張鑫

摘要：目的 觀察門冬氨酸鳥氨酸和門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療肝性腦病的臨床效果。方法 選擇錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化科2014年5月～2015年12月收治的確診肝性腦病的患者75例，隨機分為對照組、門冬氨酸鳥氨酸組（OA組）及門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜組（聯合組）各25例，三組患者在給予內科常規(guī)綜合治療基礎上，對照組予精氨酸靜點， OA組給予門冬氨酸鳥氨酸靜點，聯合組患者給予門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜靜點，用藥時間均7 d。觀察三組患者治療前后的臨床癥狀，神智轉清時間，并分別化驗三組治療前后血氨濃度改變以及血轉氨酶和膽紅素的變化。結果 聯合組患者的痊愈率68%，總有效率98%和OA組患者的痊愈率48%，總有效率72%明顯高于對照組患者的32%和52%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；聯合組神志達到清醒所需時間較對照組和OA組均明顯縮短（P<0.05）；聯合組血氨、總膽紅素和血清轉氨酶水平均較對照組明顯下降（P<0.05）。結論 門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療肝性腦病能顯著改善患者臨床癥狀，提高總有效率。

關鍵詞：肝性腦病；門冬氨酸鳥氨酸；醒腦靜；精氨酸

中圖分類號：R575.2 文獻標志碼：A

肝性腦?。℉epatic encephalopathy ，HE）是各種嚴重肝臟疾病引起的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統(tǒng)功能失調的綜合征， 意識障礙、行為異常以及昏迷是其主要臨床表現，是引起患者死亡的最常見原因之一。目前認為氨中毒學說是眾多發(fā)病機制的核心[1]，各種原因導致肝臟受損嚴重時，肝臟合成尿素清除氨的作用消退或消失，或者因為建立了廣泛門-體側支循環(huán)，導致腸道內的氨因未能被功能受損的肝臟解毒代謝而未能從循環(huán)中清除，結果引起血液和組織里的氨濃度明顯增加[2]，從而引起肝性腦病。因此，及時有效降低血液和組織中氨的濃度是預防和治療肝性腦病的主要方法，同時血氨水平可視為其危險分級的依據和預后的預測指標[3]。

目前，在臨床上對于肝性腦病的藥物治療主要采用根據氨中毒學說機制的綜合性治療方法[4]，包括肝性腦病發(fā)作的誘因被及早識別并解除，腸腔內氨源性有毒物質的生成及吸收被快速有效的減少，加速患者體內氨等有毒物質的代謝排除，調節(jié)神經遞質等治療方法[5]。本研究旨在比較在肝性腦病的治療中應用OA與常規(guī)應用精氨酸以及OA聯合醒腦靜與單用OA及常規(guī)應用精氨酸的臨床療效，討論作用機制，從而為HE患者的藥物治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機選取75例來自2014年5月～2015年12月我院消化科住院的患者，均為肝硬化合并HE患者，且不包括心、肺、腎等其他臟器疾病，排除高血壓、糖尿病、其他神經系統(tǒng)等疾病。75例患者隨機分為三組，對照組、OA組和聯合組各25例。75例患者肝硬化病史2～13年，男性57例，女性18例，年齡40～76歲，平均年齡（46.3±15.5）歲，其中病毒性肝炎40例，酒精性肝硬化9例，病毒性肝炎、酒精性肝硬化10例，隱源性肝硬化6例，HE的診斷參照2013年中國肝性腦病診治共識意見頒布的診斷標準，并基于此標準對上述患者進行肝性腦病分期，其中Ⅰ期18例，Ⅱ期15例，Ⅲ期27例，Ⅳ期15例。比較三組患者的性別、年齡、病程、原發(fā)病因以及HE分期，三組入選患者的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2藥物 門冬氨酸鳥氨酸（Ornithine Aspartate，OA），武漢啟瑞藥業(yè)有限公司生產，規(guī)格：2.5g；醒腦靜，無錫濟民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每支10ml；鹽酸精氨酸注射液，天津金耀氨基酸有限公司，規(guī)格：20ml：5g。

