張麗慧， 楊洋， 王正

?

金剛烷類化合物的主要生物活性研究進(jìn)展

張麗慧1， 楊洋1， 王正2

（1. 銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 貴州 銅仁 554300； 2. 煙臺萬潤精細(xì)化工，山東 煙臺 264006）

金剛烷類化合物是常見的一類醫(yī)藥化工原料。本文簡單介紹了金剛烷的分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、及其主要用途，主要介紹幾了金剛烷類化合物的幾種生物活性，對近年來具有的各種生物活性的金剛烷類化合物的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

金剛烷; 生物活性; 研究進(jìn)展

金剛烷 (Adamantane，簡寫為 ADM )，分子式為 C10H16，屬于烴類家族中的成員之一，其結(jié)構(gòu)如圖1所示，其結(jié)構(gòu)中由十個(gè)碳原子構(gòu)成環(huán)狀的四面體結(jié)構(gòu)，整個(gè)體系周正對稱，且高度穩(wěn)定，呈籠狀，它的基本碳骨架類似于金剛石的一個(gè)晶格的結(jié)構(gòu)，金剛烷分子中的碳碳鍵之間的夾角為 109.5°，碳碳鍵的鍵長為 0.154 nm，鍵長與金剛石也比較接近，所以人們稱之為金剛烷[1]。1933年，捷克的 Landa最早從石油中提煉出金剛烷，1941年通過全合成最終確定其結(jié)構(gòu)[2-3]。金剛烷的用途主要包括表面活性劑、殺蟲劑、催化劑等[4]。由于金剛烷獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，使得金剛烷在物理化學(xué)性質(zhì)方面表現(xiàn)得也比較突出，金剛烷表現(xiàn)出無毒性的性質(zhì)，因此可以用來提高主要化合物的藥理活性，通過加入脂溶性比較好的金剛烷基團(tuán)能夠很大程度上增加相應(yīng)化合物的膜通透性，進(jìn)而能夠使得化合物的生物活性大大提高[5-7]。因此，將金剛烷基團(tuán)引入到其他化合物分子結(jié)構(gòu)中，常常會增強(qiáng)該化合物的生物活性。

圖1 金剛烷結(jié)構(gòu)示意圖

1 金剛烷類化合物抗病毒方面的作用

金剛烷胺是最早用于治療流感病毒的藥物，美國在1966年將該藥物其確立為抗流感病毒藥物。并在1976年將該預(yù)防藥正式更改確認(rèn)為治療藥。金剛烷胺屬于離子通道M2阻滯劑類藥物，它的主要作用是能夠影響病毒處于早期階段的復(fù)制。它的作用原理是通過阻斷或者抑制宿主細(xì)胞內(nèi)是RNA病毒，使其發(fā)生脫殼。具體的過程是病毒在復(fù)制的過程中，通過蛋白水解酶的作用，使得血凝素裂解開，再通過酸化過程打開血凝素，最后完成病毒的復(fù)制，而作為抗病毒藥物的金剛烷胺能使得酸化作用得以停止，最終得以抑制病毒的復(fù)制[8]。金剛烷類化合物除了能夠抵抗抗流感病毒外，對其它的病毒也有較好的效果，例如，1976年在德國上市的抗皰疹病毒鹽酸曲金剛胺如圖2，臨床主要用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制[9]，該藥物是德國麥?zhǔn)洗笏帍S生產(chǎn)的一種新型抗單純皰疹病毒藥物，它能夠使DNA和RNA病毒都失活，并且能夠抑制Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒的生長繁殖，鹽酸曲金剛胺藥物的作用原理是通過抑制HSV(單純皰疹病毒)誘導(dǎo)的細(xì)胞病變，以及同時(shí)阻斷HSV細(xì)胞表面的吸收，最終達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。因此，可以看出鹽酸曲金剛胺藥物能有效的治療單純皰疹病毒引起的疾病。

圖2 鹽酸曲金剛胺結(jié)構(gòu)圖

2 抗腫瘤作用

自從1960年金剛烷出現(xiàn)在抗病毒和抗帕金森病的藥物中，金剛烷引起了眾多科學(xué)家的關(guān)注，在人們深入研究的結(jié)果下，科學(xué)家們合成了大量的金剛烷類化合物，近年來，人們通過研究發(fā)現(xiàn)，金剛烷類化合物同樣具有抗腫瘤的生物活性。

文獻(xiàn)報(bào)道如圖3在類維生素 A 分子上引入金剛烷基團(tuán)之后得到的新化合物對于許多類維生素A不起作用的腫瘤細(xì)胞都起到了很好的抑制作用[10-11]，在臨床前實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，新得到的化合物通過體外實(shí)驗(yàn)顯示：對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株NCI-H460的抑制作用也比較明顯，IC50 = 0.20 μM[12-14]，并且，在與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥時(shí)，它表現(xiàn)出了很好的協(xié)同作用[21-22]。然而，盡管該化合物有很好的抗腫瘤活性，但是它的藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)并不是很讓人滿意，生物利用度也不高。

