黃靜聰，王毅鑫，蘇文利

·綜 述·

損傷相關分子模式與創(chuàng)傷后全身炎癥反應綜合征

黃靜聰，王毅鑫，蘇文利

損傷相關分子模式可通過相關受體信號轉(zhuǎn)導通路刺激多種炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，誘導及增強機體炎癥反應。近年來發(fā)現(xiàn)損傷相關分子模式與創(chuàng)傷后全身炎癥反應綜合征息息相關，并嚴重影響創(chuàng)傷患者的預后。通過對損傷相關分子模式在創(chuàng)傷后全身炎癥反應綜合征中的作用、信號轉(zhuǎn)導機制相關研究的回顧發(fā)現(xiàn)，損傷相關分子模式可作為創(chuàng)傷后炎癥反應程度及預后的預警指標，并可成為治療創(chuàng)傷后全身炎癥反應綜合征新的標靶。

創(chuàng)傷； 損傷； 分子模式； 全身炎癥反應綜合征

近年來隨著現(xiàn)代科技水平的不斷發(fā)展，嚴重創(chuàng)傷患者的死亡人數(shù)也呈明顯上升趨勢。據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2000～2012年創(chuàng)傷患者的死亡人數(shù)約占全世界死亡人數(shù)的10%，已遠遠超過了同期瘧疾、結(jié)核病和艾滋病死亡人數(shù)的總和[1]。因此，目前對嚴重創(chuàng)傷患者的救治已成為急救醫(yī)學的重點和難點之一。而創(chuàng)傷后全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)因其與嚴重創(chuàng)傷患者的預后息息相關而備受關注。根據(jù)最新的研究表明，組織細胞在受損后將會釋放一類內(nèi)源性的物質(zhì)，其可與模式識別受體相結(jié)合啟動機體的過度炎癥反應，即SIRS[2-8]。研究人員將這類可引起機體炎癥反應的內(nèi)源性物質(zhì)稱為損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)。目前，DAMPs分子在SIRS發(fā)生發(fā)展中的作用已漸漸得到共識，其中代表性物質(zhì)高遷移率族蛋白1 、細胞外熱休克蛋白 、線粒體損傷相關分子模式、S100蛋白等在創(chuàng)傷后SIRS中作為新的預測指標及治療靶點也越來越受到人們的重視。但這些DAMPs對創(chuàng)傷后SIRS的具體作用及其可能的機制，仍需進一步的研究，故本文將對 DAMPs在創(chuàng)傷后SIRS中的作用機制、相關信號通路以及臨床研究的相關進展進行簡要的概述。

1 損傷相關分子模式與創(chuàng)傷后SIRS

目前認為SIRS在創(chuàng)傷后30min內(nèi)即便發(fā)生，其主要是由損傷或壞死組織釋放并被稱為DAMPs或"警報素"的內(nèi)源性危險信號引起。 根據(jù)Manson等[3]研究表明DAMPs除了來源于受損的組織和細胞外，還來源于被激活的免疫細胞。DAMPs在機體正常的情況下被限制在細胞內(nèi)，而當細胞激活或破壞時則被主動分泌或被動釋放到細胞外[9]，并可通過細胞表面的模式識別受體直接激活白細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞參與機體的炎癥反應[3]。另外，DAMPs也是補體系統(tǒng)強效的激活物，可誘導補體激活產(chǎn)物補體3a和補體5a的快速產(chǎn)生，而補體激活產(chǎn)物與被激活的多種炎癥細胞還可通過正反饋作用進一步觸發(fā)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，如白細胞介素的產(chǎn)生，最終引發(fā)、維持并擴大SIRS的全身反應[10-11]。

