陳恒屹 綜述,何 勇 審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.037

組蛋白去乙酰化酶抑制劑與腫瘤治療研究進(jìn)展*

陳恒屹 綜述,何 勇△審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

組蛋白去乙?；敢种苿?；腫瘤細(xì)胞死亡；聯(lián)合治療

組蛋白及非組蛋白乙?；癄顟B(tài)失衡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，被認(rèn)為是腫瘤治療的新靶點(diǎn)。組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）通過(guò)影響組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HAT）和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）對(duì)細(xì)胞核內(nèi)乙?；c去乙?；^(guò)程的調(diào)控，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘發(fā)DNA損傷以及腫瘤細(xì)胞死亡，發(fā)揮抗癌作用，逐漸成為抗癌治療和腫瘤靶向治療聯(lián)合用藥領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。本文將對(duì)HDACi的抗癌作用，特別是在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡中的重要作用的研究進(jìn)展以及臨床應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 HDACs家族和HDACi

HDACs是一個(gè)廣泛存在于真核生物中的超基因家族，在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。主要分為4大類(lèi)，共18個(gè)亞型[1]：即Ⅰ類(lèi)（HDACs 1、2、3 和8）、Ⅱ類(lèi)（HDACs 4、5、6、7、9和10）、Ⅲ類(lèi)（SIRT1-SIRT7）、Ⅳ類(lèi)（HDAC 11）。其中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類(lèi)為Zn+依賴(lài)性酶。HDACs通過(guò)作用于組蛋白和非組蛋白，以及抑癌因子P53等細(xì)胞因子直接或間接參與許多重要的細(xì)胞通路，調(diào)控基因表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡[1]。

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，人們已獲得了多種結(jié)構(gòu)不同的HDACis，據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為6類(lèi)：（1）異羥肟酸類(lèi)，如伏立諾他（suberoyl anilide hydroxamic acid， SAHA）、制滴菌素A（Trichostatin A，TSA）；（2）短鏈脂肪酸類(lèi)，如異戊酸、丁酸鈉；（3）親電子酮類(lèi)，如三氟甲基酮；（4）環(huán)四肽類(lèi)，如Romidepsin（depsipeptide，F(xiàn)K228）、Trapoxin；（5）苯甲酰胺類(lèi)，如mocetinostat（MGCD0103）；（6）其他類(lèi)化合物。

2 HDACi誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡

腫瘤細(xì)胞的程序性死亡途徑在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，HDACi對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡、自噬以及壞死的程序性死亡途徑均產(chǎn)生顯著影響。

2.1HDACi誘導(dǎo)凋亡 凋亡是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的主要途徑，與抗癌藥耐藥的發(fā)生存在密切聯(lián)系[2]。而HDACi對(duì)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性和外源性凋亡兩種途徑均有誘導(dǎo)作用。內(nèi)源性凋亡途徑是細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的主要途徑，主要由B細(xì)胞淋巴瘤因子2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族抗凋亡和促凋亡蛋白的相互作用實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，BIM是一種促凋亡BH3-only蛋白，是介導(dǎo)HDACi誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性凋亡的關(guān)鍵蛋白。沉默BIM的表達(dá)能減少HDACi誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體膜電位降低[3]，消除HDACi誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。發(fā)生BIM基因缺失的淋巴瘤小鼠模型對(duì)SAHA的治療反應(yīng)顯著降低，在治療早期即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[4]。此外，HDACi還通過(guò)促進(jìn)基因啟動(dòng)子區(qū)H3和（或）H4組蛋白乙?；种瓶沟蛲龅鞍譈cl-2、Bcl-XL等蛋白基因轉(zhuǎn)錄并降低其蛋白表達(dá)水平[5]。但與此同時(shí)，HDACi也會(huì)誘導(dǎo)BIM與抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-XL形成復(fù)合物，減弱HDACi的促凋亡效應(yīng)，甚至導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)HDACi耐藥[6]。

外源性凋亡途徑又被稱(chēng)為死亡受體途徑。研究發(fā)現(xiàn)，HDACi可以在基因水平上增加腫瘤細(xì)胞TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）的表達(dá)，并且與重組人源TRAIL產(chǎn)生協(xié)同誘導(dǎo)外源性凋亡的作用[7]。

2.2HDACi誘導(dǎo)自噬 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，乙?；c去乙?；谧允烧{(diào)控過(guò)程中發(fā)揮重要作用，HDACi在誘導(dǎo)凋亡的同時(shí)，可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的非Caspase依賴(lài)性的自噬。但HDACi誘導(dǎo)的自噬與細(xì)胞死亡之間的關(guān)系在不同的腫瘤細(xì)胞、腫瘤模型以及聯(lián)合用藥方式中存在不同，其作用及機(jī)制尚需進(jìn)一步探討，是目前研究的熱點(diǎn)之一。

