蔣麗華

（廣西桂平市人民醫(yī)院，廣西 桂平 537200）

用抗病毒藥物治療艾滋病的研究進(jìn)展綜述

蔣麗華

（廣西桂平市人民醫(yī)院，廣西 桂平 537200）

目前，臨床上主要使用抗病毒藥物治療艾滋病?？共《舅幬镏饕械鞍酌敢种苿⒄厦告溵D(zhuǎn)移抑制劑、融合抑制劑、CCR5受體抑制劑、核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在艾滋病患者發(fā)病的早期對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療可獲得很好的效果，降低其死亡率。我國(guó)臨床上對(duì)艾滋病患者進(jìn)行抗病毒治療的用藥方案主要有：兩種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、兩種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合蛋白酶抑制劑?，F(xiàn)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外使用抗病毒藥物治療艾滋病的進(jìn)展做一簡(jiǎn)要的綜述。

艾滋?。豢共《?；高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法；研究進(jìn)展

獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）簡(jiǎn)稱(chēng)為艾滋病，是一種致死率很高的傳染性疾病。導(dǎo)致艾滋病發(fā)生的原因是感染人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）。HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，主要攻擊患者體內(nèi)的T細(xì)胞，使其體內(nèi)T細(xì)胞的數(shù)量減少，破壞其細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致其發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染，并增加其發(fā)生腫瘤的幾率[1]。自20世紀(jì)90年代開(kāi)始，臨床上開(kāi)始使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART）治療艾滋病。HAART又被稱(chēng)為“雞尾酒療法”。HAART的臨床應(yīng)用使得AIDS的治療邁上了新的臺(tái)階。使用HAART治療艾滋病可有效地抑制艾滋病病毒的繁殖，降低患者的死亡率，提高其生活質(zhì)量。但使用HARRT治療艾滋病仍然無(wú)法徹底清除HIV。因此，艾滋病是一種能夠經(jīng)治療獲效，但無(wú)法治愈的慢性疾病[2]。本文對(duì)近年來(lái)使用抗病毒藥物治療艾滋病的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 用于治療艾滋病的抗病毒藥物

目前，臨床上治療艾滋病的抗病毒藥物主要有30多種。這些藥物可根據(jù)作用機(jī)制分為六類(lèi)：蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitor，PI），整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（Integrase Strand Transfer Inhibitor,INSTI），融合抑制劑（Fusion Inhibitor，F(xiàn)I），CCR5受體抑制劑，核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NRTI），非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶 抑 制 劑 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）。目前，我國(guó)主要使用NRTI、NNRTI和PI治療艾滋病[3]。

1.1 核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NRTI是目前臨床上治療艾滋病的主要藥物之一，也是品種最多的一類(lèi)可治療艾滋病的抗病毒藥物。NRTI的結(jié)構(gòu)與脫氧核苷酸相類(lèi)似[4]，經(jīng)代謝可轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸核苷酸衍生物。NRTI能競(jìng)爭(zhēng)性地與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相結(jié)合，抑制HIV合成DNA，從而起到抑制HIV增殖的作用。但使用NRTI治療艾滋病會(huì)引發(fā)骨髓抑制、消化不良等不良反應(yīng)，且單用NRTI治療艾滋病容易使HIV產(chǎn)生耐藥性。臨床上常用的NRTI有齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、替諾福韋酯、阿巴卡韋及阿立他濱等。其中，阿立他濱是最新型的NRTI，能抑制耐拉米夫定和耐齊多夫定的HIV增殖。但使用NRTI治療艾滋病會(huì)增強(qiáng)HIV對(duì)去羥肌苷和替諾福韋酯的耐藥性[5]。

1.2 非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NNRTI能與距離逆轉(zhuǎn)錄酶催化位點(diǎn)1 nm的變構(gòu)部位特異性地結(jié)合，具有明顯的疏水性，可重新定位逆轉(zhuǎn)錄酶P66亞單位中具有催化活性的β片層，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而抑制HIV的增殖[6]。NNRTI抑制1型HIV增殖的效果最為明顯[7]。NNRTI能通過(guò)人體內(nèi)不同的屏障，在腦脊液、精液、乳汁中達(dá)到治療濃度，且半衰期較長(zhǎng)，吸收效果良好，用藥的劑量較小。目前，美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)使用的NNRTI有奈韋拉平、地拉韋啶、依非韋倫、依曲韋林和利匹韋林[8]。其中，依曲韋林和利匹韋林是目前臨床上常用的NNRTI，為第三代NNRTI。奈韋拉平、地拉韋啶和依非韋倫問(wèn)世的時(shí)間較長(zhǎng)，部分HIV已經(jīng)對(duì)這些藥物產(chǎn)生了穩(wěn)定的耐藥性。