2 損傷相關分子模式家族成員

目前已知的DAMPs分子包括蛋白質(zhì)及非蛋白質(zhì)兩類，蛋白質(zhì)DAMPs包括：高遷移率族蛋白1 、S100蛋白、透明質(zhì)酸、補體和熱休克蛋白；非蛋白DAMPs包括腺苷三磷酸、尿酸、硫酸肝素、RNA和DNA等[12]。在創(chuàng)傷后SIRS方面研究較多的DAMPs包括高遷移率族蛋白1 、細胞外熱休克蛋白 、線粒體損傷相關分子模式、S100蛋白等。

2.1 高遷移率族蛋白1 高遷移率族蛋白1 (high mobility group box 1，HMGB1) 是一種位于真核細胞核內(nèi)高度保守的非組蛋白[12]，主要由激活的單核/巨噬細胞主動分泌或由受損壞死的細胞被動釋放至細胞外[13]，并可通過高級糖基化終產(chǎn)物受體以及Toll樣受體2、Toll樣受體4激活p38絲裂素活化蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的信號轉(zhuǎn)導通路，調(diào)節(jié)機體炎癥反應的活動[14-16]。目前大量研究表明，細胞外的HMGB1 可誘導單核/巨噬細胞及中性粒細胞分泌腫瘤壞死因子α、白細胞介素1α、白細胞介素1β、白細胞介素6、白細胞介素8等炎癥介質(zhì)，而這些炎癥介質(zhì)又能進一步增強HMGB1本身的釋放，從而維持并放大局部或全身的炎癥反應，影響SIRS的進程[17]。根據(jù)Cohen等[18]研究表明血清HMGB1水平在嚴重創(chuàng)傷后的30min內(nèi)即可顯著上升，并與損傷的嚴重程度，組織灌注不足和創(chuàng)傷后的SIRS明顯相關，并且他們發(fā)現(xiàn)因創(chuàng)傷而死亡的患者相對于存活者有著更高的血清HMGB-1水平。最近Wang等[19]的一項前瞻性隊列研究也顯示，與單純的嚴重胸部鈍性創(chuàng)傷的患者相比，患有嚴重胸部鈍性創(chuàng)傷且并發(fā)SIRS、膿毒血癥或多器官功能障礙綜合征患者的血清HMGB1水平在創(chuàng)傷后的第3、5、7天均有顯著的提升，且均持續(xù)維持在一個較高的水平上。這些皆提示血清HMGB1水平是嚴重創(chuàng)傷患者進展為SIRS、膿毒癥甚至多器官功能障礙綜合征的獨立危險因素，并與嚴重創(chuàng)傷患者的不良預后密切相關。而在另一項Kornblit 等[20]的關于HMGB1基因遺傳變異的臨床隨機試驗也顯示，擁有一個HMGB1基因的外顯子或純合子的患者，其創(chuàng)傷后更易發(fā)展為SIRS，且其血清HMGB1水平也更高，預后也更差。

綜上，目前已知的大部分研究皆已證明HMGB1可以影響創(chuàng)傷后SIRS的進程以及預后，但兩者相關的程度、層次以及階段仍未十分清楚，如局部HMGB1的釋放在多大程度上影響血清HMGB1水平的上升，又在多大程度上影響炎癥部位以及遠處器官的損傷等等，這些都將可能會是今后關于HMGB1在SIRS方面研究的熱點。