1.3方法 三組患者均給予消除誘因、限制蛋白質飲食、糾正電解質和酸堿平衡紊亂、保護肝臟功能、抗感染、去除腸道的堿性環(huán)境等綜合治療。在此基礎上，OA組加用門冬氨酸鳥氨酸20 g加入10%葡萄糖溶液250 ml中用于OA組，1次/d。聯合組應用門冬氨酸鳥氨酸20g加入10%葡萄糖溶液250ml聯合醒腦靜注射液20 ml加入10%葡萄糖液250 ml中，1次/d。對照組給予靜脈滴注精氨酸20 g加10%葡萄糖溶液250ml，1次/d；7 d連續(xù)給藥，并分別化驗檢測三組患者治療前與治療后的血氨及肝功能指標主要包括血清轉氨酶和膽紅素。

1.4觀察指標 三組患者在治療期間分別記錄其神志轉清的時間，精神癥狀改善情況，檢測治療前后血氨濃度、肝功能轉氨酶及膽紅素，計算總有效率、痊愈率、死亡率，并通過化驗血尿便常規(guī)及腎臟功能觀察藥物副作用等。

1.5療效評價 通過治療后三組患者效果的評估標準主要包括精神癥狀、體征、神志轉清所需時間、肝臟功能（血清轉氨酶和膽紅素）以及血氨濃度水平等。治療后精神癥狀治療效果評價原則分為：痊愈：完全清醒，無性格、行為異常，無撲翼樣震顫；顯效：按HE分期提高2期，卻沒達到痊愈標準；有效：按HE分期提高1期，卻沒達到痊愈標準；無效：HE分期沒變化；惡化：HE分期退步，病情更嚴重；死亡：治療期間出現死亡。

1.6統(tǒng)計學分析 本研究中所有數據均采用統(tǒng)計軟件包SPSS17.0處理。計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗方法，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1三組患者治療前后臨床癥狀及體征改變的比較 比較三組患者在治療期間的癥狀包括煩躁、計算力、定向力、昏迷以及體征撲翼樣震顫的變化，結果發(fā)現OA組以及聯合組的好轉情況均明顯好于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；聯合組的好轉情況亦明顯好于OA組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2三組患者治療前后肝功能及血氨變化 經上述治療后三組患者的血氨、血清轉氨酶和膽紅素較治療前都有顯著下降（P<0.05），OA組、聯合組與對照組相比其指標下降得更明顯，（P<0.05），差異有統(tǒng)計學意義；聯合組與OA組比較，在降低血氨方面效果更為顯著（P<0.05），差異有統(tǒng)計學意義，在改善血清轉氨酶和膽紅素方面無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3三組患者治療前后神志完全清醒時間及死亡率 比較三組患者神志完全清醒時間，死亡人數，死亡率得知，OA組和聯合組的完全清醒時間短于對照組，且死亡率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；聯合組的完全清醒時間及死亡率均小于OA組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4三組患者治療效果總有效率比較 分別計算三組患者的總有效率（總有效率=痊愈率+顯效率+有效率），并進行比較。聯合組的總有效例數為23例，總有效率為92%，痊愈率為68%； OA組總有效例數18例，總有效率為72%，痊愈率為48%；對照組的總有效例數13例，總有效率為52%，痊愈率為32%，OA組和聯合組的總有效率、痊愈率都明顯高于對照組，聯合組的總有效率、痊愈率亦高于OA組，療效比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.5不良反應及副作用 在治療期間OA組有2例，聯合組有1例患者出現惡心，給予對癥處理后癥狀都有所好轉，用藥停止后不適癥狀消失。在治療過程中及治療后均未出現發(fā)熱、皮疹等過敏反應；治療期間定期檢測血、尿、便常規(guī)以及肌酐、尿素氮，未發(fā)現格外異常，顯示此治療方法具有較好的安全性。

3 討論

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是一種由于急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎的、輕重程度不同的神經精神異常綜合征肝性腦病，是急慢性嚴重肝臟疾病較為常見的并發(fā)癥，是肝臟疾病死亡的主要原因之一[6]。血氨水平和GABA神經遞質增加都對HE的發(fā)生發(fā)病起重要作用，目前，HE的發(fā)病機制中位于核心地位的是氨中毒學說。氨中毒學說是指各種原因造成大量肝細胞被破壞死亡時，肝臟清除氨的功能明顯減退甚至消失，或因為建立了廣泛的門-體側支循環(huán)，導致腸腔內的氨未經肝臟解毒而未能去除，以致血氨升高（可較正常時增高4倍）。升高的血氨不但能阻礙腦細胞的三羧酸循環(huán)，還耗費大量的輔酶、ATP、α-酮戊二酸、谷氨酸等腦細胞能量供給物，影響能量供應。并且血氨還能增加抑制氨基酸的攝取、谷氨酰胺合成增多而干擾腦功能。因此及時有效的減少血液和組織中氨的濃度是預防和治療HE的主要方法。

