付豆，丁國(guó)華，王惠明，程歡

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060)

·臨床研究·

血尿酸水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度及其腎損害的關(guān)系

付豆，丁國(guó)華，王惠明，程歡

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060)

目的 探討血尿酸水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)活動(dòng)度及其腎損害的關(guān)系。方法 選擇SLE患者195例，根據(jù)SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分將患者分為輕度活動(dòng)(SLEDAI評(píng)分0～9分)組95例、中度活動(dòng)組(SLEDAI評(píng)分10～14分)53例、重度活動(dòng)組(SLEDAI評(píng)分≥15分)47例，根據(jù)狼瘡性腎炎(LN)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為單純SLE組(NLN組)80例、LN組115例(腎功能正常58例、腎功能下降57例)。收集患者臨床資料，比較以上各組高尿酸血癥發(fā)生率及血清尿酸(SUA)水平；用Pearson相關(guān)分析SUA與SLEDAI評(píng)分、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的關(guān)系；用二分類Logistic回歸分析腎功能下降的影響因素；繪制受試者工作特征曲線評(píng)價(jià)SUA預(yù)測(cè)LN患者腎功能下降的效能。結(jié)果 重度活動(dòng)組高尿酸血癥發(fā)生率、SUA水平高于其他兩組(P均<0.05)，中度活動(dòng)組高于輕度活動(dòng)組(P<0.05)；LN組高尿酸血癥發(fā)生率、SUA水平高于NLN組(P均<0.05)；腎功能下降LN患者高尿酸血癥發(fā)生率、SUA水平高于腎功能正常LN患者(P均<0.05)。SUA與SLEDAI評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.289，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.423，P<0.05)。年齡、SUA、血紅蛋白是腎功能下降的影響因素(OR分別為1.093、1.015、0.964，P均<0.05)。以SUA=391 μmol/L預(yù)測(cè)LN患者腎功能下降的敏感度為68.4%，特異度為75.9%。結(jié)論 SUA與SLE活動(dòng)度及腎損害具有相關(guān)性，且與LN腎功能下降獨(dú)立相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)LN患者腎功能下降的指標(biāo)之一。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血尿酸；腎損害

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物。近年研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是許多疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體內(nèi)尿酸產(chǎn)生與排泄的失衡導(dǎo)致高尿酸。腎臟是尿酸的主要排泄器官，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與多種腎臟疾病如糖尿病腎病[1,2]、IgA腎病[3]、高血壓腎損害[4]等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病。狼瘡性腎炎(LN)是影響SLE患者生存率的主要原因之一[5]。部分重癥SLE患者往往伴隨高尿酸血癥，且預(yù)后較差。關(guān)于高尿酸血癥與SLE活動(dòng)度及其腎損害是否相關(guān)報(bào)道不多，本研究對(duì)此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月～2015年7月本院收治的SLE患者195例，均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除其他自身免疫性疾病。根據(jù)SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分[7]將195例患者分為輕度活動(dòng)(SLEDAI評(píng)分0～9分)組95例、中度活動(dòng)組(SLEDAI評(píng)分10～14分)53例、重度活動(dòng)組(SLEDAI評(píng)分≥15分)47例。LN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)血尿或蛋白尿，每高倍鏡視野下紅細(xì)胞數(shù)>5個(gè)或出現(xiàn)細(xì)胞管型，24 h尿蛋白定量>0.5 g，或定性+++及以上；②經(jīng)腎活檢證實(shí)。滿足以上任一項(xiàng)均可診斷。根據(jù)LN診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為單純SLE組(NLN組)91例、LN組104例，根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)LN組中腎功能正常(eGFR≥90 mL/min)53例、腎功能下降(eGFR<90 mL/min)51例。

1.2 分析方法 收集患者臨床資料，包括身高、體質(zhì)量、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高血壓病史、用藥史。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血白蛋白(Alb)、總膽固醇(TG)、甘油三酯(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(Scr)、血清尿酸(SUA)、β2微球蛋白(β2MG)；免疫學(xué)指標(biāo)：IgA、IgG、IgM、抗SSA抗體(SSA)、抗SSB抗體(SSB)、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體(dsDNA)、抗RNP抗體(RNP)及補(bǔ)體C3、C4；尿檢指標(biāo)：24 h尿蛋白定量(UTP)。采用腎臟病飲食改良公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，eGFR=186×Scr-1．154×年齡-0.203×0.724(女性)。高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性SUA>420 μmol/L，女性SUA>357 μmol/L，且無(wú)急性痛風(fēng)發(fā)作。

2 結(jié)果

2.1 輕度、中度、重度活動(dòng)組臨床資料比較 輕度、中度、重度活動(dòng)組合并高尿酸血癥分別為25例(26.3%)、23例(43.4%)、37例(78.7%)，重度活動(dòng)組高尿酸血癥發(fā)生率高于其他兩組(P均<0.05)，中度活動(dòng)組高于輕度活動(dòng)組(P<0.05)。三組其他臨床資料比較見(jiàn)表1。

2.2 LN組與NLN組臨床資料比較 LN組與NLN組合并高尿酸血癥分別為67例(58.3%)、18例(22.5%)，LN組高尿酸血癥發(fā)生率高于NLN組(P<0.05)。兩組其他臨床資料比較見(jiàn)表1。

2.3 腎功能正常與腎功能下降LN患者臨床資料比較 腎功能正常與腎功能下降LN患者合并高尿酸血癥分別為23例(39.7%)、44例(77.2%)，腎功能下降LN患者高尿酸血癥發(fā)生率高于腎功能正常LN患者(P<0.05)。兩組其他臨床資料比較見(jiàn)表1。