圖3 含有金剛烷結(jié)構(gòu)的類維生素A結(jié)圖

3 抗帕金森氏綜合征的作用

帕金森病( Parkinson disease，PD)，又稱震顫麻痹，由英國醫(yī)生Jame Parkinson 在1817年首先詳細(xì)描述的。帕金森病在中老年人中比較常見，作為一種運(yùn)動障礙疾病，臨床上主要表現(xiàn)包括行動比較遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等等。金剛烷胺是N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑，常用于癥狀表現(xiàn)為非震顫的輕、中度運(yùn)動不能和強(qiáng)直的帕金森氏綜合征患者的短期治療。

圖4 美金剛的結(jié)構(gòu)圖

美金剛（1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽）目前已經(jīng)在德國、澳大利亞、韓國和巴基斯坦上市，可延緩興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的釋放，是首個(gè)用于治療晚期阿爾茨海默氏病的NMDA拮抗劑[15-17]，具有使用劑量小和毒副作用少的優(yōu)點(diǎn)。由此可以看出金剛烷胺能夠改善帕金森患者的震顫及運(yùn)動障礙等癥狀，幫助患者改善他們的身體狀況。

4 結(jié)束語

綜上所述，金剛烷作為一種醫(yī)藥化工原料。由于其分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)的特點(diǎn)，使得它的用途比較廣泛，尤其是金剛烷類化合物在抗病毒，抗腫瘤以及抗帕金森綜合癥方面表現(xiàn)出了比較好的生物活性，因此金剛烷類化合物是一類非常有潛力的生物活性化合物，它在其它方面的生物活性更加值得我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。

[1] 孫愛春. 金剛烷的化學(xué)［J］. 浙江師大學(xué)報(bào) (自然科學(xué)版). 1994, 17 (2): 51-5.

[2] 高冶，蘇曉明，王艷，等. 金剛烷的應(yīng)用開發(fā)［J］. 化工新型材料, 2004, 32 (12): 32-35.

[3] 王蘭芬.下一代的精細(xì)化工原料一金剛烷[J].化工進(jìn)展，1988 (3): 44-46.

[4] VESNA P P，ＲOSANA Ｒ，BISEＲKA P，et al． An efficient synthesis of novel adamantane β-amino acid: 2-( adamant-2-yl)-3- aminopropanoic acid [J] ．Croat Chem．Acta，2012，85( 4) : 419- 423．

[5] BODOＲ N，EL-KOUSSI A A，KANO M，et al． Soft drugs．7． Soft β-blockers for systemic and ophthalmic use [J] ．J .Med.Chem．1988 (8): 1651-1656.

[6] LIN A J, LEE M, KLAYMAN D L. Antimalarial activity of new water-soluble dihydroartemisinin derivatives Stereo specificity of the ether side Chain [J] . J．Med．Chem.1989，32 (6): 1249-1252.

[7] Hayden FC. Amantadine and rimantadine-clinical aspects in Richman DD[J].Antiviral Resistane. Chichester,1996:59-77.

[8] Somantadine [DB/OL]. Pharmaparojects V4, 2003.

[9]Chawla PS, Kochar MS. What ’s new in clinicalpharmacology and therapeutics [J]. Wisconsin Med J, 2006, 105: 24 - 29.

[10]Zhang JT. Pathogenesis and therapeutic strategies of senior dementia [J]. Acta Pharm Sin, 2000, 35: 635- 640.

[11]Gortelmeyer R, Erbler H. Memantine in the treatment of mild to moderate dementia syndrome. A double-blind place-controlled study[J]. Arzneim-Forsch,1992,42(7):904-913.

[12]Garattini, E.; Giannì, M.; Terao, M. Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 433.

[13] Farhana, L.; Dawson, M. I.; Xia, Z.; Aboukameel, et al. J. A. Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 2903.

[14]Zuco, V.; Zanchi, C.; Lanzi, C.; Beretta, G. L.; Supino, R.; Pisano, C.; et al.2005, 7, 667.

[15] Valli, C.; Paroni, G.; Di Francesco, A. M.; Riccardi, R.; et al. 2008, 7, 2941.

[16]Zuco, V.; Benedetti, V.; De Cesare, M.; Zunino, F. Int. J. Cancer 2010, 126, 1246.

[17]Zanchi, C.; Zuco, V.; Lanzi, C.; Supino, R.; Zunino, F. Cancer Res. 2005, 65, 2364.

Research Progress of Main Biological Activities of Adamantane Compounds

1,1,2

（1. Tongren Polytechnic College, Guizhou Tongren 554300，China; 2.Valiant Fine Chemicals Company, Shandong Yantai 264006，China）

Adamantane compounds are a kind of common chemical raw materials. In this paper, molecular structure, physicochemical properties and main application of adamantane compounds were simply introduced, several biological activities of adamantane compounds were mainly discussed, the related literatures about adamantane compounds with various biological activities in recent years were reviewed.

adamantane; biological activity; research progress

TQ 201

A

1004-0935（2017）04-0405-03

2017-01-10

張麗慧（1986-）， 女，土家族，講師，碩士研究生，貴州省銅仁市人，2013 年畢業(yè)于遼寧大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，研究方向：從事小 分子藥物合成及藥學(xué)教學(xué)相關(guān)工作。