精氨酸作為鳥氨酸循環(huán)中的中間代謝產物，不僅能酸化血液改善堿中毒，還可促進尿素的合成降低血氨，減少氨對中樞的毒性作用。但精氨酸發(fā)揮藥理作用要依靠肝臟功能，所以在肝臟功能障礙的患者，由于其肝內酶的活性減弱，減輕了精氨酸的降氨效果而不能發(fā)揮較好的臨床療效。

門冬氨酸鳥氨酸（Ornithine Aspartate，OA）提供的鳥氨酸能激活尿素合成過程中的關鍵酶，通過提供反應底物而直接參與尿素循環(huán)，并刺激谷氨酰胺形成，迅速降低過高的血氨，促進肝細胞自身的修復和再生，從而達到防治肝性腦病的目的。本研究結果證實了門冬氨酸鳥氨酸在降氨方面效果顯著，應用了7 d門冬氨酸鳥氨酸后OA組及聯合組患者的血氨濃度明顯低于治療前，而且也明顯低于應用精氨酸治療后的對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），本研究結果與Phongsamran PV等人的研究結果一致。并且 OA中的門冬氨酸可以間接參加三磷酸循環(huán)及合成核酸反應，從而增加了肝細胞能量的生成，使得肝細胞的自我修復和再生過程得到加強，進而也加強肝細胞攝取、結合及排泄膽紅素的作用，迅速降低轉氨酶及膽紅素，對肝細胞功能的恢復更有幫助。本研究結果證實了OA組及聯合組患者應用門冬氨酸鳥氨酸7天后，兩組的轉氨酶以及膽紅素水平與治療前相比都有明顯降低，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與相關文獻報道的OA能顯著降低轉氨酶及膽紅素，促進肝臟功能恢復結果一致。

醒腦靜注射液所含的麝香性辛、溫，能入肝經，主要有辟穢、通散瘀的絡、功效，冰片性辛苦、涼，其氣味芳香能協同麝香發(fā)揮開竅醒腦的作用，郁金性辛苦、寒，可歸肝經，有清熱解毒、利膽退黃的功效，梔子性苦、寒，有涼血解毒、瀉火除煩的功效，故醒腦靜有開竅醒腦，安神定志，清熱解毒，利膽瀉火的療效。有研究表明，醒腦靜能抑制炎癥遞質的釋放，減輕機體炎癥反應，清除氧自由基、維持神經遞質平衡、降低高血氨引起的神經毒性作用，促進腦細胞的恢復，減輕腦水腫，改善通氣功能，促進CO2排出，改善氨中毒。還有研究表明醒腦靜注射液含有L2鳥氨酸、L2天門冬氨酸，通過參與尿素循環(huán)、轉氨作用減低血氨濃度。本研究結果證實應用了在門冬氨酸鳥氨酸治療基礎上聯合應用醒腦靜的患者，治療7 d后的血氨水平、神志轉清所需時間較OA組下降的更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；聯合醒腦靜治療HE患者的總有效率明顯高于單用OA的OA組及應用精氨酸的對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對于HE患者癥狀和體征的改善也明顯優(yōu)于應用精氨酸的患者及單獨應用OA的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

綜上所述，在常規(guī)綜合治療基礎上給予門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療，能有效降低患者的血氨水平，緩解精神癥狀和縮短神志轉清時間，促進肝功能恢復，提高臨床療效，且副作用及不良反應小。

參考文獻：

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[2]Chacko KR，Sigal SH.Update on management of patients with overt hepatic encephalopathy [J].Hosp Pract （1995），2013，41（3）：48-59.

[3]李晶瑩，顧錫炳.門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病的臨床研究[J].實用肝臟病雜志，2011（04）：298-299.

[4]Stephens S，Nyman H，Shane-McWhorter L.Assessing and treating hepatic encephalopathy in the older patient [J].Consult Pharm，2012，27（11）：797-802.

[5]Mohammad RA，Regal RE，Alaniz C.Combination therapy for the treatment and prevention of hepatic encephalopathy [J].Ann Pharmacother，2012，46（11）：1559-1563.

[6]中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2014（02）：81-93.

編輯/周蕓霏