HDACi誘導(dǎo)自噬的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、核因子（NF）-κB以及活性氧族（reactive oxygen species，ROS）等信號(hào)通路[8-9]。大部分研究認(rèn)為，HDACi誘導(dǎo)的自噬在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著細(xì)胞保護(hù)作用。經(jīng)典的自噬抑制劑氯喹可顯著增強(qiáng)SAHA在慢性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞中的抗癌效應(yīng)，克服Bcr-Abl基因突變介導(dǎo)的靶向治療藥物伊馬替尼耐藥[10]；并顯著增強(qiáng)HDACi誘導(dǎo)的急性髓系白血病細(xì)胞死亡[11]。提示自噬抑制劑與HDACi聯(lián)合用藥的方案有望成為特定類(lèi)型白血病的有效治療措施。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，敲除自噬信號(hào)通路關(guān)鍵基因Atg7的表達(dá)，SAHA所誘導(dǎo)的凋亡增加[12]。相關(guān)研究在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、急性T細(xì)胞白血病細(xì)胞、惡性橫紋肌樣瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤中亦發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果，即使在使用藥物阻斷凋亡途徑后，抑制自噬同樣可以增強(qiáng)HDACi誘導(dǎo)的非凋亡性細(xì)胞死亡[12]。

與之相反的是，有部分研究表明，HDACi誘導(dǎo)的自噬可以發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)細(xì)胞死亡[13-14]。在肝細(xì)胞癌中聯(lián)用自噬抑制劑3-MA或敲除自噬關(guān)鍵基因Atg5基因會(huì)減弱SAHA的細(xì)胞毒性作用[13]。在T790M基因突變介導(dǎo)的獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌中，SAHA與不可逆表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）聯(lián)用所誘導(dǎo)的自噬能協(xié)同增加肺癌細(xì)胞的凋亡[14]。此外，一項(xiàng)在Atg5和Atg7缺失的淋巴瘤小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi)研究則發(fā)現(xiàn)，抑制自噬未對(duì)HDACi誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡產(chǎn)生明顯影響[15]。

2.3HDACi誘導(dǎo)壞死 細(xì)胞壞死是細(xì)胞程序性死亡的另一種形式。當(dāng)?shù)蛲鐾緩奖籆aspase抑制劑抑制后，活化的死亡受體則會(huì)激活細(xì)胞壞死途徑，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。透射電鏡技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，HDACi會(huì)誘導(dǎo)惡性橫紋肌樣瘤細(xì)胞發(fā)生壞死樣形態(tài)改變，表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、質(zhì)膜破裂[16]。另外，SAHA與抗鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制劑聯(lián)用，通過(guò)非caspase依賴(lài)性地釋放高遷移率族蛋白B1（high-mobility group protein B1，HMGB1），誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞壞死[17]。此外，ROS的異常產(chǎn)生在 TNF介導(dǎo)的細(xì)胞壞死過(guò)程中發(fā)揮作用，SAHA、TSA、丁酸鹽等HDACis誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞ROS的產(chǎn)生和積累很可能是HDACi調(diào)控細(xì)胞壞死過(guò)程的潛在機(jī)制。但目前關(guān)于HDACi與壞死性細(xì)胞死亡之間關(guān)系的報(bào)道很少，HDACi對(duì)細(xì)胞壞死的影響有待進(jìn)一步的研究。

3 HDACi的其他抗癌機(jī)制

HDACi在影響腫瘤細(xì)胞死亡途徑的同時(shí)，被證實(shí)還可以活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)促炎癥因子生成，進(jìn)而抑制抗氧化途徑，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷[18]；與此同時(shí)，HDACi還下調(diào)參與堿基切除修復(fù)（base-excision repair,BER）和核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair,NER） 的相關(guān)蛋白，從而抑制氧化損傷的修復(fù)和線(xiàn)粒體膜去極化[18]，引起腫瘤細(xì)胞ROS累積，進(jìn)一步加劇DNA損傷。研究發(fā)現(xiàn)，由于HDACi對(duì)DNA修復(fù)的抑制及其所誘導(dǎo)的細(xì)胞周期依賴(lài)性DNA損傷[19]，以及對(duì)轉(zhuǎn)錄基因P21的活化[20]，經(jīng)HDACi處理的腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞周期阻滯，使細(xì)胞周期停滯在G1/S或G2/M期。此外，HDACi通過(guò)激活因組蛋白異常乙?；灰种频幕虮磉_(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向高分化方向發(fā)展。HDACis還可抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。