表1 SLE患者臨床資料比較

注：與輕度活動(dòng)組比較，aP<0.05；與中度活動(dòng)組比較，bP<0.05；與LN組比較,cP<0.05；與腎功能正常患者比較,dP<0.05。

2.4 SUA與SLEDAI評(píng)分、eGFR的相關(guān)性及腎功能下降的影響因素 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示SUA與SLEDAI評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.289，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.423，P<0.05)。經(jīng)二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、SUA、Hb是腎功能下降的影響因素(OR分別為1.093、1.015、0.964，P均<0.05)。

2.5 SUA對(duì)LN患者腎功能下降的預(yù)測(cè)作用 繪制SUA預(yù)測(cè)LN患者腎功能下降的ROC曲線，曲線下面積為0.77，約登指數(shù)最大處SUA水平的界值為391 μmol/L，此值作為預(yù)測(cè)LN患者腎功能下降的敏感度為68.4%，特異度為75.9%。

3 討論

食物及內(nèi)源性核酸在核苷酸酶的作用下分解產(chǎn)生大量次黃嘌呤，經(jīng)黃嘌呤氧化酶及其他酶類的作用形成尿酸。攝入過(guò)多或任何引起體內(nèi)嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少的因素都會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥[8]。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)高尿酸血癥的認(rèn)識(shí)局限于導(dǎo)致痛風(fēng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與物質(zhì)代謝、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。歐姆等[9]研究結(jié)果顯示，LN患者中高尿酸血癥發(fā)生率達(dá)57.7%。本研究結(jié)果顯示，LN組高尿酸血癥發(fā)生率為58.3%，與以上研究結(jié)果相符。本研究重度活動(dòng)組高尿酸血癥發(fā)生率高于輕度、中度活動(dòng)組；SUA水平輕度活動(dòng)組最低而重度活動(dòng)組最高。

補(bǔ)體C3、C4及β2MG對(duì)預(yù)測(cè)SLE活動(dòng)度有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，SUA與補(bǔ)體C3、C4呈負(fù)相關(guān)，與β2MG水平呈正相關(guān)[15]。說(shuō)明SUA可能與SLE病情活動(dòng)相關(guān)。SLEDAI評(píng)分是用來(lái)評(píng)價(jià)SLE活動(dòng)度的重要指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)，SUA與SLEDAI評(píng)分呈正相關(guān)。推測(cè)其機(jī)制可能為：①SLE活動(dòng)時(shí)體內(nèi)核酸處于高分解代謝狀態(tài)，活動(dòng)程度越高，核酸分解代謝越強(qiáng)，導(dǎo)致SUA產(chǎn)生過(guò)多。②狼瘡活動(dòng)累及多器官和系統(tǒng)，導(dǎo)致SUA分解代謝相關(guān)酶功能障礙。③SLE累及腎臟，腎臟對(duì)SUA濾過(guò)、重吸收、分泌功能障礙導(dǎo)致其排泄減少；高尿酸進(jìn)一步激活相關(guān)信號(hào)通路，啟動(dòng)炎癥和免疫反應(yīng)加重腎損害，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

高SUA是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SUA與高血壓的發(fā)生有相關(guān)性[10]。其機(jī)制可能為尿酸通過(guò)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)激活MAPK信號(hào)通路，進(jìn)一步調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶2的表達(dá)及人血栓素A2的合成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致管壁僵硬，管腔狹窄[11]。此外研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥能促進(jìn)腎小球旁器腎素表達(dá)，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步加重高血壓[12]。本研究中，LN組SUA高于NLN組，且LN組SBP、DBP高于NLN組。高脂血癥是LN預(yù)后不良的信號(hào)，LN患者均存在不同程度脂質(zhì)代謝紊亂[13]。本研究也發(fā)現(xiàn)，LN組TG、TC、LDL高于NLN組，而HDL低于NLN組。

以往研究認(rèn)為，高尿酸血癥只是腎功能損害的伴隨現(xiàn)象；而近年研究認(rèn)為，高尿酸血癥參與了腎臟損害，是慢性腎臟病惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在高尿酸血癥的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，使用別嘌呤醇或苯溴馬隆降尿酸治療后eGFR及腎臟組織形態(tài)明顯改善[12,14]。本研究發(fā)現(xiàn)腎功能下降的LN患者年齡、TG、SUA、高尿酸血癥發(fā)生率高于腎功能正?；颊?，eGFR與SUA呈負(fù)相關(guān)，SUA是LN腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以SUA為391 μmol/L作為預(yù)測(cè)LN患者腎功能下降的敏感度、特異度較高。

綜上所述，SUA與SLE的活動(dòng)度具有相關(guān)性，是LN腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)測(cè)LN腎功能下降價(jià)值較高。早期的尿酸干預(yù)治療能否控制病情活動(dòng)并延緩LN患者腎損害的進(jìn)展尚需要大量臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370800，81172793)；國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI10B04)。

丁國(guó)華(E-mail：ghxding@gmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.05.013

R593.24

B

1002-266X(2017)05-0043-03

2016-09-01)