2.2 線粒體損傷相關分子模式 線粒體損傷相關分子模式主要包括線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和N-甲酰肽(N-formyl peptides，NFP)兩種物質(zhì)。mtDNA是一種閉合的圓形雙鏈DNA，其包含有大量與細菌相同的非甲基化CpG序列[21]。據(jù)Zhang等[2]研究顯示，具有非甲基化CpG序列的mtDNA可在創(chuàng)傷后作為DAMPs釋放進入循環(huán)系統(tǒng)，并通過Toll樣受體9激活中性粒細胞的p38絲裂原活化蛋白激酶誘導創(chuàng)傷后SIRS的產(chǎn)生。多項研究表明mtDNA還能夠激活Toll樣受體9/核因子-κB信號通路并誘導促炎細胞因子的產(chǎn)生來啟動創(chuàng)傷后的SIRS[22-24]。最近，Li 等[25]也發(fā)現(xiàn)機體骨折后，骨折部位可釋放mtDNA進入局部血腫，通過趨化因子將多形核白細胞募集到局部組織，然后增加血清中外周多形核白細胞和SIRS相關細胞因子的數(shù)量，開啟創(chuàng)傷后SIRS。另外，Gu等[26]研究也發(fā)現(xiàn)血清mtDNA水平與Nod樣受體的全身炎癥反應標記物呈正相關，從而也間接證明mtDNA參與了創(chuàng)傷后的全身炎癥反應。同時，他們還表示創(chuàng)傷后的血清mtDNA水平與創(chuàng)傷患者的臨床嚴重程度獨立相關，并可作為創(chuàng)傷后SIRS早期預測指標用以預測創(chuàng)傷后SIRS、多器官功能障礙綜合征、急性肺損傷等創(chuàng)傷后并發(fā)癥的發(fā)生率。Simmons等[27]研究也獲得類似結(jié)果，他們認為mtDNA是觸發(fā)創(chuàng)傷后SIRS關鍵性的起始因子，可作為最早預測創(chuàng)傷后SIRS和多器官功能障礙綜合征的獨立預測指標。此外，有研究[28]表明腦脊液中的mtDNA水平亦與創(chuàng)傷性腦損傷不良預后相關，且mtDNA被認為是解析創(chuàng)傷性腦損傷后局部和全身炎癥反應不可或缺的組成成分。而最近Krychtiuk等[29]的一項關于危重患者前瞻性觀察性臨床研究則進一步分析了以上現(xiàn)象，他們認為循環(huán)的mtDNA與Toll樣受體9低表達狀態(tài)危重患者的死亡率無關，只有當Toll樣受體9呈現(xiàn)出高表達狀態(tài)時，血清mtDNA水平才能體現(xiàn)出先天免疫系統(tǒng)的高度活化(包括創(chuàng)傷后SIRS)，才能真正成為預測危急重癥患者預后的重要預測因子。

N-甲酰肽是由線粒體 DNA 編碼的含有 N-甲酰甲硫氨酸的內(nèi)源性蛋白質(zhì)。它是一種強效的趨化因子，可以與甲酰肽受體及類甲酰肽受體1結(jié)合，通過G蛋白信號傳導通路，誘導吞噬細胞的趨化、鈣離子的動員、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活、細胞因子的產(chǎn)生及釋放等觸發(fā)創(chuàng)傷后的炎癥反應[13，30]。近期，Wenceslau等[6，8]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后伴有SIRS或膿毒癥患者的血清NFP水平較單純創(chuàng)傷者有顯著的提高，且NFP可誘導患者氣管、支氣管、細支氣管收縮以及肺的炎癥反應，并可刺激一氧化氮和組胺的釋放，從而共同擴張血管引起低血壓，增加創(chuàng)傷后患者循環(huán)呼吸衰竭的發(fā)生率和死亡率。Wenceslau等[31]還對以上現(xiàn)象作出了解釋，他們認為創(chuàng)傷和細胞損傷后釋放的線粒體N-甲酰肽，可通過激活甲酰肽受體導致內(nèi)皮細胞細胞骨架的變化，以誘導內(nèi)皮細胞收縮和血管通透性增高，從而造成血管滲漏，引起組織水腫和終末器官損傷，最終增加創(chuàng)傷后SIRS患者循環(huán)呼吸衰竭的發(fā)生率和死亡率?？梢?，目前研究皆已證明NFP是一種強效的炎癥介質(zhì)可促進創(chuàng)傷后SIRS的發(fā)生及發(fā)展，而當前NFP的研究熱點主要體現(xiàn)在對NFP促炎機制的進一步探討上，如Crouser等[32]發(fā)現(xiàn)純化的NFP并不引起單核細胞的炎癥反應，除非在其中加入線粒體轉(zhuǎn)錄因子A等核基因物質(zhì)，其提示NFP的促炎反應中亦存在著某種協(xié)同機制，啟動或促進NFP促炎反應的發(fā)生，但這種機制目前仍然尚未明確 。而近期Marutani等[33]發(fā)現(xiàn)一種來自于線粒體細胞色素b的新的N-甲?；行粤＜毎せ铍摹癿itocryptide-2(MCT-2)”。他們認為MCT-2在NFP的促炎癥反應中起到了主要作用，并且他們還制備了MCT-2的單克隆抗體以印證自己的推斷，這為NFP促炎機制進一步細化提供了方向。

