李 超，姜 楓 綜述，李運(yùn)倫△ 審校

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014)

·綜述·

氧化應(yīng)激和自噬在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用*

李 超1，姜 楓2綜述，李運(yùn)倫2△審校

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014)

動(dòng)脈粥樣硬化；氧化性應(yīng)激；自噬

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,As) 是一種多因素所致的慢性的、漸進(jìn)性的動(dòng)脈炎癥性疾病，以動(dòng)脈壁變硬增厚、彈性減退和管腔狹窄為主要病變特征。雖然AS的發(fā)病機(jī)制及病理演變尚未明晰，但是研究證實(shí)脂質(zhì)代謝異常及氧化應(yīng)激損傷是其主要原因之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬現(xiàn)象以減輕氧化損傷[1]。有學(xué)者在20世紀(jì)50年代首次提出了細(xì)胞自噬的概念。自噬，作為一個(gè)動(dòng)態(tài)的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)周轉(zhuǎn)的過(guò)程，當(dāng)細(xì)胞外環(huán)境改變時(shí)，可以通過(guò)降解損壞的細(xì)胞器及部分蛋白，從而為細(xì)胞生存提供新的原材料和能量[2]。本文從自噬和氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化中的交相作用的角度進(jìn)行綜述，以期為AS的防治提供新的思路。

1 氧化應(yīng)激在AS中的作用

氧化應(yīng)激指的是體內(nèi)氧化反應(yīng)與抗氧化能力的不均衡狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生各種損傷。研究揭示，活性氧(reactive oxygen species,ROS)的蓄積是氧化應(yīng)激的主要病理變化，ROS的產(chǎn)生超過(guò)了機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的清除能力。正常濃度的ROS具有細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及參與炎性反應(yīng)等重要作用。然而，氧化應(yīng)激時(shí)蓄積的ROS能夠促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化、損傷DNA和蛋白質(zhì)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增殖，進(jìn)而促進(jìn)AS的進(jìn)展[3]。

1.1ROS蓄積促進(jìn)AS的病理進(jìn)程 氧化應(yīng)激對(duì)AS病理變化的影響主要體現(xiàn)在ROS的蓄積對(duì)AS病理進(jìn)展的促進(jìn)作用，其主要通過(guò)損傷血管內(nèi)皮依賴性舒張功能、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及平滑肌細(xì)胞增殖遷移、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子及炎性因子的表達(dá)等，進(jìn)一步造成的血管壁損傷和斑塊的形成、破裂。(1)損傷血管內(nèi)皮依賴性舒張功能：血管內(nèi)皮功能障礙是AS早期的一個(gè)重要標(biāo)志。一氧化氮(NO)生物利用率(包括NO的生成和NO的生物活性)的降低被認(rèn)為是血管內(nèi)皮依賴性舒張功能降低最主要的因素[4]。ROS不僅能直接抑制NO 的生物活性，還能夠抑制內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達(dá)和活性。此外，ROS也能夠氧化四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)從而促進(jìn)eNOS解偶聯(lián)生成ROS而不是NO[5]。(2)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及平滑肌細(xì)胞增殖遷移：研究表明，ROS參與了血管緊張素Ⅱ和胰島素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，而通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生能夠有效地減輕平滑肌細(xì)胞增殖遷移，此外H2O2還能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[6]。oxLDL也能夠通過(guò)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生而進(jìn)一步誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[7]。(3)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子和炎性因子的表達(dá)：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是AS發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵炎性因子，而ROS能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)膜的脂質(zhì)過(guò)氧化及通過(guò)介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等通路，進(jìn)而促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)等的表達(dá)[8]。

1.2ROS蓄積的調(diào)節(jié)機(jī)制 ROS的蓄積主要是由于ROS的產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)的清除平衡失調(diào)。促進(jìn)ROS產(chǎn)生的來(lái)源除了吸煙、污染等外源性因素，主要依賴多種ROS生成酶活性等內(nèi)源性因素。ROS 的清除則主要依靠機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)，在血漿中非酶抗氧化劑起到主要作用，但在細(xì)胞層面，主要依賴于SOD、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)等活性酶。