1.3 蛋白酶抑制劑

PI是一種多肽類(lèi)化合物，能抑制蛋白酶的活性[9-10]。PI主要在HIV復(fù)制的最后階段起作用，能將HIV復(fù)制的DNA局限在CD4細(xì)胞的細(xì)胞核中。制造PI的難度較大，因此，PI的價(jià)格高，在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性。目前，我國(guó)主要從國(guó)外進(jìn)口奈非那韋、沙奎邦韋、茚地那韋、安潑那韋、利托那韋及洛匹那韋等PI。

1.4 整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑

整合酶是一種能將HIV遺傳物質(zhì)整合到人體DNA中的酶。抑制整合酶的活性就能減少HIV遺傳物質(zhì)整合到人體DNA中的情況，從而抑制HIV的復(fù)制[11]。INSTI是一種新型藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐證實(shí)，使用INSTI治療艾滋病的效果良好。INSTI有三種，分別是拉替拉韋、埃替格韋和德羅格韋。其中，德羅格韋是第二代INSTI。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，單一使用德羅格韋治療艾滋病不易使HIV產(chǎn)生耐藥性[12]。目前INSTI未在我國(guó)臨床上得到應(yīng)用。

1.5 融合抑制劑

FI能夠阻止HIV進(jìn)入靶細(xì)胞，從而避免HIV破壞患者的免疫系統(tǒng)，減少其體內(nèi)HIV的數(shù)量，有利于其維持正常的免疫功能[13]。FI的代表藥物是恩夫韋地。

1.6 CCR5受體抑制劑

CCR5受體抑制劑能抑制gp120與宿主細(xì)胞的CCR5受體結(jié)合，從而阻止HIV細(xì)胞膜與宿主細(xì)胞膜的融合[14]。目前，唯一被批準(zhǔn)使用的CCR5受體抑制劑為馬拉維諾。

2 使用抗病毒藥物治療艾滋病的方案

HIV是RNA病毒，具有較高的復(fù)制率和變異率。使用單一藥物治療艾滋病的效果通常并不理想，而且可能在短時(shí)間內(nèi)使HIV產(chǎn)生耐藥性。1996年有學(xué)者首次提出使用HARRT治療艾滋病，即使用三種及三種以上的抗HIV藥物治療艾滋病，從而最大程度地抑制HIV的增殖，降低HIV的耐藥率，提高治療的效果[15]。美國(guó)的HIV治療指南中建議使用兩種NRTI聯(lián)合INSTI、NNRTI或PI治療艾滋病。歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì)成人治療指南中建議使用兩種NRTI聯(lián)合PI或INSTI治療艾滋病。目前，我國(guó)尚未引進(jìn)INSTI。我國(guó)臨床上治療艾滋病的主要方案有：兩種NRTI聯(lián)合NNRTI、兩種NRTI聯(lián)合PI。第一種方案為治療艾滋病的一線方案。

目前，臨床上用于治療艾滋病的方案均無(wú)法徹底地清除患者體內(nèi)的HIV，且患者需要終生服藥。抗HIV藥物雖然能夠抑制HIV的增殖，但其副作用對(duì)患者的影響較大。因此，初次進(jìn)行治療的艾滋病患者應(yīng)選擇二聯(lián)用藥方案進(jìn)行治療。依非韋倫的價(jià)格低廉、治療艾滋病的效果好，是目前世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的治療艾滋病的首選藥物。使用依非韋倫治療艾滋病的推薦劑量為600 mg/d。但相關(guān)的研究結(jié)果顯示，使用400 mg/d的依非韋倫治療艾滋病能在保證治療效果的同時(shí)減輕此藥的副作用。

3 使用抗病毒藥物治療艾滋病的最佳時(shí)期

相關(guān)的研究結(jié)果顯示，在患者感染HIV的極早期為其使用HAART進(jìn)行治療可能將其病情治愈[16]?；羝战鹚勾髮W(xué)提供的一篇報(bào)道中顯示，一名2010年感染HIV的新生兒在極早期使用HAART進(jìn)行治療，在治療12個(gè)月時(shí)患兒失訪，在治療17個(gè)月后患兒體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)HIV，在中斷治療2年3個(gè)月后患兒體內(nèi)才再次出現(xiàn)HIV。法國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，在患者感染HIV的10周內(nèi)為其使用HAART進(jìn)行治療，其進(jìn)行HIV檢測(cè)呈陰性的狀態(tài)可保持9.5年。但臨床上對(duì)此方面的研究較少，而且相關(guān)研究的真實(shí)性尚需加以驗(yàn)證。

5 小結(jié)

艾滋病是一種可以被治療但無(wú)法被治愈的疾病。隨著對(duì)艾滋病研究的深入，人們對(duì)艾滋病有了更深的認(rèn)識(shí)，抗病毒藥物的種類(lèi)及治療方案也逐漸增多。如何在保證治療效果的同時(shí)減輕藥物的副作用，仍然是臨床上治療艾滋病時(shí)需要解決的主要問(wèn)題。

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