2.3 細胞外熱休克蛋白 細胞外熱休克蛋白(extracellular Heat Shock Proteins，eHSPs)屬于非分泌型蛋白，其胞外形式通常提示細胞的損傷或壞死，是一種內(nèi)源性危險信號。目前研究表明eHSPs的釋放與創(chuàng)傷相關，且與創(chuàng)傷后SIRS有著密切的聯(lián)系。根據(jù)Flohe等[34]研究表明eHSPs可從創(chuàng)傷后損傷或壞死的組織中釋放，并可誘導創(chuàng)傷后免疫功能的抑制。Vardas等[35]研究也顯示創(chuàng)傷后SIRS患者的血清eHSP72、eHSP90α水平早期即有顯著的提升，并與疾病的嚴重程度呈正相關，eHSP90α水平與IL-6、IL-10的水平也呈正相關，而eHSP72水平則只與IL-10相關。其一方面提示eHSP72、eHSP90α可作為創(chuàng)傷后炎癥反應程度及預后的預警指標，另一方面也提示eHSP72、eHSP90α分別在創(chuàng)傷后SIRS中具有抗炎和促炎作用，且均可誘導或促進創(chuàng)傷后免疫功能抑制的發(fā)生。最近，F(xiàn)itrolaki等[36]研究也得到相似的結(jié)果，并且證明eHSP72、eHSP90α與創(chuàng)傷后多器官系統(tǒng)衰竭有關，與eHSP72相比，eHSP90α更能預測患者患病的最終結(jié)果，且更能準確地反應創(chuàng)傷后機體的炎癥應激狀態(tài)。另外，他們認為eHSP90α具有顯著促炎效應，增強創(chuàng)傷后SIRS及嚴重膿毒癥早期的全身炎癥反應。因此，目前eHSP72、eHSP90α作為一種DAMPs，在創(chuàng)傷后的SIRS及免疫抑制狀態(tài)中的作用已經(jīng)逐漸明朗，這為進一步說明eHSPs可作為調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)危險信號的假說提供了依據(jù)[37]。另外，Wang等[38]動物實驗表明，HSP90抑制劑可改善嚴重膿毒癥大鼠的炎癥、休克和多器官衰竭狀態(tài)，提高大鼠的生存率。Zhao等[39]研究也發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑靶向治療能顯著抑制大鼠腹部膿毒癥的腸道炎癥和腸滲漏，并已提出應用于膿毒癥中改善腸衰竭的有效策略。這雖與創(chuàng)傷后SIRS無直接聯(lián)系，但也提示HSP90相關制劑未來將有希望成為改進創(chuàng)傷后SIRS、嚴重膿毒癥和多器官系統(tǒng)衰竭的有效治療方法。