1.2.1ROS生成酶 在血管細(xì)胞中，生成ROS的酶系主要有4種：還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶、黃嘌呤氧化酶、eNOS功能障礙和線粒體呼吸鏈酶。NADPH氧化酶是主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞膜的一種復(fù)合酶，當(dāng)接觸轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子、高糖、高脂等條件時(shí)，NADPH氧化酶則表現(xiàn)較高水平的反應(yīng)性，通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生超氧陰離子(O2-)，被認(rèn)為是血管中生成ROS的最主要酶系[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在AS中血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的NADPH氧化酶活化被認(rèn)為是生成ROS的主要來(lái)源，而p22phox基因表達(dá)的上調(diào)則是關(guān)鍵啟動(dòng)環(huán)節(jié)[4]。黃嘌呤氧化酶能夠?qū)㈦娮觽鬟f給O2從而產(chǎn)生O2-和H2O2，也是ROS主要的生成來(lái)源，黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶氧化后的最終產(chǎn)物即是尿酸。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶抑制劑能夠明顯降低代謝綜合征患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制過(guò)氧化物酶水平并提高血管舒張功能[10]。此外，尿酸在高濃度時(shí)被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收后，能夠增強(qiáng)氧化應(yīng)激水平而損傷血管內(nèi)皮功能。eNOS在BH4濃度適宜時(shí)能夠產(chǎn)生NO，而當(dāng)BH4缺乏時(shí)，eNOS就會(huì)解偶聯(lián)產(chǎn)生ROS而不是NO。eNOS解偶聯(lián)在過(guò)氧亞硝基處理的大鼠主動(dòng)脈、低密度脂蛋白處理的內(nèi)皮細(xì)胞及離體的SHR主動(dòng)脈等均可被發(fā)現(xiàn)。因此，氧化應(yīng)激能夠促進(jìn)eNOS解偶聯(lián)，而eNOS解偶聯(lián)又可以反過(guò)來(lái)加重氧化應(yīng)激。臨床研究亦表明，補(bǔ)充BH4能夠明顯提高高血壓和高膽固醇血癥患者的內(nèi)皮功能[4]。線粒體呼吸鏈酶上產(chǎn)生O2-的地方主要是復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ，復(fù)合物Ⅰ即NADH脫氫酶釋放O2-到基質(zhì)中，也被認(rèn)為是O2-生成的主要來(lái)源，而O2-的生成主要依賴于線粒體基質(zhì)中的超氧化物歧化酶-2(superoxide dismutase 2,SOD2)的活性[11]。氧化損傷能夠促進(jìn)線粒體產(chǎn)生更多的ROS，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，線粒體功能障礙導(dǎo)致的SOD2缺乏加重了載脂蛋白E-/-小鼠線粒體DNA的損傷，并促進(jìn)了AS的進(jìn)展。

1.2.2抗氧化系統(tǒng) 血管壁能夠產(chǎn)生多種酶以減少ROS而發(fā)揮抗氧化作用，在細(xì)胞層面主要依賴于SOD、過(guò)氧化氫酶和GPx等活性酶。SOD催化O2-的歧化反應(yīng)生成O2和H2O2，從而發(fā)揮抗氧化作用。包括主要位于細(xì)胞質(zhì)中的SOD1(Cu-Zn-SOD)、線粒體中的SOD2(Mn-SOD)及細(xì)胞外的SOD3 (Cu-Zn-SOD)，而在心血管系統(tǒng)中主要依賴于SOD3降低O2-含量和維持血管的NO水平，血管壁細(xì)胞的SOD3高表達(dá)，能夠有效地減輕過(guò)氧化物的損傷及脂質(zhì)斑塊的形成[12]。過(guò)氧化氫酶能夠催化H2O2分解為水和氧氣，對(duì)于過(guò)氧化氫酶的全部生物學(xué)意義尚未清楚，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雖然過(guò)氧化氫酶敲除小鼠生長(zhǎng)正常并未有嚴(yán)重異常，但是過(guò)氧化氫酶的過(guò)表達(dá)卻具有延緩AS和抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的主動(dòng)脈壁肥厚等心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[10]。GPx能夠促進(jìn)游離過(guò)氧化氫和脂質(zhì)過(guò)氧化物分別分解為水和相應(yīng)的醇類。GPx1在GPx同工酶中廣泛表達(dá)，是很多細(xì)胞主要的抗氧化酶。研究發(fā)現(xiàn)，GPx1缺陷增加oxLDL誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞形成。GPx1的過(guò)表達(dá)能夠加速載脂蛋白E-/-小鼠AS的損傷和進(jìn)展。GPx4可以清除H2O2和各種脂質(zhì)氫過(guò)氧化物，包括氧化磷脂和膽固醇?xì)溥^(guò)氧化物，在載脂蛋白E-/-小鼠中GPx4的過(guò)表達(dá)能夠降低脂質(zhì)過(guò)氧化和抑制血管細(xì)胞對(duì)氧化脂質(zhì)的敏感性，進(jìn)而延緩AS的進(jìn)展[13]。