4 HDACi的臨床應(yīng)用前景

4.1HDACi的臨床研發(fā) 自首個(gè)天然化合物TSA于1976年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其人工合成的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物SAHA在T細(xì)胞淋巴瘤和骨髓異常增生綜合征患者中顯示出肯定的臨床療效，已于2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療，成為首個(gè)進(jìn)入臨床的HDACi。Fujisawa公司的FK228亦于2009年和2011年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療。隨后，belinostat （PXD101）和Panobinostat （LBH-589）分別于2014年和2015年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的治療。此外，西達(dá)本胺（CS055/HBI-8000）于2009年成為國(guó)內(nèi)首個(gè)經(jīng)SFDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HDACi。CUDC-101、JNJ-26481585、MGCD0103等均已逐漸進(jìn)入臨床研究階段。

4.2HDACi在實(shí)體腫瘤治療中的局限及解決策略 雖然HDACi在血液系統(tǒng)腫瘤中的治療地位已被確立，但前期臨床數(shù)據(jù)顯示，單用HDACi在實(shí)體腫瘤中的療效遠(yuǎn)不及血液系統(tǒng)腫瘤,其可能的原因?yàn)镠DACi在實(shí)體腫瘤中抗癌效應(yīng)的不穩(wěn)定性[21]。腫瘤對(duì)HDACi耐藥，以及泛HDACi可能同時(shí)在實(shí)體腫瘤中發(fā)揮抑癌和促癌的雙重效應(yīng)[22]。如前所述，HDACi在促凋亡的同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)部分抗凋亡蛋白表達(dá)水平升高，并促進(jìn)促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白復(fù)合物的形成，減弱促凋亡效應(yīng)，且在抗凋亡蛋白高表達(dá)的實(shí)體腫瘤中，Bcl-XL、Mcl-1等的高表達(dá)也會(huì)減弱HDACi的促凋亡作用[23]；HDACi所誘導(dǎo)的自噬在多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮保護(hù)作用。此外，HDACi在部分腫瘤中可以活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB[24],并誘導(dǎo)IL-8等炎癥因子的釋放[21]，產(chǎn)生促癌效應(yīng)。因此，開(kāi)發(fā)高選擇性HDACi、探索HDACi在不同腫瘤中的異質(zhì)性作用，尤其是基于HDAC抑制的聯(lián)合用藥方案成為進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

4.3HDACi聯(lián)合用藥策略 聯(lián)合用藥是腫瘤治療中提高療效、減少不良反應(yīng)的發(fā)生和克服耐藥的重要策略。近年來(lái)，已有大量研究探索基于HDAC抑制的聯(lián)合用藥方案在實(shí)體腫瘤治療中的作用。

首先，HDACi與其他抗癌治療方案聯(lián)用協(xié)同增加抗癌治療效果。HDACi誘導(dǎo)的凋亡增加非小細(xì)胞肺癌對(duì)培美曲塞的敏感性[25]，并在橫紋肌肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膀胱癌等多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮化療增敏的作用。不僅如此，HDACi可在多種腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)T細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，與PD-1抑制劑聯(lián)用提高免疫治療反應(yīng)[26]；增加骨肉瘤、膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌等對(duì)放療的敏感性。

其次，HDACi能克服部分腫瘤細(xì)胞對(duì)化療或靶向治療藥物耐藥。如，HDACi能克服缺氧誘導(dǎo)的P53突變肺癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥，在發(fā)生BIM多態(tài)性改變非小細(xì)胞肺癌中，通過(guò)恢復(fù)BIM的功能恢復(fù)該細(xì)胞對(duì)第1代和第3代EGFR-TKI的敏感性[27]；并通過(guò)誘導(dǎo)凋亡克服T790M基因突變介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥[14]。

再次，針對(duì)HDACi在抗癌治療中的不足或促癌效應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，可進(jìn)一步增強(qiáng)HDACi的抗癌效果。研究發(fā)現(xiàn)，HDACi與血管生成抑制劑、腺苷二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑、mTOR抑制劑、NF-κB抑制劑等聯(lián)用可協(xié)同殺傷乳腺癌細(xì)胞[28]、肝癌細(xì)胞[29]等。在高表達(dá)抗凋亡蛋白的腫瘤中，聯(lián)合使用HDACi和抑制抗凋亡蛋白表達(dá)的藥物能協(xié)同增強(qiáng)HDACi的促凋亡效應(yīng)。在肺癌和結(jié)腸癌中，同時(shí)聯(lián)用自噬抑制劑可增強(qiáng)HDACi對(duì)化療或放療的增敏作用[25,30]。

目前，已有多個(gè)基于HDACi的聯(lián)合用藥方案已進(jìn)入臨床研究階段（clinicaltrails.gov）。隨著大量新型HDACi的持續(xù)開(kāi)發(fā)、對(duì)HDACi抗癌機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)以及聯(lián)合用藥策略的不斷優(yōu)化，HDACi已逐漸成為很有前途的新型腫瘤治療藥物，在抗癌治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81472189）。

陳恒屹（1983-），主治醫(yī)師，博士，主要從事晚期肺癌相關(guān)臨床和基礎(chǔ)的研究?！?/p>

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1671-8348（2017）30-4280-03

2017-02-18

2017-04-26）