2.4 S100蛋白 S100蛋白家族由25個成員組成，它們在細胞的內(nèi)部具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、遷移、能量代謝、鈣離子平衡、炎癥和死亡等多種功能。而當S100蛋白釋放到細胞外空間時，特定的S100蛋白將作為一種DAMPs，通過與不同受體的相互作用，促進免疫細胞的遷移和趨化，并促使其釋放多種炎癥細胞因子，調(diào)整機體的炎癥和免疫反應[40-42]。而在目前已知的S100蛋白家族成員中，S100B蛋白與創(chuàng)傷及創(chuàng)傷后的炎癥反應有著密切的聯(lián)系。多項研究表明，嚴重創(chuàng)傷患者的S100 B蛋白血清濃度在創(chuàng)傷后顯著升高，且與創(chuàng)傷患者的創(chuàng)傷嚴重程度以及生存率的下降均有著明顯的相關關系，即S100B蛋白血清濃度越高，創(chuàng)傷患者的創(chuàng)傷嚴重程度越重，存活率也將更低[43-45]。然而，目前S100B蛋白作為有效評估患者創(chuàng)傷嚴重程度和存活率標志物的潛在作用機制仍不十分明確。Dang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后患者的S100 B蛋白血清濃度與血管性血友病因子等血管內(nèi)皮損傷標志物的血清濃度呈正相關。并且隨著S100B蛋白血清濃度的升高，創(chuàng)傷患者內(nèi)皮細胞的凋亡率與同期健康人相比增加了33%，且在細胞的凋亡同時還伴隨著IL-6和IL-8等促炎細胞因子水平的增加。目前大部分研究已表明內(nèi)皮細胞參與了各種炎性疾病的發(fā)生發(fā)展，而內(nèi)皮細胞的損傷也在創(chuàng)傷后SIRS和多器官功能障礙綜合征的發(fā)展過程中發(fā)揮著至關重要的作用[43-46]。這些皆表明，S100B蛋白可通過介導內(nèi)皮細胞功能的障礙，促進創(chuàng)傷后SIRS和多器官功能障礙綜合征等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，從而也提示S100B蛋白與創(chuàng)傷后嚴重并發(fā)癥之間潛在機制的研究也將會成為今后S100蛋白在創(chuàng)傷炎癥方面研究的熱點，如進一步評估S100B蛋白的血清濃度水平與SIRS和多器官功能障礙綜合征之間的關系等。

3 展望

綜上所述，目前已證明DAMPs分子可誘導和促進創(chuàng)傷后SIRS的發(fā)生，并會嚴重影響嚴重創(chuàng)傷患者的預后。但目前對其發(fā)病機制以及干預措施的研究仍不夠完善，尚存在著許多問題需要進一步的探討，如各種DAMPs分子產(chǎn)生和釋放的共同信號轉(zhuǎn)導機制是什么？是否還存在其他的釋放調(diào)節(jié)機制及信號轉(zhuǎn)導通路？不同種類的DAMPs分子之間是否存在著相互的作用？創(chuàng)傷后SIRS與創(chuàng)傷后的免疫抑制密切相關，而DAMPs分子亦體現(xiàn)出免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能，三者的聯(lián)系是什么？以及如何在臨床實踐中利用DAMPs分子的局部和全身炎癥反應作用準確診斷和評估創(chuàng)傷后SIRS患者的病情，并將其作為新型的治療靶標，都將會是以后研究的重點。

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(本文編輯： 黃利萍)

Damage associated molecular patterns and traumatic systemic inflammatory response syndrome

HUANGJing-cong,WANGYi-xin,SUWen-li
(Department of Emergency Surgery,Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 200333,China)

Damage-related molecular models can stimulate the production of many inflammatory mediators,induce and enhance the inflammatory response of the body through the relevant receptor signal transduction pathways. In recent years,it has been discovered that damage associated molecular patterns are closely related to post-traumatic systemic inflammatory response syndrome and have great impact on prognosis of patients with severe trauma. By reviewing related research on the role played by damage associated molecular patterns in post-traumatic systemic inflammatory response syndrome and the signal transformation mechanism,it is found that damage associated molecular patterns can be used as early-warning indicators for the degree and prognosis of post-traumatic inflammatory response,and can also become the new target of therapy for post-traumatic systemic inflammatory response syndrome.

trauma; damage; molecular patterns; systemic inflammatory response syndrome

上海市重點?？平ㄔO(ZK2015A19)

200333 上海，上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院急診外科

王毅鑫，E-mail：bt1237db605@163.com

1009-4237(2017)06-0475-04

R 641

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2017.06.023

2016-11-30；

2017-01-27)