2 自噬在AS中的作用

2.1基礎(chǔ)水平的自噬 自噬是細(xì)胞對(duì)外環(huán)境改變做出的適應(yīng)性反應(yīng)，它能夠降解損傷的細(xì)胞器(尤其是極化的線粒體)和大分子蛋白質(zhì)(長(zhǎng)壽蛋白等)，基礎(chǔ)水平的自噬具有一定的保護(hù)作用。自噬不僅通過(guò)對(duì)受損細(xì)胞器的降解以保護(hù)血小板對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的損傷，還能夠延長(zhǎng)平滑肌細(xì)胞壽命，平滑肌細(xì)胞釋放膠原纖維能夠增強(qiáng)脂質(zhì)斑塊的穩(wěn)定性[14]。自噬在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮功能的保護(hù)方面也發(fā)揮了重要作用，氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠在一定程度上誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬的產(chǎn)生，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞以對(duì)抗氧化損傷。oxLDL能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬產(chǎn)生，從而降低ROS的含量，增加NO 的合成，從而改善內(nèi)皮依賴性舒張功能[15]。

自噬的抗粥樣硬化作用不僅僅表現(xiàn)在穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊和抵抗氧化應(yīng)激、炎癥損傷等方面，還表現(xiàn)其抗凋亡的作用。自噬對(duì)損傷線粒體等細(xì)胞器的吞噬，限制了促凋亡蛋白(如細(xì)胞色素C和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子等)的釋放，促進(jìn)了細(xì)胞的修復(fù)，減輕了細(xì)胞外環(huán)境變化對(duì)細(xì)胞的損傷效應(yīng)，從而延長(zhǎng)了細(xì)胞壽命，減輕了細(xì)胞凋亡[2]。此外，自噬還可以下調(diào)血液中載脂蛋白B，而載脂蛋白B在動(dòng)脈壁內(nèi)的潴留是AS的一個(gè)重要起始事件，也是AS的重要發(fā)病機(jī)制。由細(xì)胞外環(huán)境改變誘發(fā)的基礎(chǔ)水平自噬對(duì)細(xì)胞是一種保護(hù)作用，同時(shí)能夠延緩AS的發(fā)展進(jìn)程，而往往嚴(yán)重而長(zhǎng)久的損傷或刺激能夠降低細(xì)胞自噬的水平，因此適度的增強(qiáng)自噬，對(duì)于AS的治療具有重要的意義。

2.2過(guò)度自噬 與基礎(chǔ)水平自噬不同，過(guò)度自噬可能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷、凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷能夠?qū)е聝?nèi)皮功能障礙、細(xì)胞因子分泌異常及促進(jìn)血栓形成等；平滑肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致膠原蛋白合成減少及纖維帽變薄，最終促進(jìn)了脂質(zhì)斑塊的不穩(wěn)定和粥樣硬化的進(jìn)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，吞噬細(xì)胞通過(guò)自噬作用的死亡能夠通過(guò)炎癥小體的激活而誘發(fā)炎性反應(yīng)，促進(jìn)相鄰?fù)淌杉?xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和TNF-α等[16]。由此可見(jiàn)，過(guò)度自噬能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡及脂質(zhì)斑塊的不穩(wěn)定性，從而加快了AS的進(jìn)展；還能夠通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成及AS的發(fā)展。

