～-0.19)，P<0.000 01〕、血液膽固醇含量〔WMD=-1.24，95%CI(-2.15～-0.33)，P<0.000 01〕和血液甘油三酯含量〔WMD=-1.06，95%CI(-1.77～-0.35)，P=0.003〕。見圖2。

圖1 神經(jīng)功能缺損評分的Meta分析森林圖

圖2 血漿黏度、總膽固醇和甘油三酯含量的 Meta分析森林圖

2.2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9與C反應(yīng)蛋白(CRP) 共有4項研究報道了患者MMP-9和CRP含量變化情況，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.05，I2=61%)，(P=0.08，I2=56%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行加權(quán)定量合并。Meta分析顯示，益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療可以顯著降低AIS患者血液MMP-9和CRP含量〔WMD=-52.87，95%CI(-76.95～-28.79)，P<0.000 1〕，〔WMD=-2.27，95%CI(-3.39～-1.15)，P<0.000 1〕。見圖3，圖4。

2.2.4 臨床療效 27項研究報道了臨床療效，各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=80%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示：益氣活血中藥聯(lián)合西醫(yī)治療AIS的臨床療效高于單純西藥治療〔RR=1.22，95%CI(1.14～1.31)，P<0.000 01〕；對該指標(biāo)進行偏倚性分析顯示，漏斗圖兩側(cè)不對稱，提示文獻存在發(fā)表性偏倚，見圖6。

圖3 MMP-9含量的Meta分析森林圖

圖4 CRP含量的Meta分析森林圖

圖5 臨床療效的Meta分析森林圖

圖6 臨床療效的倒漏斗圖

3 討 論

AIS常以腦動脈硬化、狹窄或堵塞為病理基礎(chǔ)，血液成分異常如血漿纖維原、蛋白脂蛋白和膽固醇濃度升高，進而血液黏度、血細胞聚集性增加、血細胞變形性低，細胞局部組織血液明顯減少或突然中斷，造成該動脈供血區(qū)的腦組織供血、供氧、供糖減少，引起繼發(fā)性血管內(nèi)皮損傷，自主神經(jīng)功能障礙，甚至引起該區(qū)腦組織不可逆壞死或凋亡。重者可在極短時間內(nèi)死亡，輕者也會留下不同程度的神經(jīng)功能，肢體活動功能缺損，影響患者日?；顒幽芰Α?/p>

臨床神經(jīng)功能缺損評分反映AIS患者病情及預(yù)后，直接反映治療效果。血液中甘油三酯和總膽固醇可增加血漿黏度，進而促使血漿中大分子物質(zhì)在紅細胞周圍形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進一步加劇腦灌注不足，并可使腦細胞游離鈣超載，致腦細胞死亡，還影響凝血因子和促凝狀態(tài)，抑制纖溶系統(tǒng)參與致動脈硬化過程〔43，44〕；CRP是由肝細胞合成的一種急性炎癥時相反應(yīng)蛋白，是機體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一，發(fā)生AIS后，患者相關(guān)區(qū)域腦組織嚴(yán)重缺血再灌注損傷可激活血管內(nèi)皮細胞、星形細胞和血管周圍的炎性細胞，釋放細胞因子白細胞介素(IL)-1β與腫瘤壞死因子(TNF)-α觸發(fā)炎癥反應(yīng)，刺激肝臟合成CRP〔45，46〕。而MMP-9可降解細胞外基質(zhì)中Ⅳ型膠原，參與腦基底膜降解，使血管通透性增加，破壞血腦屏障，最終促進腦水腫形成，加重腦損傷〔47〕。AIS患者血清MMP-9、CRP水平與梗死體積與近期預(yù)后密切相關(guān)〔48〕。

本研究提示益氣活血中藥治療AIS的機制可能與降低CRP水平，抑制腦缺血后再灌注引起的炎癥反應(yīng)，降低血液黏滯度，改善腦部血液循環(huán)，促進腦缺血損傷后神經(jīng)、組織修復(fù)有關(guān)。本研究局限性在于：益氣活血中藥數(shù)量較多，而且成分復(fù)雜，不同研究在藥物劑量、治療療程等方面略有差異，使研究的臨床異質(zhì)性增加；并且大部分研究沒有描述實施隨機分組的詳細方法，降低了實驗數(shù)據(jù)的客觀真實性，需更多高質(zhì)量、大樣本多中心的RCTs進一步驗證。

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〔2016-01-06修回〕

(編輯 苑云杰/張 慧)

湖北省衛(wèi)生廳科研一般項目(JX5B65)；宜昌市夷陵區(qū)科技局項目(20140002)

梅志剛(1977-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治腦血管病研究。

張 翔(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治血液疾病和醫(yī)院管理研究。

R285.5

A

1005-9202(2017)04-0873-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.040

1 三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院葛洲壩集團中心醫(yī)院

2 三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院 3 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院