然而，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)提高自噬水平對(duì)抑制AS的進(jìn)展具有一定積極意義。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13能夠通過(guò)激活Class Ⅲ PI3K/Beclin-1通路增強(qiáng)自噬水平，抑制泡沫細(xì)胞的形成，從而延緩AS的進(jìn)展[17]。也有研究證實(shí)熊果酸促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，從而抑制IL-1β分泌，促進(jìn)膽固醇流出，并減輕小鼠的AS[18]。因此，具有針對(duì)性地了解藥物誘導(dǎo)自噬或調(diào)控自噬水平對(duì)具體疾病的作用及機(jī)制具有重要意義。

2.3自噬的誘導(dǎo) 最早在AS中發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)自噬現(xiàn)象的是西羅莫司的應(yīng)用，在膽固醇喂養(yǎng)的兔子體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，可能與其自身的自體吞噬有關(guān)。而后研究發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖饑餓法試驗(yàn)中自噬抑制劑促進(jìn)了心肌細(xì)胞死亡，表明自噬可以通過(guò)補(bǔ)充耗盡的能量及清除功能失調(diào)的受損細(xì)胞器達(dá)到保護(hù)作用[19]。在AS中，自噬的誘導(dǎo)因素有很多，除了部分藥物之外，氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、低氧、饑餓甚至剪切力等因素均能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬。雖然適當(dāng)?shù)淖允赡軌蚱鸬揭欢ǖ谋Ｗo(hù)作用，但是在疾病的長(zhǎng)期發(fā)展過(guò)程中，往往會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞自噬的不足，無(wú)法充分發(fā)揮保護(hù)作用，此時(shí)，針對(duì)細(xì)胞自噬的藥物靶向治療可能成為治療AS的新方向。

由于脂質(zhì)斑塊穩(wěn)定性與巨噬細(xì)胞密切相關(guān)，因此適度的誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡在易損斑塊的穩(wěn)定方面具有重要作用，而相對(duì)于凋亡和壞死，自噬作為一種新的方式調(diào)控巨噬細(xì)胞凋亡成為了學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)，以臨床藥物靶向干預(yù)巨噬細(xì)胞自噬從而調(diào)控巨噬細(xì)胞凋亡有望成為穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊治療的新方向。近年來(lái)研究表明，很多藥物能夠通過(guò)靶向干預(yù)自噬相關(guān)通路以調(diào)控自噬，進(jìn)而抑制oxLDL誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，或減輕oxLDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，提高NO 的生物利用率，改善血管內(nèi)皮功能[1,20-21]。因此，通過(guò)藥物靶向調(diào)控自噬治療臨床疾病已逐漸成為研究熱點(diǎn)，但如何有效而適度的調(diào)控自噬仍是自噬在疾病治療中應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題。

3 AS中自噬與氧化應(yīng)激的交互作用

氧化應(yīng)激不僅僅直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞凋亡、增殖，還通過(guò)損傷內(nèi)皮舒張功能促進(jìn)AS的發(fā)展。研究證實(shí)，氧化應(yīng)激能夠誘導(dǎo)自噬清除受損細(xì)胞器以保護(hù)細(xì)胞，其機(jī)制可能與ROS的蓄積和oxLDL的氧化損傷有關(guān)，脂質(zhì)的過(guò)氧化能夠直接影響PI3K/AKT/mTOR、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等自噬相關(guān)通路而誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生[22-23]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，oxLDL能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞的凋亡及功能障礙，而與此同時(shí)又可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬現(xiàn)象，從而減輕氧化損傷，改善血管內(nèi)皮舒張功能[15,24]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，oxLDL能夠損傷平滑肌細(xì)胞自噬，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，提高自噬水平能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[25]。

氧化應(yīng)激能夠誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，而自噬也能夠反向調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，平滑肌細(xì)胞的自噬也能夠在一定程度上減輕氧化損傷，維持細(xì)胞功能，體外試驗(yàn)證實(shí)上調(diào)自噬能夠減弱7-酮基膽固醇誘導(dǎo)的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡[26]，進(jìn)而延緩AS的進(jìn)展。白藜蘆醇通過(guò)增強(qiáng)自噬降低oxLDL產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)細(xì)胞免受損傷[27]。 同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)自噬能夠較少由7-氧固醇導(dǎo)致的細(xì)胞脂質(zhì)積累，并通過(guò)降低氧化應(yīng)激反應(yīng)減少細(xì)胞凋亡[28]。

氧化應(yīng)激作為AS病理機(jī)制中的重要危險(xiǎn)因素，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生自噬現(xiàn)象，而自噬能在一定程度上反向調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕氧化損傷，維持內(nèi)皮功能和脂質(zhì)斑塊的穩(wěn)定性，延緩AS的進(jìn)展。然而長(zhǎng)期氧化應(yīng)激狀態(tài)又能夠抑制細(xì)胞自噬，減少了自噬對(duì)細(xì)胞的自體保護(hù)作用。

4 展 望

作為心腦血管不良事件發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，AS同時(shí)也是很多疾病(例如高血壓病、高脂血癥等)的并發(fā)癥，其發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制十分復(fù)雜，因此，治療基礎(chǔ)疾病時(shí)對(duì)脈管系統(tǒng)的的靶器官保護(hù)及對(duì)AS的靶向治療尤為重要。氧化應(yīng)激反應(yīng)是AS病理機(jī)制中不可或缺的因素，其不僅僅參與脂質(zhì)斑塊的形成及內(nèi)皮功能障礙等多個(gè)環(huán)節(jié)，還能夠活化TNF-α和NF-κβ而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，進(jìn)而從多個(gè)方面促進(jìn)AS的進(jìn)展。自噬作為一種自我保護(hù)機(jī)制，能夠被氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)以減少氧化損傷，然而二者間的內(nèi)在作用機(jī)制尚未完全清楚，調(diào)控的平衡也難以把握，如果進(jìn)一步明確二者在AS病理機(jī)制的相互作用，有望成為AS預(yù)防和治療的重要方向。

[1]He J,Zhang G,Pang Q,et al.SIRT6 reduces macrophage foam cell formation by inducing autophagy and cholesterol efflux under ox-LDL condition[J].FEBS J,2017,284(9):1324-1337.

[2]De Meyer GR,Martinet W.Autophagy in the cardiovascular system[J].Biochim Biophys Acta,2009,1793(9):1485-1495.

[3]Moris D,Spartalis M,Tzatzaki E,et al.The role of reactive oxygen species in myocardial redox signaling and regulation[J].Ann Transl Med,2017,5(16):324.

[4]Higashi Y,Maruhashi T,Noma K,et al.Oxidative stress and endothelial dysfunction:clinical evidence and therapeutic implications[J].Trends Cardiovasc Med,2014,24(4):165-169.

[5]Higashi Y,Kihara Y,Noma K.Endothelial dysfunction and hypertension in aging[J].Hypert Res,2012,35(11):1039-1047.

[6]高蒙蒙，孫桂波，斯建勇，等．紅車軸草總黃酮對(duì)H2O2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2013，29(2)：201-207．

[7]陳為，張葵，張宸豪，等.OX-LDL介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及其對(duì)TLR-4和EpCAM表達(dá)的影響[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，41(6)：1144-1149．

[8]Husain K,Hernandez W,Ansari RA,et al.Inflammation,oxidative stress and renin angiotensin system in atherosclerosis[J].World J Biol Chem,2015,6(3):209-217.

[9]Lassègue B,San Martín A,Griendling KK.Biochemistry,physiology,and pathophysiology of NADPH oxidases in the cardiovascular system[J].Circ Res,2012,110(10):1364-1390.

[10]Yiginer O,Ozcelik F,Inanc T,et al.Allopurinol improves endothelial function and reduces oxidant-inflammatory enzyme of myeloperoxidase in metabolic syndrome[J].Clin Res Cardiol,2008,97(5):334-340.

[11]Li H,Horke S,F?rstermann U.Oxidative stress in vascular disease and its pharmacological prevention[J].Trends Pharmacol Sci,2013,34(6):313-319.

[12]Foerstermann U,Sessa WC.Nitric oxide synthases:regulation and function[J].Eur Heart J,2012,33(7):829.

[13]Guo Z,Ran Q,Roberts LJ,et al.Suppression of atherogenesis by overexpression of glutathione peroxidase-4 in apolipoprotein E-deficient mice[J].Free Radic Biol Med,2008,44(3):343-352.

[14]Navarro-Yepes J,Burns M,Anandhan A,et al.Oxidative stress,redox signaling,and autophagy:cell death versus survival[J].Antioxid Redox Signal,2014,21(1):66-85.

[15]De Meyer GR,Grootaert MO,Michiels CF,et al.Autophagy in vascular disease[J].Circ Res,2015,116(3):468-479.

[16]Petrovski G,Ayna G,Majai G,et al.Phagocytosis of cells dying through autophagy induces inflammasome activation and IL-1β release in human macrophages[J].Autophagy,2011,7(3):321-330.

[17]Yao F,Lv YC,Zhang M,et al.Apelin-13 impedes foam cell formation by activating Class Ⅲ PI3K/Beclin-1-mediated autophagic pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,466(4):637-643.

[18]Leng S,Iwanowycz S,Saaoud F,et al.Ursolic acid enhances macrophage autophagy and attenuates atherogenesis[J].J Lipid Res,2016,57(6):1006-1016.

[19]Mei Y,Thompson MD,Cohen RA,et al.Autophagy and oxidative stress in cardiovascular diseases[J].Biochim Biophys Acta,2015,1852(2):243-251.

[20]Jin X,Chen M,Yi L,et al.Delphinidin-3-glucoside protects human umbilical vein endothelial cells against oxidized low-density lipoprotein-induced injury by autophagy upregulation via the AMPK/SIRT1 signaling pathway[J].Mol Nutr Food Res,2014,58(10):1941-1951.

[21]Liang X,Zhang T,Shi L,et al.Ampelopsin protects endothelial cells from hyperglycemia-induced oxidative damage by inducing autophagy via the AMPK signaling pathway[J].Biofactors,2016,41(6):463-475.

[22]Hung CH,Chan SH,Chu PM,et al.Metformin regulates oxLDL-facilitated endothelial dysfunction by modulation of SIRT1 through repressing LOX-1-modulated oxidative signaling[J].Oncotarget,2016,7(10):10773-10787.

[23]Schrijvers DM,De Meyer GR,Martinet W.Autophagy in atherosclerosis:a potential drug target for plaque stabilization[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(12):2787-2791.

[24]Lin HH.In vitro and in vivo atheroprotective effects of gossypetin against endothelial cell injury by induction of autophagy[J].Chem Res Toxicol,2015,28(2):202-215.

[25]Li BH,Yin YW,Liu Y,et al.TRPV1 activation impedes foam cell formation by inducing autophagy in oxLDL-treated vascular smooth muscle cells[J].Cell Death Dis,2014,17(5):e1182.

[26]He C,Zhu H,Zhang W,et al.7-Ketocholesterol induces autophagy in vascular smooth muscle cells through Nox4 and Atg4B[J].Am J Pathol,2013,183(2):626-637.

[27]Guo H,Chen Y,Liao L,et al.Resveratrol protects HUVECs from oxidized-LDL induced oxidative damage by autophagy upregulation via the AMPK/SIRT1 pathway[J].Cardiovascular Drugs and Therapy,2013,27(3):189-198.

[28]Yuan XM,Sultana N,Siraj N,et al.Autophagy induction protects against 7-Oxysterol-induced cell death via lysosomal pathway and oxidative stress[J].J Cell Death,2016,7(9):1-7.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.040

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81473653)。

李超(1990-)，在讀博士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病的研究。△

，E-mail：yunlun.lee@hotmail.com。

R363;R543.5

A

1671-8348(2017)35-5020-03

2017-06-25

2017-09-13)